Liguzinediol的正性肌力作用机制及心脏安全性

目的探索Liguzinediol(LZDO)对正常大鼠离体心脏正性肌力作用的机制,并评价其心脏安全性。方法①大鼠离体心脏实验:按照灌流液(空白对照)→LZDO 100μmol.L-1→洗脱的顺序灌流,持续5 min并于灌流5 min末记录大鼠离体心脏左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末期压(LVEDP)、左室内压最大上升/降速率(±dp/dtmax)及心率(HR)。②豚鼠在体和离体实验:在体实验按照生理盐水→LZDO 1.7 g.kg-1的顺序经颈外静脉缓慢推注,持续5 min,于每次处理后5 min记录5只豚鼠心电图。离体实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 300μmol.L-1的顺序灌流,持续5 min,于灌流5 min末记录豚鼠离体心脏心电图。分析P-R间期和心率校正QT间期(QTc间期)。③膜片钳全细胞法记录细胞膜离子通道电流:按照灌流液(空白对照)→尼莫地平2μmol.L-1顺序灌流左心室肌细胞,记录电流。灌流液(空白对照)→LZDO100μmol.L-1的顺序灌流,于灌流5 min末记录其5个细胞的L型钙电流。另两组实验按照灌流液(空白对照)→LZDO 1→10→100→300μmol.L-1的顺序灌流,于灌流5 min末记录hNav1.5和hERG电流。④激光共聚焦方法测定左心室心肌细胞的钙释放量:按照灌流液(空白对照))→LZDO 100μmol.L-1的顺序灌流,于灌流2 min和30 min末记录心肌细胞钙释放量。结果①大鼠离体心脏实验:尼莫地平1μmol.L-1和rethenium red 5μmol.L-1均能完全阻断LZDO 100μmol.L-1的正性肌力作用。②豚鼠在体和离体心电图实验:豚鼠在体给予LZDO 1.7 g.kg-1或豚鼠离体心脏灌流LZDO 300μmol.L-1后,P-R及QTc间期并没有显著性改变。③细胞膜离子通道电流实验:LZDO 100μmol.L-1未能显著地增加大鼠左心室肌细胞的L型钙电流;LZDO 1,10,100和300μmol.L-1未能显著地改变hNav1.5和hERG电流。④激光共聚焦测定左心室心肌细胞钙释放实验:LZDO 100μmol.L-1显著增加左心室心肌细胞钙释放,于2 min末钙释放量达到最大值,并能维持到30 min(P<0.05)。结论 LZDO对L型钙通道无直接作用,LZDO是通过作用肌浆网钙释放来起到正性肌力作用的;LZDO在体1.7 g.kg-1或离体300μmol.L-1无致心律失常的作用。

药物心脏安全性评估与全面QT/QTc研究

许多非抗心律失常药物可以导致心电图QT间期延长,甚至引发尖端扭转型室性心动过速。因此在新药上市前,进行的心脏安全性评估,应该包括药物对QT间期影响的特点。全面QT/QTc研究旨在通过测量QT间期,明确药物是否具有延长QT间期的作用,判断其引发恶性心律失常的风险,并为决定药物是否进入下一步研发提供数据支持。

二乙酰己二胺(CAHB)治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的心脏安全性临床评价

目的:对新型癌细胞诱导分化剂二乙酰己二胺(CAHB)治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的心脏安全性进行临床观察和评价。方法:MDS患者10例,以CAHB注射液治疗2个疗程,每个疗程在用药前、用药中和用药后分别进行心脏安全性临床观察,包括不良反应、生命体征、心肌坏死标志物、心电图、超声心动图和动态心电图。结果:10例患者共完成18个疗程治疗,有2例观察到心电图心室除极和复极的相关性变化,包括出现U波(使QT时间延长)、ST段压低、T波低平、钝挫等,第二疗程时又重现上述改变。心电图的异常在停药后6 d内消失,不伴有胸闷、气急等不适症状,也无相应的心肌损伤标志物的异常升高、电解质异常、超声心动图和动态心电图的特异性改变。结论:心电图的异常改变与本试验药物相关,但停药后可恢复,且不伴有其他心脏安全性指标的相应变化。

