急性肺损伤治疗药物的研究进展

本文介绍了急性肺损伤及炎症的药物治疗方面的研究进展 ,叙述了细胞因子抗体、抑制剂、受体拮抗剂、蛋白酶抑制剂、以及活性氧相关治疗的作用机制和临床治疗应用。这些研究进展对急性肺损伤的药物治疗研究有极大的促进作用。

急性肺损伤非通气治疗研究热点

急性肺损伤(acute lung injury,ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory dysfunction syndrome,ARDS)的发生、发展、治疗策略等方面的研究虽然有了一些进展,但针对ALI/ARDS发生、发展过程开发的许多治疗策略仍需完善。本文拟就ALI/ARDS通气治疗策略之外的一些研究热点进行综述。

氢化可的松治疗急性胰腺炎肺损伤的实验研究

目的探讨氢化可的松对实验性急性坏死性胰腺炎(ANP)肺损伤的治疗作用及作用机制。方法54只健康SD大鼠随机分为3组:假手术(SO)组、ANP组及氢化可的松治疗。采用胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠(1 ml/kg体重)诱导大鼠ANP模型。氢化可的松治疗组于型制作成功后10 min 给予舌下静脉注射氢化可的松(10 mg/kg体重)。各组于术后3 h、6 h和12 h分批处死动物,观察各组大鼠血浆淀粉酶、TNF-α、IL-6、血栓素B2(TXB2)、6酮前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)、TXB2/6-Keto-PGF1α比值、肺组织髓过氧化物酶(MPO)、肺湿干比值及胰腺、肺组织病理变化。结果ANP组血浆淀粉酶、TNF-α、IL-6、TXB2、TXB2/6-Keto-PGF1α比值、肺组织MPO均较SO组明显升高(P<0.05),6 h、12 h肺湿干比值较SO组明显升高(P<0.01);氢化可的松治疗组TNF-α、IL-6、TXB2、TXB2/6 Keto PGF1α比值、肺组织MPO均较ANP组显著降低(P<0.05),6 h、12 h肺湿干比值较ANP组明显降低(P<0.01), 肺组织病理损伤较ANP组明显减轻。结论氢化可的松可减少TXA-2、TNF-α、IL-6等炎症因子的产生而对ANP肺损伤具有重要的保护作用。

厄多司坦对急性肺损伤小鼠肺内Nrf2表达的影响

【目的】探讨厄多司坦对脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）小鼠肺内抗氧化转录因子Nrf2表达的影响。【方法】健康雄性C57bl／6小鼠24只随机分为对照组、ALI组和厄多司坦组，每组8只。采用气管注射LPS（5mg／kg）复制小鼠ALI动物模型。厄多司坦组通过提前30min灌胃（150mg／kg）给予预处理，造模12h后处理小鼠。HE染色观察小鼠肺组织形态学改变；检测丙二醛（MDA）含量和超氧歧化物（SOD）活性反映肺组织氧化应激；Westernblot法检测肺组织核内Nrf2的表达；Real-timePCR检测肺组织H0—1和s0DmRNA含量。【结果】厄多司坦可改善LPS诱导的ALI小鼠肺组织病理形态学改变，降低肺组织内MDA含量，而增加SOD活性。厄多司坦亦可显著性增加ALI小鼠肺组织细胞核内Nrf2的表这，并显著增加Nrf2下游靶基因HO-1和SODmRNA的表达。【结论】厄多司坦能减轻LPS诱导的小鼠ALI，通过增强ALI小鼠肺内抗氧化转录因子Nr{2的核转位及转录活性可能是其机制所在。

雷公藤内酯醇抑制CXCL11表达对大鼠重症急性胰腺炎急性肺损伤的影响

目的:通过制作大鼠重症急性胰腺炎(SAP)模型,并给予雷公藤内酯醇干预,检测不同时间点肺组织中趋化因子CXCL11的动态变化,探讨雷公藤内酯醇对SAP急性肺功能损伤的治疗作用。方法:72只SD大鼠随机分为3组:假手术组(N组),SAP组(P组),雷公藤内酯醇治疗组(T),每组24只。4%牛黄胆酸钠逆行胰胆管注射建立SAP大鼠模型,剂量为1mL/kg,N组打开腹腔后仅仅翻动胰腺组织数次,T组在造模成功后立即腹腔注射雷公藤内酯醇(100μg/mL)。每组随机分为4个亚组,每个亚组6只。4个亚组分别在1、3、6、12小时抽血、处死后留取组织标本。分别检测各不同时间点组的血清淀粉酶,肺湿干重比,肺组织病理,免疫组化法检测肺CXCL11表达,酶联免疫吸附试验检测血清中的CXCL11的水平。结果:(1)血清淀粉酶值:P组与T组各亚组血清AMS明显升高,与N组比较有统计学意义(P<0.01),T组6h、12h亚组AMS值较P组显著减少(P<0.05)。(2)肺湿干重比值:P组3h、6h、12h亚组,T组6h、12h亚组较N组明显升高(P<0.05),T组3h、6h、12h亚组较P组升高减轻(P<0.05)。(3)肺组织病理与组化:3h、6h、12h P组与T组肺组织损伤明显,其中6h、12h T组较P组损伤减轻。CXCL11免疫组化,T组较P组表达明显减轻。(4)ELISA测定:1h、3h、6h P组CXCL11蛋白较N组与T组明显增高,12h P组与N组和T组比较无明显差异。结论:TL可能通过抑制CXCL11表达及抗炎作用减轻AP急性肺功能损伤。

