ABO血型不相容亲属活体肾移植术后早期血型抗体介导的急性排斥反应

随着免疫抑制剂的快速发展,目前ABO血型不相容肾移植(ABO incompatible kidney transplantation,ABOi-KT)已不再是绝对禁忌。近期研究发现,ABOi-KT与血型相容肾移植(blood group compatible kidney transplantation,ABOc-KT)在移植物和受者存活率方面基本一致[1]。

急性抗体介导排斥反应中能量代谢失衡致移植物损伤机制的研究进展

急性抗体介导排斥反应(AMR)是一种未被充分认识的同种异体移植排斥反应,是导致移植物功能损伤的重要原因。但目前AMR早期诊断和临床管理仍面临较多困难。在器官移植过程中,机体和移植物可能会出现不同程度能量代谢失衡,从而引起细胞、组织或器官的代谢特征改变,继而影响其正常的结构和功能。AMR发生后,免疫细胞能量代谢失衡可导致免疫功能紊乱,进而引起移植物损伤;当长时间经历低氧环境后,移植物出现能量代谢失衡,移植物细胞将暴露新的抗原表位,继而被免疫系统识别并清除,诱发或加重移植后排斥反应,从而对移植物造成不可逆性损伤;膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶1、缺氧诱导因子1等影响能量代谢的分子可通过催化底物分解和结合细胞特定靶点调节机体代谢水平,改变移植物细胞能量代谢失衡进程,从而影响移植物长期预后。深入探索AMR中能量代谢失衡致移植物损伤的机制,对促进器官移植术后AMR的预防和治疗具有重要意义。

移植肾急性抗体介导排斥反应中半乳糖凝集素7的表达

背景:半乳糖凝集素家族蛋白在移植免疫调节中的作用已被提出,目前尚未有半乳糖凝集素7检测对于肾移植后围手术期移植肾功能不全的辅助诊断,对肾移植受者而言,监测半乳糖凝集素7可能及早发现移植后肾功能异常,为临床治疗争取时间。目的:检测半乳糖凝集素7在移植肾急性抗体介导性排斥反应中的表达。方法:选取同种异体肾移植后行移植肾穿刺活检诊断为急性抗体介导性排斥反应的患者27例,同时选取同期移植后肾病理穿刺经诊断为正常的患者10例做对照。应用免疫组织化学染色法检测半乳糖凝集素7在组织中的表达情况、应用Western Blot法检测各组血清半乳糖凝集素7蛋白表达水平差异。结果与结论:免疫组织化学正常组光镜下半乳糖凝集素7表达于近曲小管上皮细胞表面微绒毛,肾小球、远曲小管、集合管和静脉未见其表达;急性抗体介导的体液性排斥反应组光镜下肾小动脉内膜水肿,管壁纤维素样坏死,肾小球肾小管淋巴细胞和单核细胞浸润,半乳糖凝集素7仅见于近曲小管上皮细胞表面微绒毛,同时动脉平滑肌也有表达,阳性度较高。急性抗体介导的体液性排斥反应组半乳糖凝集素7阳性细胞计数显著高于正常对照组(P<0.01)。Western Blot检测结果,急性抗体介导的体液性排斥反应组血清半乳糖凝集素7的表达高于正常对照组(P<0.05)。结果说明,移植肾穿刺病理活检安全可靠,对患者及移植肾无不良影响,半乳糖凝集素7检测对于肾移植后围手术期移植肾功能不全的辅助诊断具有重要的指导意义。

肾移植术后慢性活动性抗体介导排斥反应的激素冲击治疗效果分析

目的观察并分析激素冲击治疗肾移植术后慢性活动性抗体介导排斥反应(caAMR)的效果。方法肾移植术后caAMR的40例,将未接受血浆置换+静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、美罗华治疗的患者26例根据是否仅接受激素冲击治疗,分为单纯激素治疗组12例与非激素治疗组14例;将接受血浆置换+IVIG或美罗华治疗的患者14例根据是否同时接受激素冲击治疗分为激素联合治疗组6例与其他治疗组8例;将纳入研究的所有患者(40例)根据是否接受激素冲击治疗,分为激素治疗组18例与对照组22例。根据治疗后肌酐与eGFR变化评估移植肾功能,计算治疗后6个月的肌酐斜率与eGFR斜率。记录治疗后6个月感染性并发症的发生率。随访至2023年7月31日或移植肾失功,记录各组移植肾预后情况。结果单纯激素治疗组移植肾中位存活时间长于非激素治疗组(P<0.05)。其他治疗组、激素联合治疗组移植肾中位存活时间差异无统计学意义(P>0.05)。激素治疗组治疗后6个月肌酐斜率低于对照组,eGFR斜率高于对照组,移植肾中位存活时间长于对照组(P均<0.05)。结论激素冲击治疗肾移植术后caAMR可延缓移植肾功能减退,延长移植肾存活时间,尤其对于合并急性肾损伤指标升高的患者效果更明显。

