恩曲他滨对映异构体的合成、表征及HPLC分析

以(1′R,2′S,5′R)-薄荷基-5R-乙酰基-1,3-氧硫杂环戊烷-2S-羧酸酯为原料,经偶联、还原两步反应制得恩曲他滨对映异构体,总收率约59%。其结构及绝对构型经~1H NMR、^(13)C NMR、HPLC、ESI-MS和比旋光度确证。建立恩曲他滨与其对映异构体的HPLC分析方法,可用于恩曲他滨原料药的手性质量控制。

恩曲他滨与替诺福韦的专利保护现状与市场应用前景分析

笔者通过检索中国专利检索系统文摘数据库(CPRSABS),对1992–2013年间治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨、替诺福韦及两者的复方制剂在中国的专利保护现状进行分析,为中国企业和研究机构提供专利预警和应对建议,使其在药物研发、专利保护方面更加有针对性,更准确地把握临床应用趋势,赢得市场。

恩曲他滨片在健康人体的药动学和生物等效性

目的:评价国产恩曲他滨片和进口胶囊在健康人体的药动学及生物等效性。方法:20名健康男性受试者按2制剂双周期的交叉试验设计单剂量口服200 mg的进口恩曲他滨胶囊(参比制剂)和国产恩曲他滨片(受试制剂)后,采用高效液相色谱法测定血浆中恩曲他滨的浓度,使用DAS 1.0软件计算药动学参数,用方差分析和双单侧t检验评价2种制剂的生物等效性。结果:参比制剂和受试制剂的c_(max)分别为(2.4±s 0.6)和(2.1±0.5)mg·L^(-1);t_(max)分别为(1.0±0.4)和(1.1±0.4)h;AUC_(0～14)分别为(9.2±1.4)和(8.7±1.1)mg·h·L^(-1);AUC_(0～∞)分别为(9.6±1.4)和(9.1±1.1)mg·h·L^(-1);t_(1/2)分别为(3.1±0.3)和(3.1±0.3)h。受试制剂的相对生物利用度为(96±9)%,2种制剂主要药动学参数差异无显著意义(P>0.05)。结论:2种制剂在人体内具有生物等效性。

高效液相色谱法测定人血浆中恩曲他滨

目的:建立高效液相色谱测定人血浆中恩曲他滨浓度的方法。方法:血浆样品0.4 mL,加入0.5 mL水混匀后上柱抽干,先后用1 mL水洗去杂质,用0.5 mL 甲醇洗脱样品,洗脱液吹干后用0.2 mL流动相溶解,10 μL进样检测。分析柱:Inerti-sil C_8(150 mm×4.6 mm,5μm);保护柱:EXT-C_(18)(12.5 mmm×4.6 mn,5 μm);流动相:0.02 mol·L^(-1)磷酸二氢钾溶液(含0.002%四丁基氢氧化铵)-乙腈(88:12),流速:1 mL·min^(-1);柱温:30℃;紫光检测波长:280 nm、结果:血浆中恩曲他滨浓度在0.05～8μg·mL^(-1)范围内,A与C呈良好的线性关系,典型的回归方程为:A=37.98C+0.0284(r=0.9993),最低检测浓度为0.05μg·mL^(-1),平均提取回收率为91.4%,日内RSD<6.6%,日间RSD<5.9%。结论:方法简便、快速,灵敏度高,可用于恩曲他滨的药动学研究。

核磁共振定量法测定恩曲他滨绝对含量

分别采用氢核磁共振定量法和氟核磁共振定量法测定恩曲他滨绝对含量。氢核磁共振定量法以恩曲他滨δ8.32-8.40处质子峰和对苯二甲酸二甲酯δ8.12处为定量峰,在恒温27℃,采样时间4.01 s,弛豫延迟时间10s,扫描次数为64条件下采集氢谱。氟核磁共振定量法以4′-溴-2′-氟-乙酰苯胺为内标,在恒温27℃,谱宽为29 296.87 Hz,中心频率为-54 667.50 Hz下采集氟谱。结果显示,氢核磁共振定量法和氟核磁共振定量法测定结果基本与质量平衡法结果一致。因此,核磁共振法测定恩曲他滨绝对含量具有专属性高、准确、快速等优势。