罗格列酮治疗2型糖尿病对心脏安全性的临床观察

目的 观察罗格列酮治疗2型糖尿病的心血管安全性。方法 选取2008年3月-2011年3月收治的2型糖尿病患者120例,随机分为治疗组和对照组各60例。治疗组给予马来酸罗格列酮4mg,每天1次,联合精蛋白锌生物合成人胰岛素注射液预混30R;对照组仅予精蛋白锌生物合成人胰岛素注射液预混30R治疗,根据血糖要求调整个体化的胰岛素给药剂量。每3个月监测患者体质量、血压、心脏彩超、心电图,监测期为2年,数据进行统计分析。结果 治疗后,治疗组的患者体质量与对照组比较差异无统计学意义（P〉0.05）,治疗组发生下肢水肿的比例与对照组比较差异亦无统计学意义（P〉0.05）;治疗组的E/A在1~2之间,治疗组的左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）,均与对照组比较差异无统计学意义（P〉0.05）,监测期内无异常心电图。结论 罗格列酮可引起下肢水肿,但发生率较低,在监测期内未增加心力衰竭和心肌梗死的风险。

生理药动学模型结合全细胞膜片钳技术评价胺碘酮和去乙基胺碘酮的体外心脏安全性

目的通过生理药动学(PBPK)模型结合全细胞膜片钳技术研究胺碘酮及其活性代谢产物去乙基胺碘酮对心肌细胞hERG通道和动作电位的影响,评价其体外心脏安全性。方法基于复合PBPK模型预测胺碘酮、去乙基胺碘酮在人体心肌药动学曲线。选用模型预测的胺碘酮、去乙基胺碘酮浓度(预测胺碘酮血浆浓度0.76 mg/L,心肌浓度17 mg/L)、(预测去乙基胺碘酮血浆浓度0.13 mg/L,心肌浓度8.5、17 mg/L)分别灌流HEK293细胞(hERG)、人干细胞诱导分化心肌细胞,采用全细胞膜片钳技术记录并观察药物对外向钾流、心肌细胞动作电位的影响。结果PBPK模型预测胺碘酮心肌浓度约为血浆浓度的23倍,而去乙基胺碘酮心肌浓度是血浆的约130倍。静脉滴注或口服多次给药后胺碘酮的血浆、心肌浓度均基本保持恒定,而去乙基胺碘酮的血浆、心肌浓度均呈持续升高,消除缓慢,易蓄积。胺碘酮和去乙基胺碘酮均对hERG通道有较强的抑制作用,并呈浓度依赖性;胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下,对hERG通道的抑制率分别为78.9%和95.8%,去乙基胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下(0.13、8.5、17 mg/L)对hERG通道的抑制率分别为28.3%、87.4%和96.7%。胺碘酮、去乙基胺碘酮在血浆浓度下对心肌细胞动作电位的影响不显著,但在心肌浓度下对动作电位幅度、动作电位时程、静息电位均有较强的抑制作用,并使动作电位发放频率加快,且呈现浓度依赖性。结论临床常用剂量下,分布在心肌的胺碘酮、去乙基胺碘酮对钾离子流、心肌动作电位均有明显的抑制作用。这种抑制作用可能对心律失常的心肌在一定程度上有益,但可能具有一定的安全性风险,特别是去乙基胺碘酮在心肌组织的蓄积效应。