乌司他丁对重症急性胰腺炎肺损伤的保护作用

【目的】探讨乌司他丁对重症急性胰腺炎（SAP）急性肺损伤（ALI）的保护作用。【方法】46例SAP患者随机分为乌司他丁治疗组和对照组，每组23例，对照组给予常规治疗，治疗组则在常规治疗基础上加用乌司他丁治疗。分别于治疗前、治疗后的d7、d14分析患者动脉血气，以呼吸频率（RR）、氧合指数（PaO／FiO2）二氧化碳分压（PaCO2）、胸片变化及预后等为观测指标，观察乌司他丁治疗组与对照组之间肺损伤发生率差异以及对肺损伤的疗效。【结果】治疗组SAP肺损伤的发生率为21．1％，对照组为55．6％，两组比较差异有统计学意义（P〈0．05）；治疗后d7、d14乌司他丁治疗组肺损伤程度指标RR、PaO／FiO2、PaCO2及胸片评分较对照组明显改善，差异有统计学意义（P〈0．05），尤其以d7最为显著（P〈0．01）。【结论】乌司他丁对SAP引起的ALI有预防和治疗作用，可以显著减少SAP引起的ALI的发生，并能促进SAP的好转。

络沙坦对大鼠急性坏死性胰腺炎肺损伤的保护作用

目的:研究络沙坦(Losartan)对急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠肺损伤的保护作用。方法:SD大鼠30只随机分为3组:正常对照组、ANP组、Losartan治疗组。采用大剂量精氨酸腹腔注射诱导ANP模型,治疗组于造模后30min给予Losartan200μg/kg,2次,每次间隔1h。各组于造模后24h处死大鼠,观察大鼠血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、肾素(PRA)、淀粉酶(AMY)、TNF-α、IL-1β、肺组织髓过氧化物酶(MPO)、肺湿/干重比值、胰腺/体重比值、胰腺和肺组织病理变化。结果:ANP组血浆AngⅡ、PRA、AMY、TNF-α、IL-1β、MPO、肺湿/干重比值、胰腺/体重比值较对照组明显升高;Losartan治疗组血浆AngⅡ、PRA较ANP组变化不明显,AMY、TNF-α、IL-1β、MPO、肺湿/干重比值、胰腺/体重比值较ANP组明显下降,胰腺和肺组织病理损伤明显减轻。结论:络沙坦对血浆AngⅡ、PRA无明显影响,可以减少TNF-α、IL-1β、MPO的产生,对ANP肺损伤具有保护作用。

来氟米特对重症急性胰腺炎大鼠肺损伤的保护作用

【目的】探讨来氟米特对SAP大鼠肺损伤的保护作用。【方法】将42只SD大鼠随机分为3组,每组14只,分别为假手术组(SO组)、重症急性胰腺炎组(SAP组)及重症急性胰腺炎来氟米特处理组(LFM组)。采用3.5%牛磺胆酸钠(0.15 mL/100 g)胰管内逆行注射的方法制备SAP大鼠模型,LFM组制模前12h及1 h予以来氟米特4 mg/kg灌胃处理。于术后6 h及12 h分两批处死动物,采用免疫组织化学的方法检测大鼠肺组织内NF-κB的活化情况,同时用ELISA法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α),碘-淀粉比色法测定血清淀粉酶(AMS),TBA法测定肺组织丙二醛(MDA)水平,并于光镜下观察肺脏及胰腺的病理改变。【结果】①SO组肺组织内几乎无NF-κB的表达,SAP组肺组织内可见大量NF-κB活化的细胞,主要是巨噬细胞、肺泡上皮细胞、支气管黏膜上皮细胞等,细胞浆及细胞核中均有强阳性表达,LFM组NF-κB活化细胞明显少于SAP组,强度也较SAP组减弱,通过着色强度(OD值)比较发现:两组之间的差异有显著性(P<0.05);②各组大鼠血清TNF-α含量有显著性差异,LFM组血清TNF-α含量较SAP组明显下降(P<0.05);③各组大鼠血清中AMS含量有显著性差异,LFM组血清AMS含量较SAP组明显下降(P<0.05);④各组大鼠肺组织中MDA含量有显著性差异,LFM组肺组织MDA含量较SAP组明显下降(P<0.05);⑤病理切片结果显示,LFM组肺脏和胰腺的病理损害程度均较SAP组有所减轻。【结论】NF-κB的活化是重症急性胰腺炎大鼠肺损伤的重要原因,来氟米特可能通过抑制NF-κB的活化,并降低血液内TNF-α浓度及抑制脂质过氧化反应,有效地起到减轻肺损伤的目的。

