重组人凋亡素2配体治疗晚期恶性肿瘤Ⅰ期临床耐受性研究

目的：观察晚期恶性肿瘤患者对重组人凋亡素2配体（rh—Apo2L，又称肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）静脉滴注后的安全性。方法：rh—Apo2L皮试阴性的志愿者，接受该药静脉滴注2h，qd，连用14d，观察14d；按“3＋3”原则进行剂量爬坡，每组3～6例。结果：入组22例，2例皮试阳性退出研究。rh—Apo2L由10递增至300μg·kg^-1·d^-1共6个剂量组。除Ⅲ度全身炎性反应综合征，其余均为Ⅰ～Ⅱ度不良反应，包括发热、疲劳、乏力、皮肤黏膜改变、消化道反应、心血管系统毒性、骨髓抑制和肝肾功能损伤；所有毒性均可在停药2周内恢复；最大耐受剂量为200μg·kg^-1·d^-1.结论：恶性肿瘤患者采用rh—Apo2L静脉滴注后的安全性良好，推荐进行Ⅱ期临床研究。

盐酸洛拉曲克治疗恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验

目的:观察盐酸洛拉曲克治疗恶性肿瘤的安全性,不良反应与剂量的关系,确定推荐Ⅱ期临床研究的剂量。方法:共入选18例患者,盐酸洛拉曲克剂量分为6级,由初始剂量100mg·m^(-2)·d^(-1)开始逐级增加至200,340,570,740,920mg·m^(-2)·d^(-1),加入5d输液泵持续静脉点滴,21d为一周期,每剂量水平3例。观察药物对机体各系统的影响和毒性反应。结果:盐酸洛拉曲克主要毒性反应为骨髓抑制(白细胞、中性粒细胞和血小板降低)、消化道反应(恶心、呕吐、腹泻)和口腔黏膜炎,毒性反应恢复较快,无药物相关性死亡病例。毒性反应与剂量相关,740mg·m^(-2)·d^(-1)以下的剂量组主要是Ⅰ/Ⅱ度毒性反应,920mg·m^(-2)·d^(-1)剂量组均出现Ⅲ或Ⅳ度毒性反应。洛拉曲克的剂量限制性毒性(DLT)为骨髓抑制(白细胞、中性粒细胞和血小板降低)、腹泻、口腔黏膜炎。最大耐受剂量(MTD)为920mg·m^(-2)·d^(-1)。结论:盐酸洛拉曲克对消化道恶性肿瘤患者的耐受性良好,建议Ⅱ期临床研究推荐剂量为740mg·m^(-2)·d^(-1)×5d,21d为一周期。

健康受试者参加药物Ⅰ期临床试验动机及影响因素

目的探讨健康受试者参加药物Ⅰ期临床试验动机及影响因素。方法本研究为横断面研究,收集2020年6月—2021年8月北京地坛医院正在开展的药物Ⅰ期临床试验健康受试者进行问卷调查,最终纳入527人。根据参加试验的意愿分组,分类资料采用频数(%)描述,组间比较采用χ^(2)或Fisher检验;符合正态分布的定量指标采用x±s表示,组间比较采用t检验;非正态分布定量指标描述采用M(Q1,Q3)表示,组间比较采用秩和检验。资料多因素分析采用logistic回归分析,逐步回归法筛选变量。结果单因素分析结果显示,人口社会学因素包括年龄、性别、家庭月收入、就业情况、婚姻状况、城镇职工医疗保险、健康状况、居住地、对试验了解程度、参加试验经历对于是否愿意参加临床试验的影响具有统计学意义(P均<0.05)。参加试验动机包括为医药事业做贡献、为其他患者未来使用药物带来帮助、得到较高的经济补偿、获得免费医疗照顾、获得社会交往,两组间动机差异具有统计学意义(P均<0.05)。试验动机影响因素统计结果显示试验操作(如抽血、穿刺活检、CT等检查)对身体造成的损害和担心被别人看不起或歧视降低受试者参加试验的意愿;试验病房管理水平及规范性、个人信息是否被保密、个人经济状况、试验提供的经济补偿标准、试验补偿款的发放速度增加受试者参加试验的意愿,组间差异具有统计学意义(P均<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示年龄(OR=1.05,P=0.008)、为医药事业做贡献(OR=1.57,P=0.001)、为其他患者未来使用药物带来帮助(OR=1.99,P<0.001)、得到较高的经济补偿(OR=1.40,P=0.012)、试验病房管理水平及规范性(OR=1.46,P=0.010)、个人信息是否被保密(OR=1.32,P=0.030)、试验补偿款的发放速度(OR=1.46,P=0.004),上述因素增加受试者参加试验的意愿;而试验操作(如抽血、穿刺活检、CT等检查)对身体造成的损害(OR=0.42,P<0.001)、女性相对于男性(OR=0.41,P=0.004)降低受试者参加试验的意愿。结论健康受试者除了关注获得试验补偿外,还有其他的利他、利己试验动机,如获得免费健康照顾、社会交往、为医药事业做贡献及为他人用药带来帮助等。试验风险、受试者年龄、性别、婚姻状况、试验经历、隐私保密及研究者能力及病房管理水平等影响受试者参加试验的动机。