急性抗体介导排斥反应中微血栓形成对移植物损伤的机制研究

目的:探讨急性抗体介导排斥反应(Antibody-mediated rejection,AMR)中微血栓形成对移植器官损伤的效应及机制。方法:在三磷酸核苷双磷酸水解酶(NTPDase1)野生型裸鼠皮肤移植模型上诱导急性AMR,用实时荧光定量PCR、倒置显微镜等方法,研究B细胞NTPDase1的表达活性、移植皮肤NTPDase1 mRNA表达量、血小板活化标记物和血小板移动平均速率测定值,及移植皮肤病理变化;补充外源性NTPDase1预处置对血小板活化和移植皮肤损伤的影响。结果:急性AMR发生时,B细胞NTPDase1的表达上调,移植皮肤的NTPDase1 mRNA表达下降,血小板活化、移植皮肤受损;NTPDase1预处置可有效抑制血小板活化、保护移植皮肤。结论:NTPDase1降解胞外ADP失衡可能是急性AMR中移植物损伤的主要原因,中剂量外源性NTPDase1预处置保护移植物有效、安全。

小鼠心脏移植急性抗体介导的排斥反应模型的建立和分析

目的建立小鼠心脏移植急性抗体介导的排斥反应(AMR)模型并分析其特点。方法建立小鼠皮肤移植和心脏移植模型。根据处理方法不同分为同系对照组、非致敏组、预致敏组和预致敏+环孢素组(每组供、受体各9只)。观察各组移植物存活时间、供体特异性抗体(DSA)水平和病理学表现,分析其排斥反应的特点。结果同系对照组小鼠心脏移植物在3个月观察期内均长期存活,非致敏组、预致敏组和预致敏+环孢素组心脏移植物存活时间分别为(7.0±0.7)d、(2.6±0.5)d和(5.0±0.7)d,组间比较差异均有统计学意义(均为P<0.01)。预致敏组在心脏移植术后3 d、预致敏+环孢素组在心脏移植术后5 d DSA水平均较基础值显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。非致敏组病理学表现为心肌细胞破坏,形成间质炎,C4d少量沉积,CD3细胞大量浸润;预致敏组和预致敏+环孢素组病理学表现为心肌细胞破坏,形成毛细血管炎,C4d大量沉积,但是前者CD3细胞浸润多于后者。结论利用不同品系间小鼠皮肤移植和心脏移植的基础上加用环孢素可成功建立实用性强的小鼠心脏移植急性AMR模型,为后续AMR的发病机制和干预研究提供基础。

供体特异性MICA抗体介导急性体液性排斥反应临床病理观察(附一例报道)

目的:观察供体特异性MICA抗体介导的急性体液性排斥反应(AHR)临床及病理改变特征。方法:回顾性分析1例接受肾移植的29岁年轻女性,术后出现肾功能减退,予移植肾活检明确诊断,在移植肾功能恢复后重复活检明确病理改变。术前及术后7d、1.5月、3次移植肾活检时(分别为术后12d、1月、4.5月)共6个时间点留取血样标本检测FLOW-PRA、MICA抗体、抗内皮细胞抗体(AECA)。同时检测供者、受者以及MICA抗体的基因分型。结果:6次血清标本中FLOW-PRA、AECA全部为阴性结果。术前及术后7d,第一次移植肾活检时患者MICA抗体为阴性。第二次移植肾活检时MICA抗体转为阳性。供体MICA基因型为MICA 002/02,MICA008,受者MICA基因型为MICA010,MICA010。MICA抗体基因分型提示为针对MICA02、MICA19、MICA07位点的抗体,受者体内存在针对供体的抗MICA02抗体。患者前二次移植肾活检组织学改变相同,符合AHR的特点。但免疫荧光证实第二次移植肾活检肾组织管周毛细血管C4d染色由阴性转为阳性。治疗上予甲基泼尼松龙(MP)冲击联合FK506+MMF+泼尼松+雷公藤多苷(TW)四联免疫抑制方案。第三次移植肾活检组织学基本正常,免疫荧光C4d染色由阳性转阴,最终患者排斥反应逆转,移植肾功能恢复正常。结论:肾移植术后受者体内可产生针对供体的特异性MICA抗体,该抗体可介导AHR。MP冲击治疗联合FK506+MMF+泼尼松+TW免疫抑制方案可逆转抗供体特异性MICA抗体介导的AHR。抗供体特异性MICA抗体介导的AHR的临床表现,病理特征及预后还有待进一步观察。

