基于上海市临床药事质量控制中心数据库的药物心脏毒性不良反应信号挖掘研究

目的:采用报告比值比(ROR)法对药品不良反应(ADR)信号进行监测,挖掘可能的心脏毒性药物信号。方法:采用上海市临床药事质量控制中心数据库中2018年上海市44家医疗机构报告的ADR数据共13911条,按照数据挖掘一般步骤进行数据处理,采用ROR法对ADR数据的心脏毒性药物信号进行挖掘,计算不同药物心脏毒性风险的粗ROR值及其95%置信区间(CI),并计算性别、年龄校正后的ROR值及其95%CI。结果:共挖掘出6个潜在的心脏毒性风险药物信号:阿利沙坦酯[校正ROR=98.64,95%CI(10.22,952.13)]、氨溴索[校正ROR=6.78,95%CI(2.80,16.41)]、消癌平注射液[校正ROR=6.37,95%CI(1.84,21.99)]、间苯三酚[校正ROR=5.85,95%CI(1.71,20.04)]、碳酸锂[校正ROR=3.64,95%CI(1.10,12.07)]、丙戊酸[校正ROR=2.99,95%CI(1.37,6.54)]。年龄对目标ADR发生的影响有统计学意义(P=0.021)。结论:阿利沙坦酯、氨溴索、消癌平注射液、间苯三酚、碳酸锂、丙戊酸可能与心脏毒性的风险相关,信号的可信度和强弱易受混杂因素、数据量大小的影响,该信号还需要进一步临床研究予以证实。

炙甘草汤治疗抗肿瘤药物致心脏毒性作用机制的网络药理学研究

目的通过网络药理学方法研究炙甘草汤治疗抗肿瘤药物致心脏毒性(ADIC)的作用机制。方法利用TCMSP、TCMID和TCM Database@Taiwan数据库检索药物主要有效成分,利用Swiss Target Prediction数据库检索炙甘草汤靶点,通过GengCards和DisGeNet数据库检索ADIC疾病基因,并将药物作用靶点和疾病基因进行映射,通过Cytoscape软件进行可视化并筛选出核心基因,对潜在治疗靶点进行GO和KEGG通路分析。结果炙甘草汤的主要有效成分有115个,包含1004个靶点。ADIC基因有354个,其中119个是炙甘草汤治疗ADIC的潜在靶点。通过GO和KEGG通路分析发现炙甘草汤治疗ADIC是通过PI3K/Akt、HIF-1、TNF及TLR等信号通路发挥心脏保护作用。炙甘草汤治疗ADIC的重要基因为FOS、TNF、MAPK8和EGFR等。结论通过网络药理学发现炙甘草汤治疗ADIC的作用机制涉及多靶点、多通路,可能与抗炎、促进血管生成和抑制心肌细胞凋亡等相关。

蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制及治疗研究进展

蒽环类药物相关心脏毒性是指蒽环类药物与铁离子螯合生成羟自由基,引起心肌细胞膜脂质过氧化及心肌线粒体DNA损伤,导致永久性心肌细胞死亡。蒽环类药物的抗癌疗效强,但在杀死癌细胞的同时对大脑、肝脏、肾脏以及心脏具有一定程度的毒性,其中心脏毒性是蒽环类药物最严重的副作用,可限制其临床应用。我们从氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等方面回顾了蒽环类药物相关心脏毒性的发病机制,从非药物干预、药物干预等方面分析了蒽环类药物相关心脏毒性的治疗进展,认为降低蒽环类抗癌药物的心脏毒性值得进一步研究与探讨。