经气道应用脂质体携载前列腺素E_1减轻油酸型大鼠肺损伤

目的研究经气道应用脂质体携载前列腺素Ｅ１（Ｌ－ＰＧＥ１）对油酸所致的大鼠急性肺损伤的保护作用。方法观察肺水肿的程度，测定肺组织碱性磷酸酶（ＡＬＰ）与血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）的活性。结果Ｌ－ＰＧＥ１明显降低了损伤大鼠的肺系数（Ｐ＜０．０１）和肺湿重／干重比（Ｐ＜０．０５），显著提高了肺组织的ＡＬＰ（Ｐ＜０．０１）与ＡＣＥ（Ｐ＜０．０５）的活性。Ｌ－ＰＧＥ１的作用明显优于游离的ＰＧＥ１或空白脂质体。结论气道内给予Ｌ－ＰＧＥ１对治疗急性肺损伤具有良好的效果。

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病过程中高白细胞血症和维甲酸综合征的特点

目的:为明确三氧化二砷(亚砷酸,ATO)在初治和全反式维甲酸(all trans retinoicacid,AT RA)治疗后复发的急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocyticleukemia,APL)的诱导缓解时,引起高白细胞血症(leukocytosis)和维甲酸综合征(reti noicacidsyndrome,RAS)的发生规律。方法:初治和复发的APL共30例,ATO10mg/d进行诱导缓解治疗。结果:30例患者中23例(77%)达到完全缓解,达到缓解平均时间37.1d。发生高白细胞血症有14例(47%),出现高白细胞血症平均时间为12.9d,发生高白细胞血症患者的白细胞平均基础值为3.1×109L-1,未发生高白细胞血症患者的白细胞平均基础值为2.6×109L-1,两者差异有统计学意义,z=-2.635,P=0.008,所有患者均未采用细胞毒药物治疗,白细胞均恢复至正常水平。RAS有9例(30%),发生RAS的平均时间为13.9d,发生RAS患者的白细胞平均基础值为3.6×109L-1,未发生RAS患者的白细胞平均基础值为2.6×109L-1,z=-1.909,P=0.046,无1例因RAS死亡。结论:ATO对初治和复发的APL诱导缓解安全有效,ATO诱导APL缓解时引起的高白细胞血症及RAS与白细胞基础水平有关,在诱导缓解过程中发生的RAS与高白细胞血症有一定相关性。高白细胞血症可以通过继续应用ATO逐渐恢复。

乙双吗啉致急性白血病6例临床分析

目的 :探讨乙双吗啉引起急性白血病的临床特点。方法 :观察 6例乙双吗啉引起急性白血病患者的临床表现及预后。结果 :6例患者 ,2例诱导缓解阶段死亡 ,1例 5个诱导方案未缓解 ,2例缓解后 18、2 4个月复发 ,1例未治。结论 :乙双吗啉引起的急性白血病治疗效果差 ,预后欠佳 。

抗痨治疗中早期肝损伤的监测及其对预后的影响

目的:探讨初发肺结核患者抗结核治疗中早期肝损伤的监测及意义。方法:对100例肺结核治疗中早期肝损伤进行临床症状,血清谷丙转氨酶(ALT),血清前白蛋白(PA)三项监测,并与100例两项监测(仅监测临床症状及ALT)进行对照。结果:三项监测法发现抗结核治疗中74%的肺结核患者有肝损伤,1周时发生率为51%,肝损伤后采取加强保肝治疗后停药率为0,全程有效治疗率为100%。两项监测法仅能发现27%的肺结核患者有肝损伤,1周时发生率为2%,肝损伤后采取及时的保肝治疗后停药率为16%,全程治疗有效率为84%。结论:三项监测法能及时发现早期肝损伤。通过及时采取保肝治疗,结核病人可顺利继续进行抗结核治疗。