抗肿瘤药物Ⅰ期临床研究设计的考虑要点

本文对抗肿瘤药物Ⅰ期临床研究设计中需要关注的问题进行探讨,包括受试人群、起始剂量、剂量递增方法、Ⅱ期试验推荐剂量、试验终点指标等,同时对分子靶向药物与细胞毒类药物设计上的差别加以阐述,期望对我国从事抗肿瘤新药研发人员有所帮助。

国产长春花碱酰胺治疗恶性肿瘤的临床研究

西艾克(长春花碱酰胺，vindesine，VDS)是长春花碱(VLB)的衍生物。Ⅱ期临床验证其抗瘤谱较长春新碱(VCR)和长春花碱为广，对多种实体瘤均有较好的疗效，毒性介于两者之间。为进一步观察其临床疗效及毒副作用，我们进行了临床研究，现报告如下：

沙尔威辛治疗恶性肿瘤I期临床耐受性试验

目的:观察沙尔威辛治疗恶性肿瘤的安全性,毒副反应与剂量的关系,确定推荐Ⅱ期临床研究的剂量。方法:共入选29例患者,沙尔威辛分为9个剂量组,由初始剂量15 mg.m-2.d-1开始逐渐增加至30,45,60,75,90,105 mg.m-2.d-1,加入生理氯化钠溶液500 mL静脉点滴2 h,连续3 d,其中第7剂量组为90 mg.m-2.d-1连续4 d,第8剂量组为90 mg.m-2.d-1连续5 d,第9剂量组为105 mg.m-2.d-1连续5 d,21 d为一周期,每剂量组3或4例。观察药物对人体各系统的影响及毒性反应。结果:沙尔威辛的毒副反应比较轻微,除了血管刺激疼痛外主要还包括Ⅰ/Ⅱ度的骨髓抑制、消化道反应、发热及皮肤潮红等,所有的毒副反应均在停药2周内恢复。没有出现剂量限制性毒性。爬坡最高剂量为105 mg.m-2.d-1连续5 d。结论:沙尔威辛对恶性肿瘤患者的耐受性良好,建议Ⅱ期临床研究推荐剂量为90 mg.m-2.d-1连续5 d,21 d为一周期。

提高护士对Ⅰ期临床试验中方案依从性的实践

目的 探讨本中心药物Ⅰ期临床试验过程中的管理对策对研究护士方案依从性的效果,以提高Ⅰ期临床试验运行效率和质量。方法 比较本中心药物Ⅰ期临床试验过程中提高研究护士对临床试验方案依从性的管理措施实施前后,研究护士发生试验方案偏离/违背现象的情况。结果 提高研究护士对药物Ⅰ期临床试验方案依从性的管理措施实施后,研究护士发生方案偏离/违背现象逐年递减(P<0.05)。结论 提高药物Ⅰ期临床试验研究护士方案执行的依从性,能保障试验质量,为研究护士队伍建设提供依据。

肿瘤专科医院Ⅰ期临床研究病房的建设与实践

目的总结湖南省肿瘤医院构建肿瘤专科特色Ⅰ期临床研究病房的实践经验,为正在建设Ⅰ期临床研究病房的医疗机构提供参考和借鉴。方法我院Ⅰ期临床研究病房以肿瘤受试者为中心,以多学科团队协作模式进行肿瘤受试者的全病程管理,建立高效的管理体系来保障Ⅰ期临床研究病房的建设,主要内容包括病区管理、受试者管理、研究团队管理、质量控制、信息化建设等。结果Ⅰ期临床研究病房成立以来,病房在研项目160余项,Ⅰ期病房方案违背率低于1%,采血及处理生物样本超窗发生率均低于0.8%,受试者护理不良事件发生率低于0.45%,第三方测评满意度均高于96%,肿瘤受试者和家属满意度增高。结论我院基于肿瘤专科特色建设高效的Ⅰ期临床研究病房管理体系,搭建了湖南省临床试验培训、科研、信息交流平台,其服务模式和管理体系可推广至其他医院,进一步推动临床研究在全国范围的发展。

