基于互信息研究的乳腺癌与阿尔茨海默症的免疫系统发病机理探寻

近年来,越来越多的流行病学研究显示多种癌症与阿尔茨海默症(AD)呈现负相关,但分子生物学机制尚不明确。从基因信号传导及调控网络构建方面研究这种负相关,将对两种疾病致病机理的探寻起重要作用。选取乳腺癌(BC)与AD进行对比研究。考虑到传统特征基因提取方法注重单个基因在不同样本中的表达差异而忽视基因之间的关联性,从基因之间的关联性出发,利用互信息(MI)首先提取两种疾病中共有的差异表达基因作为特征基因。在此基础上,鉴于网络成分分析(NCA)约束条件较强、运行时间过长等局限性,采用快速网络成分分析算法(Fast NCA),推演出特征基因中转录因子的表达活性及其对靶基因的调控强度,并分别构建两种疾病的转录调控网络。实验结果表明,转录因子POLR2E、RFC5、THOC4、FBXO22、KPNA1、MYST3、PTBP1等在两种疾病中表达活性及调控作用相反,如转录因子RFC5的表达活性从健康到BC患病过程中由0.269降低至0.077,而从健康到AD患病过程中则由-0.430升高至0.307。通过分子生物学分析可知,它们所影响的调控关系及生物过程对BC及AD的致病起着关键作用,对两种疾病之间呈现负相关性机制的探寻具有重要意义。

基于FastNCA算法的乳腺癌转录调控分析

单核苷酸多态性（SNP）可以控制转录因子TF（transcription factor）在等位基因上的特异性结合,以此控制特定基因的表达,定量地推演出TF的活性及其调控强度将对分析差异基因及其调控作用有着重要作用。本研究利用快速网络成分分析Fast NCA（fast network component analysis）算法推导乳腺癌BC（breast cancer）中差异表达TF的活性及其对靶基因TG（transcription gene）的调控强度,并构建其转录调控网络。同时,考虑到微阵列基因表达数据和第二代测序技术RNA-seq表达数据各自的优缺点,本研究采用将两种数据差异基因相融合的方法进行转录调控功能探寻。分子生物学分析发现,两种数据提取的共有显著TF所调控的相同或不同TG都参与了与BC致病密切相关的生物过程及通路,也证明了通过多数据的融合分析,能够弥补单一数据的不足,更全面更充分地探寻BC的致病机理。

基于互信息分析系统性红斑狼疮与乳腺癌的发病机理

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种免疫性性疾病。乳腺癌(breast cancer,BC)即乳腺恶性肿瘤,是女性常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌患者体内众多免疫功能低下,其免疫系统无法识别并杀死癌细胞,然而,系统性红斑狼疮患者体内免疫系统反应过度强烈,产生大量抗体攻击自身细胞,可见两种疾病均与免疫系统息息相关但调控结果背道而驰,目前这一机制尚不明确。基于此,本研究从基因之间的关联性考虑,首先,利用互信息(mutual information,MI)方法筛选出1 250个SLE与BC共有显著基因;第二,将这些基因利用David分析,得到37个转录因子及其调控的378个靶基因,最后,采用快速网络成分分析算法(fast network component analysis,Fast NCA)分别预测SLE和BC发病过程中转录因子活性以及对靶基因调控强度的变化,并构建调控网络。经过两种疾病调控网络对比,发现AKT2、CCAR1、MTF2、RUFY2等基因在这两种疾病中活性变化明显相反,并且通过分子生物学分析,它们在有丝分裂,细胞凋亡,免疫反应以及炎症反应过程中的变化对SLE与BC的致病具有重要作用。