已酮可可碱治疗急性胰腺炎合并急性肺损伤的实验研究

目的探讨急性肺损伤的治疗方法。方法建立兔急性肺损伤模型，随机分３组，筛选药物已酮可可碱治疗，检测动脉血气，血清ＴＮＦ－α含量和活性，支气管肺泡灌洗液计数白细胞和白蛋白，肺血管通透性以及肺组织大体和病理观察。结果实验组与模型组比较，血气改善，血清ＴＮＦ－α的含量和活性明显降低，白细胞计数下降，白蛋白含量减低，肺血管通透性下降，肺组织大体明显改善，病理观察损伤肺组织修复；与对照组差异不明显。

肺癌免疫治疗相关肝毒性的影响因素分析

目的本研究旨在探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂用于肺癌免疫治疗诱发免疫相关肝毒性(IMH)的临床影响因素。方法回顾性分析2016年1月—2020年12月于我院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的123例患者的临床资料。根据患者停止免疫治疗前是否发生IMH,分为IMH组(45例)和非IMH组(78例)。根据免疫治疗相关肝毒性分级将发生IMH的患者划分为G1~G4级,其中G1~G2级及非IMH患者设为非重度IMH组(112例),G3~G4级患者设为重度IMH组(11例)。收集患者的性别、年龄、体质量指数、肿瘤分类分型、免疫治疗方式、血生化等临床资料,采用χ^(2)检验和多因素Logistic回归分析以上因素对肺癌患者发生IMH及重度IMH的影响。结果IMH组与非IMH组性别及免疫治疗前血清嗜酸性粒细胞计数(EOS)、嗜酸性粒细胞百分比、血小板与淋巴细胞计数比值、乳酸脱氢酶水平均差异有显著性(χ^(2)=4.034~13.493,P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,性别是影响IMH发生的独立危险因素(OR=4.770,95%CI=1.808~12.585,P<0.05),其受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.642,灵敏度为0.400,特异度为0.885。重度IMH组和非重度IMH组免疫治疗前后血清嗜酸性粒细胞百分比差值(△EO%)及免疫治疗前血清EOS、营养预后指数(PNI)比较,差异均有显著性(χ^(2)=4.327~7.094,P<0.05)。△EO%联合免疫治疗前血清EOS判定重度IMH的AUC为0.767,灵敏度为0.909,特异度为0.545。结论性别是PD-1/PD-L1抑制剂用于肺癌免疫治疗诱发IMH的独立危险因素,△EO%、免疫治疗前血清EOS和PNI则与重度IMH发生相关。

右美托咪啶对脂多糖所致急性肺损伤小鼠的保护作用

目的探讨右美托咪啶(DEX)对脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤(ALI)小鼠是否有保护作用。方法实验小鼠按随机数字表法分为三组,LPS组(腹腔注射LPS)、LPS+DEX组1(腹腔注射LPS+50μg/kg DEX)、LPS+DEX组2(腹腔注射LPS+25μg/kg DEX),每组6只,HE染色观察各组肺组织光镜病理改变;全自动生化仪测量C-反应蛋白;Western blot方法测凋亡蛋白Caspase-3表达。结果 HE染色显示LPS组肺间质充血、水肿,大量炎性细胞浸润,两种剂量DEX干预组可明显改善肺组织病理变化;与LPS组相比,两种剂量的DEX干预组C-反应蛋白水平及凋亡蛋白Caspase-3的表达明显减少(P <0.05)。结论右美托咪啶能够减轻LPS诱导的AL1小鼠肺组织炎症反应及凋亡蛋白的表达。

正丁酸钠在肺炎链球菌溶血素致幼鼠脑损伤中的保护作用

目的探讨正丁酸钠（SB）对肺炎链球菌溶血素（PLY）致幼年大鼠脑损伤的保护作用。方法96只1月龄SD大鼠按随机数字表法分为对照组（Ns组，n=32），颈外动脉注射生理盐水；PLY脑损伤组（PLY组，n=32），颈外动脉注射PLY；SB治疗组（SB组，n=32），颈外动脉注射PLY后即刻静脉注射SB。于注射药物后24、48h取上腔静脉血留取备用，并处死动物，制备脑组织标本，干湿质量法测定其脑组织含水量（BWC），甲酰胺法测定伊文思兰（EB）水平，采用酶联免疫吸附试验分析高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、核转录因子（NF—KB）水平。结果PLY组、SB组各时间点脑组织BWC、EB水平及血HMGB1、NF-κB水平均明显高于NS组（P〈0.05），且SB组各时间点上述指标均低于PLY组（P〈0．05）。PLY组及SB组中HMGB1水平与NF—KB、BWC、EB水平呈正相关（r=0．817～0．917，P〈0．05）。结论正丁酸钠可能通过抑制NF-KB活化减轻HMGB1的表达而对肺炎链球菌溶血素致脑损伤具有保护作用。