人参-麦冬治疗抗肿瘤药物致心脏毒性作用机制探讨

目的:运用网络药理学方法研究“人参-麦冬”药对治疗抗肿瘤药物致心脏毒性(Antineoplastic Drug-Induced Cardiotoxicity,ADIC)作用机制。方法:利用TCMSP、TCMID和TCM Database@Taiwan数据库检索药物主要有效成分,利用Swiss Target Prediction数据库筛选药物相关靶点,通过GengCards和DisGeNet数据库收集ADIC相关疾病基因,并将药物靶点和疾病基因进行韦恩分析,并在DAVID数据库中进行富集分析,通过Cytoscape软件构建“中药-有效成分-靶点-通路”的多层次网络,筛选出核心基因。结果:“人参-麦冬”主要有效成分有42个,包含769个靶点。ADIC基因有354个,其中102个是人参-麦冬治疗ADIC的潜在靶点。通过富集分析发现“人参-麦冬”治疗ADIC是通过VEGF、TNF及ErbB等信号通路发挥心脏保护作用。“人参-麦冬”治疗ADIC的重要基因为SRC、CASP3、STAT3和MAPK1/14等。结论:通过网络药理学方法构建“中药-有效成分-靶点-通路”网络,发现“人参-麦冬”治疗ADIC的作用机制涉及多靶点、多通路,可能与抗氧化应激、抗炎、抗细胞凋亡及促血管生成等相关。

药物心脏毒副作用及其产生机制与防治策略(下)

2 抗菌药物的心脏毒性产生机制与防治策略 随着抗菌药物在临床上的广泛应用，很多感染性疾病的死亡率大幅度下降。但抗菌药物临床应用时引起很多不良反应，其中心脏毒性问题如不及时治疗则容易造成严重后果。引起心脏毒性的抗菌药物涉及多个药物种类。

右丙亚胺对表柔比星方案化疗乳腺癌患者表柔比星心脏毒性的预防作用观察

目的探讨右丙亚胺对乳腺癌患者使用表柔比星化疗引发的心脏毒性的预防作用。方法乳腺癌患者90例,随机分为观察组及对照组各45例,两组均采用表柔比星方案(EC-T,前4个治疗周期静脉滴注50 mg/m^(2)盐酸表柔比星联合500 mg/m^(2)环磷酰胺,后4个治疗周期静脉滴注75 mg/m2序贯多西他赛,共8个治疗周期,每21天为1个治疗周期)化疗。观察组患者使用EC-T方案前30 min快速静脉滴注右丙亚胺,与表柔比星剂量比为10∶1。两组患者第1、3、5、8治疗周期前1 d与化疗后3 d,均采用ELISA法检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH),心脏彩超测量左心室射血分数(LVEF),并行心电图(ECG)检查。结果每个治疗周期前后,对照组各心肌酶均高于治疗前(P均<0.05);每个治疗周期结束后,对照组各心肌酶均高于第1个治疗周期治疗前(P均<0.05),LVEF均低于第1个治疗周期化疗前,但仅第3、5个治疗周期差异有统计学意义(P均<0.05)。每个治疗周期后,除AST指标降低以外,观察组其他心肌酶均高于治疗前,但差异无统计学意义(P均>0.05);每个治疗周期结束后,观察组心肌酶均高于第1个治疗周期治疗前,但差异无统计学意义(P均>0.05);化疗前观察组第3个治疗周期CK、CK-MB及第5个治疗周期CK低于对照组(P均<0.05);化疗后观察组第1个治疗周期AST、LDH、CK,第3个治疗周期AST、LDH、CK、CK-MB,第5个治疗周期AST、α-HBDH、CK、CK-MB以及第8个治疗周期AST均低于对照组(P均<0.05)。每个治疗周期结束后,观察组LVEF均低于第1个治疗周期化疗前,但差异均无统计学意义(P均>0.05);化疗后观察组LVEF高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05);观察组每个治疗周期结束后心脏彩超、心电图异常率均低于对照组(P均<0.05)。结论右丙亚胺对乳腺癌患者使用表柔比星化疗引发的心脏毒性有一定的预防作用。