国产恩曲他滨胶囊在健康受试者的药动学及生物等效性研究

目的:以进口恩曲他滨胶囊为参比制剂,评价国产恩曲他滨胶囊的人体生物等效性。方法:18名健康男性受试者按两制剂两周期的交叉试验设计口服单剂量200 mg的参比制剂和受试制剂后,采用高效液相色谱法测定血浆中恩曲他滨的浓度,使用DAS 1.0软件计算药物动力学参数并进行生物等效性统计分析。结果:参比制剂和受试制剂的C_(max)分别为(2.42±0.51)μg·ml^(-1)和(2.34±0.52)μg·ml^(-1);t_(max)分别为(1.19±0.31)h和(1.17±0.37)h;AUC_(0-16h)分别为(9.40±1.88)μg·ml^(-1)·h和(9.58±1.84)μg·ml^(-1)·h;AUC_(0-∞)分别为(9.68±1.88)μg·ml^(-1)·h和(9.87±1.86)μg·ml^(-1)·h。受试制剂的相对生物利用度为(102.6±10.8)%。结论:两种制剂具有生物等效性。

恩曲他滨的合成方法

综述了利用消旋体拆分或不对称合成制备手性药物恩曲他滨的方法。参考文献12篇。

恩曲他滨顺式和反式消旋体的简便合成

目的研究恩曲他滨顺式和反式消旋体的合成新方法。方法以苯甲酰氧基乙醛和2,5-二羟基-1,4-二噻烷为起始原料,在对甲苯磺酸催化下环合,得1,3-氧硫杂环戊烷半缩醛(5),用SOC l2/DMF将半缩醛羟基氯代后,与硅烷化的N4-乙酰基-5-氟胞嘧啶(7)偶合,分离顺/反异构体后,用浓氨水/甲醇脱保护,分别得恩曲他滨顺式和反式消旋体。结果目标物的化学结构经1HNMR、13CNMR、MS和元素分析确证,总收率分别为51.1%和20.9%。结论方法与文献比较,具有反应条件温和、操作简便、收率高等优点。

恩曲他滨的波谱学数据与结构确证

对恩曲他滨化合物1的紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振氢谱(1 H NMR)、氢-氢相关谱(1 H-1 H COSY)、核磁共振碳谱13 C NMR、DEPT谱、碳氢相关谱(HMQC)、碳氢远程相关谱(HMBC)及质谱(MS)进行了解析,对其所有的NMR谱信号进行了归属,纠正了文献[11]中的归属错误,讨论了红外光谱特征吸收峰所对应的官能团的振动形式,通过上述多种波谱技术确证了恩曲他滨的结构.

恩曲他滨的研究现状与应用前景

恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂,用于HIV感染病人,有显著的病毒抑制作用,用于乙型肝炎治疗,能降低慢性感染患者的乙肝病毒水平。恩曲他滨的毒性较小,其安全性明显优于拉米夫定,尤其对儿童患者有较好的疗效和安全性。本文综述了恩曲他滨的作用机制及临床研究进展。

国产恩曲他滨制剂人体生物等效性研究

目的以进口恩曲他滨胶囊为参比制剂,评价国产恩曲他滨胶囊和片剂的人体生物等效性。方法24例健康男性受试者按三制剂三周期优化拉丁方试验设计口服单剂量参比制剂和受试制剂200mg后,采用高效液相色谱法测定血浆恩曲他滨浓度,使用DAS软件计算药动学参数并进行生物等效性统计分析。结果参比制剂、受试制剂恩曲他滨胶囊(A)和片剂(B)的Cmax分别为(2.28±0.63),(2.31±0.57)和(2.28±0.70)mg.L-1;tmax分别为(1.02±0.34),(1.10±0.31)和(1.03±0.33)h;AUC0-16h分别为(8.50±1.73),(8.47±1.60)和(8.20±2.52)mg.L-1.h;AUC0-∞分别为(8.82±1.76),(8.78±1.63)和(8.56±2.54)mg.L-1.h;t1/2分别为(3.20±0.50),(3.28±0.65)和(3.26±0.87)h。以AUC0-16h计算,相对生物利用度分别为(100.7±11.4)%(A)和(97.3±26.5)%(B)。结论国产恩曲他滨胶囊和片剂与进口恩曲他滨胶囊具有生物等效性。