阿立哌唑与氯氮平治疗精神分裂症时心脏安全性的比较

阿立哌唑为日本大冢制药公司开发的一种高度脂溶性的喹诺啉酮类衍生物，作为多巴胺部分激动剂，其作用机制与已上市的典型及非典型抗精神病药完全不同，它通过对多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动作用以及通过对5-羟色胺5-HT2A受体的拮抗作用而共同起效，为第二代非典型抗精神病药。国内关于阿立哌唑在治疗精神分裂症的过程中心脏安全性的报道鲜见。我们应用阿立哌唑治疗精神分裂症，观察其对心电图的影响，并与氯氮平进行比较，评价两者对心脏的安全性，现将结果报道如下。

抗心律失常复方中药稳心颗粒的心脏安全性再评价

目的整合在体、离体、细胞、分子多功能指标,观察抗心律失常复方中药稳心颗粒(WXKL)对大鼠心脏和豚鼠离体心脏心电图、心肌细胞表型及hERG离子通道电流作用,对心脏安全性再评价。方法 1大鼠在体实验:WXKL72.9 g·kg^(-1)剂量ig给予,连续7 d,然后进行Ⅱ导联心电图记录。2豚鼠离体心脏实验:按照正常灌流液10 min,WXKL 3×10^(-2) g·L^(-1) 10 min顺序灌流,记录心电图。3高内涵细胞表型实验:H9C2心肌细胞加入WXKL 1×10^(-2)、1×10^(-3) g·L^(-1) 24 h后,换成0.1μmol·L^(-1)Hoechst 33342、Mito Tracker Deep Red FM 2种荧光分子探针作用20 min,再加入Rhod2 AM荧光分子探针作用30 min,进行活细胞成像。4全自动膜片钳Ionworks系统记录hERG通道电流实验:加入含有(1×10^(-2)、1×10^(-2.5)、1×10^(-3)、1×10^(-3.4) g·L^(-1))WXKL的细胞外液,记录hERG通道电流,分析hERG通道活性I_x。结果 1大鼠在体实验:与空白对照组比,WXKL72.9 g·kg^(-1)及阳性药VER 3.6×10^(-2)g·kg^(-1)对P-R间期、QRS间期、QTs间期、心率差异无统计学意义。2豚鼠离体实验:与空白对照组相比,WXKL 3×10^(-2) g·L^(-1)组P-R间期、QRS间期、Q-T间期、心率并没有显著性差异,阳性药奎尼丁3.25×10^(-3) g·L^(-1)延长QRS间期、Q-T间期,减慢心率(P<0.01),而P-R间期差异无统计学意义。3高内涵细胞表型实验:与空白对照组相比,各浓度WXKL对H9C2心肌细胞的数量、线粒体质量及细胞内钙流强度未显著性改变,而Ⅲ类抗心律失常阳性药胺碘酮在6.82×10^(-3) g·L^(-1)剂量下则对H9C2心肌细胞有显著性改变损害。4全自动膜片钳Ionworks系统记录hERG通道电流实验:与空白对照组相比,各浓度的WXKL未显著性改变hERG通道电流,hERG通道活性没有差异,阳性药奎尼丁3.25×10^(-4)g·L^(-1)阻断hERG通道,抑制hERG通道活性(P<0.01)。结论根据本研究首次建立的多指标综合评价方式,WXKL是一种对心脏较安全的抗心律失常复方中药。

罗格列酮心脏安全性的思考

1 问题的提出 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物（TZD）是糖尿病期望值较高的防治药物，能够显著改善胰岛素抵抗（IR），具有预防糖尿病（一些相关研究亦显示其效果，如马来酸罗格列酮商品名：文迪雅。可以使糖尿病前期患者发生糖尿病的风险下降60％，而阿卡波糖和二甲双胍分别仅为25％和30％）、延缓2型糖尿病（T2DM）病程进展和保护B细胞功能的作用，还期望通过改善IR来改善大血管病变结局。