抗体介导的小鼠肾移植急性排斥反应动物模型

抗体介导的排斥反应(AMR)是影响远期移植肾存活的首要原因,相关领域的研究正成为热点。小鼠肾移植急性AMR模型可应用于研究移植肾AMR的发生机制、诊断标识、预防和治疗策略。目前国际上已报道数种小鼠肾移植急性AMR模型的建立方法,但国内尚缺乏相关研究。本文对小鼠肾移植急性AMR模型的建立方法作一总结,并对该模型的特点及未来可能的发展趋势加以探讨,为需要应用这一模型的研究者提供参考。

肾移植术后急性抗体介导排斥反应的诊断和治疗(附4例报告)

目的通过分析病例探讨肾移植术后急性抗体介导的排斥反应(acute antibody-mediated rejection,AAMR)诊断方法和处理原则。方法分析4例肾移植术后AAMR的临床诊断和治疗过程。结果 2例为术前群体反应性抗体(panel reactive antibody,PRA)阳性,2例为PRA阴性患者,其中3例为公民逝世后器官捐献(donation after citizen's death)来源供体,1例为亲属母亲供肾。术后出现尿少,血肌酐升高,经检测PRA、供体特异性抗体(donor special antibody,DSA)和移植肾穿刺活检联合诊断为AAMR,经过应用硼替佐米、血浆置换、输注静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治疗后,其中2例患者移植肾功能恢复正常,2例未能脱离血液透析治疗。结论肾移植术后AAMR是导致移植肾功能丧失的主要原因之一,早期诊断和处理是改善预后的关键。

急性抗体介导排斥反应中NTPDase1代谢胞外ADP失衡致移植物损伤研究进展

急性抗体介导排斥反应(AMR)治疗效果差,是一种难治性急性排斥反应。在急性AMR发生时,血小板活化、B细胞激活、巨噬细胞功能上调直接或间接导致移植物不可逆性损伤。三磷酸核苷双磷酸水解酶1(NTPDase1)是一个钙、镁离子依赖的核苷三磷酸二磷酸水解酶,可以水解细胞外三磷酸腺苷、二磷酸腺苷(ADP)为单磷酸腺苷。NTPDase1可表达于成熟的B细胞、血小板和巨噬细胞等,维持其胞外ADP平衡,使这些细胞处于静息状态。急性AMR发生时,NTPDase1代谢胞外ADP平衡被打破,改变了B细胞、血小板、巨噬细胞等静息状态,从而导致移植物损伤。因此,NTPDase1相关通路导致的血小板活化、B细胞激活和巨噬细胞功能上调在急性AMR移植物损伤中的作用越来越受到关注。

急性抗体介导排斥反应的发生机制研究进展

器官移植术后排斥反应是影响移植物存活时间的主要原因之一,随着诊疗水平的不断提高,急性抗体介导排斥反应(AMR)在器官移植排斥中的作用逐渐受到重视。与T细胞介导的急性细胞性排斥反应相比,B细胞参与的移植术后急性AMR治疗效果差、患者预后不佳,属于难治性急性排斥反应。急性AMR的发生与血小板活化、微血栓形成、CD39代谢胞外二磷酸腺苷失衡及B细胞激活等有重要关系,研究其发病机制有助于该病的早期诊断及治疗,从而延长移植物的存活时间。