高载药量的恩曲他滨替诺福韦片处方优化研究

目的研究一种高载药量的恩曲他滨替诺福韦复方片处方,优化其处方配伍方案。方法在对国外上市制剂的处方工艺进行分析的基础上,进行稳定剂、填充剂、崩解剂、黏合剂的筛选和最终处方的放大验证,确定合理可行的处方工艺。结果以处方解析确定的高风险因素为考察指标,确定了高载药量的恩曲他滨替诺福韦片的处方:每片含恩曲他滨200 mg,富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg,预胶化淀粉60 mg,微晶纤维素100 mg,交联羧甲基纤维素钠30 mg,硬脂酸镁5 mg,95%乙醇为黏合剂。自制片与对照片质量比对结果一致。结论筛选的恩曲他滨替诺福韦复方片处方工艺合理可行,产品重现性和稳定性好。

恩曲他滨及其有关物质的胶束电动毛细管色谱法测定

建立了胶束电动毛细管色谱法测定恩曲他滨及其有关物质5-氟胞嘧啶。采用未涂层石英毛细管柱,20mmol/L硼砂缓冲液-30mmol/L十二烷基磺酸钠溶液(pH9.5)为运行缓冲液,工作电压20kV、进样电压2kV,检测波长282nm。恩曲他滨与5-氟胞嘧啶分别在31.2～1000μg/ml和15.6～1000μg/ml浓度范围内线性关系良好,检出限为8、4μg/ml,平均回收率为100.0%、99.8%,RSD为1.6%、1.5%。

恩曲他滨的合成

水合乙醛酸和l-醇经酯化得到的二羟基乙酸l-基酯,依次与2,5-二噻烷-1,4-二醇、氯化亚砜和硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应,最后还原得到HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨,总收率27%。

恩曲他滨的合成新工艺研究

研究新型核苷类逆转录酶抑制剂标题化合物合成新方法。以L-氯甲酸薄荷酯与乙二醇为起始原料,经酯化、氧化、环化、卤化、偶合、水解6步反应合成标题化合物,总产率为27.62%。并着重对乙二醇L-薄荷碳酸酯的合成进行了研究,确定了其最佳合成工艺条件为:无溶剂法以吡啶为缚酸剂,反应温度为-5℃,反应时间为2 h。通过此工艺合成乙二醇L-薄荷碳酸酯的产率可达81%。合成的化合物均经1^HNMR、13^CNMR确证。合成工艺避开了传统工艺对甲醛、浓硫酸、硼氢化钠、氢化铝锂等危险试剂的使用,具有成本低、反应条件温和、绿色环保、高规模化生产能力及可操作性等优点。

顶空气相色谱法测定恩曲他滨中多种有机溶剂残留量

建立恩曲他滨原料中多种有机溶剂残留量的分离测定方法。采用顶空气相色谱法，栽气为氮气，FID检测器，色谱柱为HP-1毛细营柱，程序升温，外标法测定了恩曲他滨中甲醇、乙醇、正己烷、四氢呋喃、苯的残留量。5种有机溶剂完全分离，在所考察的浓度范围内具有良好的线性，r为0．9992～0．9996，平均回收率为91．8％～101．8％，精密度RSD均小于10％，检测限为0．002～0．36μg·ml^-1。本方法快速、灵敏、准确，适用于思曲他滨中多种有机溶剂残留量的测定。

对阿德福韦酯不完全应答的慢性乙型肝炎患者在接受替诺福韦联合恩曲他滨治疗与单独替诺福韦治疗具有类似的病毒准种演变

体外试验表明，阿德福韦酯耐药后诱导替诺福韦交叉耐药率较低。比较对阿德福韦酯不完全应答患者，其单独应用替诺福韦以及应用替诺福韦联合恩曲他滨，两者之间的病毒动力学、核苷类似物耐药突变位点及准种演变。里昂肿瘤学研究中心LavocatF等人通过随机双盲对阿德福韦酯不完全应答的慢性乙型肝炎患者分为2组，1组替诺福韦治疗，另1组替诺福韦联合恩曲他滨治疗。、经过48周治疗后，对17个患者准种演变进行广泛分析。

恩曲他滨的合成工艺优化

为满足临床对HIV药物的需求,优化了HIV核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨的合成工艺。以苯甲酸钠和溴乙醛缩二乙醇为原料,经五步反应,即缩合、缩醛水解、脂肪酶Novozyme 435催化环化和酰化,合成中间体(2R,5S)-2-苯甲酰氧甲基-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷,然后将其进行偶联、水解反应得到99.7%纯度的恩曲他滨,总收率为51.3%。制备的化合物通过核磁共振氢谱(1H NMR)以及核磁共振碳谱(13C NMR)确证。与已有工艺相比,本合成工艺具有安全性好、收率高、成本低的特点,易于生产出符合原料药质量标准的产品。