全面QT/QTc研究、药物浓度QTc研究与心脏安全

非抗心律失常药物特别是抗肿瘤药物会影响心脏复极化,进而延长QT间期,导致患者出现恶性心律失常,发生心源性猝死。近年来,此类药物不良反应越来越受到监管部门、药物研发企业以及临床医生的关注。随着《E14:非抗心律失常药物QT/QTc间期延长及致心律失常潜力的临床评价》和《S7B:人用药品延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的非临床评价指导原则》的发布,全面QT/QTc研究(thorough-QT/QTc study,TQT)进入了人们的视野。TQT研究在临床试验中充分评估了药物对QT间期影响的特性,为药物进入后期临床试验和上市提供了充分的临床数据,但TQT研究在实施过程中花费巨大。因此,药物浓度-QTc(concentration-QTc,C-QTc)研究被认为是更为廉价可靠的评估药物引起QT间期延长风险的模型。本文从QT间期延长的研究历史、实施、演变以及展望4个方面进行了介绍,旨在为管理者、研发者以及临床医生介绍相关概念,同时对现阶段评估药物影响QT间期的手段及其面临的挑战与应对建议提供参考。

04080 美FDA与DCRI针对药物心脏安全性展开协作

按照美国的关键通道行动（Critical Path Initiative，CPI），美国FDA与Duke临床研究学会（DCRI）协作，以开发识别药物和医疗器械可能对心脏产生潜在不良事件的工具。

1-磷酸鞘氨醇受体1调节药在新药Ⅰ期临床试验中心脏安全性风险管控的考量

1-磷酸鞘氨醇受体1(S1PR1)是目前治疗免疫相关性疾病的热门研究靶点,但也存在潜在的心脏安全风险。本文通过对已完成的1.1类创新药S1PR1调节药Ⅰ期临床试验实施经验进行总结,结合国内外关于早期临床试验风险识别及控制策略、药物QT临床评价等指导原则,探讨在S1PR1创新药Ⅰ期临床试验过程中进行心脏安全性风险管控的必要性及实施要点,供业界参考。

抗肿瘤药物开发中体外心脏的安全性风险评估

背景:酪氨酸激酶抑制剂以及其他种类的小分子癌类药物会导致严重的心脏毒性。目的:通过观察抗肿瘤药物在兔体外心脏心电图、心肌动作电位及相关离子通道和心肌细胞毒性的作用,对心脏安全再评价。方法:将兔进行体外心脏灌流,采用舒尼替尼(Sunitinib,0.3,3,10μmol/L),克唑替尼(Crizotinib,0.3,1,3μmol/L),多柔比星(Doxorubicin,1,30μmol/L)顺序灌流120 min,并设空白对照组进行对比,记录心电图和左心室内压。采用手动膜片钳检测3种药物对人源诱导多能干细胞分化的心肌细胞(hiPSC-CMs)动作电位及相关离子通道hERG,Nav1.5和Cav1.2通道电流的影响,采用CellTiter-Glo荧光细胞活力法检测hiPSC-CMs中ATP的水平。结果与结论:①体外心脏灌流实验结果显示:与空白对照组相比,Sunitinib和Crizotinib在≥3μmol/L浓度灌流下可减慢兔心率(P<0.01),延长QT/QTc间期(P<0.01),左心室内压有不同程度的降低。②手动膜片钳实验显示,与空白对照组相比,Sunitinib和Crizotinib在3μmol/L浓度灌流时可明显延长hiPSC-CMs动作电位时程(P<0.01),抑制hERG,Nav1.5和Cav1.2离子通道电流;并结合供试品分析,标识浓度与回收液测定浓度有不同程度的差异。③细胞活力检测结果显示,与空白对照组相比,Sunitinib(IC_(50)=4.64μmol/L),Doxorubicin(IC_(50)=4.21μmol/L)和Crizotinib(IC_(50)=2.87μmol/L)处理后hiPSC-CMs细胞内ATP水平明显降低,即细胞活力显著降低(P<0.01)。④上述结果证实,实验成功建立了抗肿瘤药物的早期心脏安全性评价方法,为后续抗肿瘤药物的开发提供良好的支持和帮助。