小肠移植中急性抗体介导排斥反应的病理学

目的:观察重度急性抗体介导排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)的病理形态学改变,回顾分析相关文献,为小肠移植急性AMR的诊断总结经验.方法:切除的失功能移植肠经10%中性福尔马林固定,石蜡包埋,4?m切片并行HE染色.详细观察移植物中肠壁各层及肠系膜内组织中主要的病理形态学改变,分级评价急性排斥反应及血管病变,并进行C4d免疫组织化学染色.结果:移植物内各级血管广泛受累,包括肠壁及肠系膜内各级血管.受累血管的改变以肠壁浆膜下层内的小血管及动静脉的滋养血管最为显著,主要表现为小血管壁的纤维素性坏死和/或血管内血栓形成,受累血管周围组织中性粒细胞浸润,红细胞漏出,组织水肿,部分病变血管周围伴有纤维素性坏死.免疫组织化学染色可见病变血管内膜C4d沉积.小肠黏膜固有层内血管显著扩张伴淤血,偶见血栓形成,肠黏膜隐窝上皮细胞正常,未见急性排斥反应.结论:血管壁的纤维素性坏死及血管内血栓形成是重度急性AMR的主要病理学改变.病变可以广泛累及移植物内各级血管;小肠黏膜内血管的病变可能不代表最严重的病变;临床早期确诊AMR的发生不能单纯依赖小肠黏膜活检.

HLA配型、群体反应性抗体与肾移植术后早期急性排斥反应的关系

目的 :研究人类白细胞抗原 (HLA)配型、群体反应性抗体 (PRA)与肾移植术后早期急性排斥反应的关系。方法 :应用单克隆抗体板、微量序列特异性引物、混合抗原板进行供受者HLA I类抗原分型、HLA II类基因分型、PRA检测。结果 :PRA为低、中、高三组受者的早期急性排斥反应发生率分别为 16 %、2 7%、6 6 6 %。HLA位点错配数 (MM)为 0 1组明显比 5 6组早期急性排斥反应率低。结论 :良好的组织配型、低水平的PRA ,可降低早期急性排斥反应的发生。

采用依库珠单抗治疗由抗体介导的排斥反应导致透析依赖性急性肾功能衰竭1例

抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection,AMR）是导致移植肾失功的主要原因。AMR的诊断依据为患者存在供者特异性抗体（donor specific antibody,DSA）、移植肾活检标本管周毛细血管C4d染色阳性以及急性排斥反应的组织学表现。目前AMR的治疗方法包括血浆置换、静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）和抗CD20治疗。这些方法对严重的AMR没有效果。Eculizumab是一种人源化的抗C5单克隆抗体,能抑制补体末端的激活。

移植肾急性抗体介导的排斥反应合并单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎

青年女性,肾脏原发病不明,肾移植术后10个月,尿检异常4个月。术后血清肌酐(SCr)降至正常范围;术后曾因血白细胞计数低,将免疫抑制剂减量。术后6个月出现尿检异常,PRA抗体阳性,SCr轻度升高,外院移植肾活检示急性抗体介导的排斥反应,甲强龙冲击治疗,SCr降至正常范围,尿检未改善,我院移植肾重复活检示移植肾急性抗体介导的排斥反应、移植肾增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积(IgG3,λ型),予甲强龙冲击、人免疫球蛋白注射剂静滴、硼替佐米联合地塞米松治疗后,SCr稳定,尿蛋白转阴。

肾移植受者术前主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关基因A抗体对移植后早期急性排斥反应的影响

目的探讨肾移植受者术前主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关基因A（MICA）抗体对肾移植术后早期急性排斥反应和移植肾功能恢复的影响。方法检测2009年~2010年本院197例未使用免疫抑制剂的肾移植受者术前MICA抗体及其特异性,随访其后接受尸体肾移植手术的139例受者的术后早期急性排斥反应（AR）和移植肾功能。结果 197例肾移植受者术前MICA抗体阳性45例（22.84%）。MICA抗体特异性分析发现有11种抗体,其中出现频率最高的是抗MICA019（占65.7%）,出现频率最低的是抗MICA015（占8.6%）和抗MICA017（占8.6%）,高、低频率抗体间的差异具有显著性（χ2=24.48,P〈0.01）。45例阳性受者中单一特异性抗体18例（占51.4%）,多种特异性抗体17例（占48.6%）。197例受者中139例在术后有39例发生早期AR（占28.1%）;其中,45例术前MICA抗体阳性受者中38例接受移植后有14例发生早期AR（占36.8%）;152例术前MICA抗体阴性受者中有101例接受移植后有25例发生了早期AR（占24.8%）。结论中国人群中最常见的MICA抗体中为抗MICA019,推测MICA019为中国人群中较常见基因是其表现出临床上高频率抗体的原因。