小剂量卡维地洛联合坎地沙坦在乳腺癌辅助化疗中预防蒽环类药物心脏毒性的作用

目的探讨在乳腺癌辅助化疗中，应用小剂量卡维地洛联合坎地沙坦预防蒽环类药物急、慢性心脏毒性的临床疗效和不良反应。方法40例乳腺癌辅助化疗患者，随机分为研究组和对照组，每组20例，两组患者均无卡维地洛及坎地沙坦使用禁忌证。在应用氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺方案的基础上，研究组加用小剂量卡维地洛联合坎地沙坦。于化疗2、4、6个周期后，分别观察两组患者超声心动图、心电图sT段及T波、QRS波群电压、心律失常、肌钙蛋白等变化以及非血液性毒性。结果随着化疗周期的延长，研究组和对照组患者的左室射血分数（LVEF）均下降，研究组患者的左心室舒张末内径（LVEDD）和左心室收缩末内径（LVESD）无明显改变，而对照组患者的LVEDD和LVESD逐渐增加。在化疗4、6个周期后，对照组患者的LVEF分别为（57．00±5．13）％和（45．95±3．68）％，明显低于研究组[（67．00±5．13）％和（57．50±2．57）％，均P〈0．05]。化疗6个周期后，对照组患者的LVEDD和LVESD分别为（50．00±10．48）mm和（35．01±2．99）mm，明显高于化疗前水平（均P〈0．05），也明显高于研究组（均P〈0．001）。化疗6个周期后，对照组患者sT段及T波异常的发生率为80．0％，明显高于化疗4个周期后（25．0％，P=0．001）和化疗2个周期后（10．0％，P〈0．001）；对照组患者QRS波群电压下降的发生率为55．0％，明显高于研究组（20．0％，P〈0．05）；对照组患者心律失常的发生率为45．0％，明显高于研究组（10．0％，P=0．010）；对照组患者肌钙蛋白异常的发生率为45．0％，明显高于研究组（10．0％，P〈0．05）。结论小剂量卡维地洛联合坎地沙坦能够预防蒽环类药物的心脏毒性，且毒副作用可耐受，有望为临床防治蒽环类药物的心脏毒性提供一种新的治疗方法。

心脏电生理变化早期检测蒽环类药物对血液/肿瘤病患儿的心脏毒性

目的评价通过检测白血病、实体瘤患儿心脏电生理活动变化,早期发现蒽环类药物（ANT）对血液/肿瘤病患儿心脏毒性的可行性。方法选择2003年8月-2009年3月在本院接受ANT治疗、疗程全部结束并达完全缓解的白血病、实体肿瘤患儿65例。男38例,女27例;年龄1～16（6±4）岁;发病年龄5个月～14岁[（4.0±4.5）岁]。ANT疗程结束后随访时间为1～49（20.88±13.23）个月;ANT累积剂量为25～350（125.82±74.85）mg.m-2。分别检测患儿QTc间期及常规超声（2-DE）,并与25例健康体检儿童（健康对照组）比较。患儿心率变异（HRV）与本院正常参考值比较。结果患儿均无心功能不全临床表现。与健康对照组比较,常规2-DE指标无明显变化。QTc间期：65例患儿化疗前QTc均在正常范围,化疗后44例患儿QTc较化疗前延长,3例延长超过正常范围（〉440 ms）。化疗后QTc较化疗前及健康对照组均明显延长。QTc延长与ANT剂量及随访时间无相关性。45例患儿与本院HRV正常参考值比较,24 h内全部正常窦性心动周期（N-N）的标准差、24 h全程相邻N-N间期之差的均方根值、24 h内相邻N-N间期差值〉50 ms个数占所有N-N间期个数的百分数等时域指标及极低频率、低频、高频等频域指标均明显下降（Pa〈0.05）。ANT化疗后随访时间最长者及联合接受长春新碱剂量最大者HRV受累更明显。结论 ANT累积剂量25～350（125.82±74.85）mg.m-2,随访1～49（20.88±13.23）个月的患儿发生恶性心脏事件风险不大,但患儿心室复极化及HRV已受影响,属危险人群,需长期监测;相比常规2-DE指标,QTc、HRV可更敏感地反映亚临床心脏毒性;ANT化疗及联合大剂量VCR可加重化疗后心脏自主神经功能受损。

药物的心脏毒性及其评价方法的研究进展

药物的心脏毒性研究已经成为药物临床安全性评价的一项重要内容。随着上市药物的逐步增多,心脏毒性药物不良反应的报道也呈现上升趋势,近年来药物心脏毒性评价的研究也越来越受到国内外学者的青睐,但是药物心脏毒性评价还没有建立一套客观准确的体外方法。拟全面归纳了心脏毒性药物的分类,整合了药物心脏毒性评价的方法,并对药物心脏毒性评价新技术进行了介绍,为心脏毒性药物的安全性评价工作的开展提供了思路。