心脏安全药理学评价新策略——CiPA

心脏安全药理学评价是药物开发的重要环节。现有的心脏安全药理学评价主要是依据人用药品注册技术国际协调会(ICH)制定了关于心脏安全性评估的框架性指南S7A/B文件进行,但随着对心律失常机制认识的深入,上述评价方法的弊端日益凸显。新的评价心脏安全性策略——综合性离体致心律失常风险评估(CiPA)应运而生。这是一种基于人类自身机制的、研究药物对人类心脏多个离子通道影响、应用计算机模拟技术及人源化细胞系的全新评价策略。本文介绍和分析CiPA,以期为我国心脏安全药理学评价提供借鉴。

关注中药新药临床研究中的心脏安全性

新药心脏安全性评价是新药临床研究中的重点之一,目前,中药新药临床研究中对心脏安全性的关注尚比较欠缺,存在设计欠规范、实施欠严谨、随访欠充分等问题,这与研究者的重视程度、中药新药的影响因素繁多、作用机制复杂等因素有关。在临床研究中,科学、合理、规范地评价中药新药的心脏安全性需要中西合璧、博古通今,注重临床研究两"期"(早期与长期),设计规范、合理、完善、具备可操作性的临床试验方案,客观、科学、均一地分析心脏安全性数据。

ICH对药物临床前心脏安全性评价的技术要求

以动物或动物组织为实验对象的心脏安全性评估是各类新药进入临床试验前必须考虑的一个重要因素。人用药品注册技术国际协调会(ICH)已制定了关于心脏安全性评估的框架性指南S7B文件。ICH指南对当前临床前药物的心脏安全评估的法规及具体技术应用有:在体动物心电图、离体动物心脏心电图、离体动物心脏动作电位、形成动作电位的各离子通道电流、高通量离子通道功能筛选、浦氏纤维动作电位、分离的心室肌细胞或浦氏细胞动作电位等。为了使我国临床前药物的心脏安全性评估更加规范,文中就ICH的心脏安全性评价的文件S7B以及临床前药物安全性评价的法规及技术平台进行介绍和分析,同时对西方制药企业在临床前药物的心脏安全性评估方面涉及的技术、离子通道、动物的种类等进行了归纳总结,以便为我国新药(尤其是中药注射剂)的心脏安全性评价提供借鉴。

孕妇心脏安全性评估新指标的研究

目的探索孕期妇女心脏安全性评估的新指标及心脏储备的变化。方法2008年于重庆大学生物工程学院,84名孕妇和71名非孕妇志愿受试者纳入研究。根据心脏储备的无创性监测方法,测量、计算和分析孕妇与非孕妇的心率、第1与第2心音幅值之比(S1/S2)、舒张期与收缩期的时限之比(D/S)。结果研究组孕妇的心率[(95.24±12.80)/min]与S1/S2(2.14±0.83)均比对照组妇女[(75.97±9.78)/min、1.84±0.86]升高,差异均有统计学意义(P<0.05);但研究组D/S(1.24±0.21)比对照组(1.57±0.32)降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论孕妇在妊娠这一应激过程中动用了心脏储备,导致心脏负担加重。上述新指标的研究将有益于孕期妇女心脏安全性的评估。

创新药的心脏安全性评价与全面QT研究

目的心脏安全性评价是创新药早期临床研究中最重要也是难度最大的环节之一,全面QT研究是我国创新药早期临床研究中亟待解决的技术难题,笔者就全面QT研究中一些关键问题进行讨论,希望能为我国开展创新药全面QT研究提供参考和借鉴。方法查阅人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)针对全面QT研究颁布的E14指南以及欧美关于全面QT研究设计和实施的相关文献。结果与结论当前全面QT研究的设计和实施逐渐趋于标准化,其中研究时机、研究设计、心电图采集与分析技术是全面QT研究的关键;建立标准化的血药浓度-QT分析方法是当今探讨的热点;关于抗肿瘤药物及大分子药物的QT间期延长风险评估仍未达成共识,需要更深入的探索研究。