肾移植前后群体反应性抗体变化与急性排斥反应

目的:群体反应性抗体可诱导肾移植后急性排斥反应的发生,但群体反应性Ⅰ、Ⅱ类抗体哪一种同排斥反应关系更密切,目前国内报道较少。观察肾移植前后群体反应性Ⅰ、Ⅱ类抗体变化,分析不同抗体变化与排斥反应的关系。方法:选择2008-01/12于北京朝阳医院泌尿外科施行肾移植100例患者中移植前后群体反应性Ⅰ、Ⅱ类抗体水平发生变化18例。通过秩和检验统计移植前后群体反应性Ⅰ、Ⅱ类抗体水平变化,分析抗体变化同移植后急性排斥反应之间的关系。结果:18例患者均进入结果分析。18例中9例发生急性排斥反应,移植后群体反应性Ⅱ类抗体水平较移植前显著升高(P=0.04),群体反应性Ⅰ类抗体水平无明显变化(P=0.707);9例未发生急性排斥反应患者其移植前后群体反应性Ⅰ、Ⅱ类抗体水平变化均无显著性意义。移植后群体反应性抗体总体水平升高者7例,其中以群体反应性Ⅱ类抗体升高为主5例,发生急性排斥反应4例,该4例患者中1例因急性排斥反应导致移植肾丢失;以群体反应性Ⅰ类抗体升高为主2例均未发生急性排斥反应。移植后群体反应性抗体总体降低11例,以群体反应性Ⅱ类抗体降低为主5例,发生急性排斥反应1例;以群体反应性Ⅰ类抗体降低为主6例,发生急性排斥反应4例。结论:群体反应性Ⅱ类抗体升高易导致急性排斥反应,移植后群体反应性Ⅱ类抗体升高与急性排斥反应有明确的相关性,与群体反应性Ⅰ类抗体水平变化无关。

抗供者特异性抗体与肾移植后的急性排斥反应

目的:大部分肾移植失败的患者体内都存在抗HLA抗体。检测抗供者特异性HLA抗体在肾移植受者体内的表达,并分析其在预测排斥反应中的作用。方法:2006-10/2008-03郑州人民医院器官移植科采用酶联免疫吸附法检测179例肾移植受者血清中的抗供者特异性HLA抗体以及群体反应性抗体水平,群体反应性抗体>10%为阳性,群体反应性抗体阳性受者即致敏受者。检测移植后2个月内早期急性排斥反应的发生率,统计分析群体反应性抗体及抗供者特异性HLA抗体与移植后早期急性排斥反应的关系。结果:肾移植前血清抗供者特异性HLA抗体阳性50例受者的急性排斥反应率发生率为66%,移植前血清群体反应性抗体阳性56例受者的发生率为25%,两者比较差异具有显著性意义(P<0.01),抗供者特异性HLA抗体水平与急性排斥反应的发生具有更强的相关性。移植前血清抗供者特异性HLA抗体阳性受者的急性排斥反应发生率显著高于抗供者特异性HLA抗体阴性受者(66%,11%,P<0.01)。体内含抗HLA-Ⅱ类抗体受者的急性排斥反应发生率显著高于含HLA-Ⅰ类抗体的受者(78.1%,43.8%,P<0.05)。结论:抗供者特异性HLA抗体是肾移植前筛选致敏受者的重要指标,抗供者特异性HLA抗体阳性患者移植后更容易发生急性排斥反应。

抗CD3单克隆抗体在预防肾移植术后急性排斥反应中的作用

目的 :观察抗CD3单克隆抗体在预防肾移植术后急性排斥反应的作用。方法 :16 4例肾移植患者分为两组 ,4 2例移植术后应用抗CD3单克隆抗体 (5mg d)为治疗组 ;其它 12 2例为对照组。观察移植术后人 肾存活率、急性排斥反应及CMV感染的发生率。结果 :治疗组 1年、2年及 3年人存活率与对照组无显著差异 ,而治疗组移植肾存活率明显高于对照组(P <0 0 5 )。治疗组急性排斥反应发生率 (18 6 % )比对照组 (2 8 7% )低 ,P <0 0 5 ,且首次急性排斥反应发生时间明显延长 ,对MP冲击治疗效果好。治疗组CMV感染的发生率 (33 3% )高于对照组 ,P <0 0 5。结论 :肾移植术后预防性使用抗CD3单克隆抗体对提高移植肾存活率 ,降低急性排斥反应发生率有较好的作用 ;用药期间应注意预防及治疗CMV感染。