药物心脏毒性评价方法的研究进展

药物心脏毒性是指药物在相对小的剂量和相对短的时间内对心脏生理功能产生影响或损害心肌的药效反应。能引起心脏毒性的药物包括直接抑制或损伤心肌细胞的药物：如蒽环类的阿霉素、柔红霉素等；烷化剂：如环磷酰胺、紫杉醇等；引起液体潴留的药物：

脂肪乳用于脂溶性药物急性毒性的救治

背景脂肪乳（1ipidemulsion，LE）复苏治疗主要指输注LE可救治布比卡因等局麻药物中毒所致的顽固性心搏骤停。最近，研究表明LE可用于多种脂溶性药物心血管系统毒性的治疗。目的对LE用于非局麻药物所致的心血管系统毒性救治现状进行综述。内容LE不仅可用于布比卡因等长效局麻药毒性导致顽固性心跳停止的复苏，亦可用于精神类药物、钙拮抗剂、镇静催眠药、β－爱体阻滞剂、抗心律失常药、抗寄生虫药等多种脂溶性药物心血管系统毒性的救治，其机制可能与“脂质池”效应有关。趋向LE这一新用途具有里程碑意义，未来应重点关注LE救治有效的确切机制，寻求临床适用的最佳使用方法。

循环微小RNA诊断心肌病变的研究进展

微小RNA(microRNA,miRNA)是一组长度为19~25个核苷酸的非编码RNA,在细胞增殖、分化、发育及死亡过程中发挥重要作用。在血浆中稳定存在并可检测的miRNA称为循环miRNA。近年来研究表明循环miRNA可作为诊断心肌病变的新型潜在生物标志物。本文就循环miRNA早期诊断心力衰竭、心肌梗死及药物性心脏毒性等心肌病变的临床与实验研究进展作一综述。

某院右丙亚胺临床应用的合理性调查分析

目的调查分析本院乳腺癌患者右丙亚胺(Dexrazone,DEX)的应用状况,促进临床合理用药。方法回顾2013年本院乳腺癌患者使用DEX患者的病历,参照2008年美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南,对其用药指征、用药时机、用药剂量、用药人群等情况进行分析。结果 2013年本院共228例乳腺癌患者使用DEX,其中早期乳腺癌患者占91.14%,31.14%用于预防非蒽环类药物的心脏毒性,首次应用蒽环类药物即给予DEX的比例高达90.44%,仅3.82%的患者使用DEX时蒽环类药物累积剂量大于300 mg/m2。结论临床应用右丙亚胺存在不合理现象,应提高临床医师对DEX的认识,促进临床合理用药。

心律失常机制的建模仿真和理论研究

心血管疾病是全球自然死亡的头号杀手。心律失常一直都是心血管疾病致死的一种主要形式。随着实验和临床数据的积累、非线性动力学的理论应用、计算机算法的优化和算力的提升,通过建立生理生化层面精细的心脏电生理数学模型,开展生理及病理条件下高性能计算仿真已成为探究心律失常机制的一种有效技术手段。本文简要介绍了造成心律失常的几种典型机制,回顾了心脏电生理建模仿真的发展过程并指出了目前面临的主要挑战,包括如何更系统深入地理解心律失常这一可激发介质上多尺度多物理态的复杂时空行为,如何运用电生理建模仿真辅助抗心律失常特效药物研发以及完善一般性药物的心脏安全评估。针对以上的挑战,本文提出如下研究建议:发展计算上可行的多尺度群体化心脏电生理数学模型;进行基于药物与蛋白/离子通道相互作用的虚拟抗心律失常药物靶点的筛查;建立一般性药物心脏毒性检测的虚拟仿真平台。通过深度结合实验和临床数据发展高性能多尺度群体化的心脏电生理虚拟仿真,有望进一步发掘多学科交叉的研究潜力,推动心脏病学发展。