针灸联合精细化体位管理治疗脑卒中后肩手综合征Ⅰ期患者的效果

目的探讨针灸联合精细化体位管理治疗脑卒中后肩手综合征Ⅰ期患者的效果。方法选取2021年7月至2023年1月于江西省人民医院康复医学科就诊的128例脑卒中后肩手综合征Ⅰ期患者为研究对象,按照随机数字表法分为对照组与观察组,每组各64例。对照组患者给予西药联合精细化体位管理治疗,观察组患者实施针灸联合精细化体位管理治疗,两组均治疗4周。比较两组患者的临床疗效、疼痛程度、上肢运动功能、生活自理能力。结果观察组的临床疗效优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组患者的Fugl-Meyer评测法(FMA)、关节活动度、改良巴氏指数(BI)、视觉模拟评分法(VAS)评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组的FMA[(59.44±5.82)分]、关节活动度[(90.35±13.14)°]、BI[(84.79±8.44)分]均高于对照组[(50.14±5.03)分、(80.52±11.97)°、(65.18±7.21)分],观察组的VAS评分[(1.14±0.22)分]低于对照组[(2.36±0.35)分],差异有统计学意义(P<0.05)。结论针灸联合精细化体位管理可有效缓解脑卒中后肩手综合征Ⅰ期患者患肢肿胀、疼痛症状,有利于提升患者的上肢运动功能,促进患者生活自理能力提升。

抓住机遇,做好胃肠肿瘤Ⅰ期临床研究——访北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授

北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）2018年会,6月8日至10日在北京举行。CGOG由北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授发起,长期致力于推动我国消化系统肿瘤规范化诊疗、临床研究和药物研发。

重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床研究

目的:确定重组人血管内皮抑制素(rh-endostatin,YH-16)的最大耐受剂量(MTD)并进行药动学研究。方法:将12例健康受试者分为4组,每组3例,分别单次静脉(滴注)YH-16 30,60,120和210mg·m-2;10例晚期肿瘤患者分为3组,各组分别为4,3,3例,分别静脉滴注7.5,15和30mg·m-2·d-1,连续28d。22例受试者均用ELISA法测定血清YH-16浓度,进行药动学研究。结果:剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩及心电图表现T波改变。其他不良反应有发热、皮疹、轻度头晕、头痛、疲劳、心悸、胸闷、腹泻,但均很轻微。1例恶性黑色素瘤患者病变好转(MR),5例病变稳定(SD)。健康受试者中药动学呈近似线性,肿瘤患者个体间药物浓度-时间曲线差异很大。结论:人体对YH-16耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120mg·m-2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15mg·m-2·d-1。初步观察治疗肿瘤有一定疗效。推荐Ⅱ期临床给药剂量为每天12mg·m-2·d-1,连续28d。

无细胞耻垢分枝杆菌疫苗的Ⅰ期临床研究

目的:通过Ⅰ期临床研究探讨无细胞耻垢分枝杆菌疫苗(M.S疫苗)的人群安全性和耐受性,并初步观察该疫苗对结核病高危人群皮试反应强度的影响。方法:给55例健康志愿者注射不同剂量的疫苗(8.7,17.5和35.0μg),每例注射6次,每2周注射1次。通过对受试者的随访、心率和血压测试、血液常规、尿液常规、肝功能、胸部X-片以及肝、胆、脾、胰的B超检查以及PPD皮肤试验,评估M.S疫苗的不良反应,并比较疫苗注射前后PPD反应强度的变化。结果:在55例、330例次M.S疫苗注射过程中,发生14例、17例次的轻度不良反应,包括局部疼痛、淋巴结肿大、发热、局部硬结、心慌、皮疹和乏力,轻度不良反应总发生率为25.5%(14/55),未发生中度及重度不良反应;PPD皮试强阳性者经不同剂量M.S疫苗的注射,PPD皮试反应强度均显著降低(P<0.05)。结论:M.S疫苗具有较高安全性,并可显著降低结核病高危人群PPD皮试反应的强度。

放射治疗合并盐酸拓普替康治疗局部晚期非小细胞肺癌的Ⅰ期临床研究

目的 通过局部晚期非小细胞肺癌放射治疗合并盐酸拓普替康(TPT)的综合治疗,进行Ⅰ期临床研究 ,观察其毒性、耐受剂量及临床可行性。方法 局部晚期肺癌 16 例,病理或细胞学证实为非小细胞肺癌。放射治疗肺部原发灶及淋巴引流区。化疗(TPT):放射治疗开始应用拓普替康,每周 2 次。每个剂量水平治疗4个星期。拓普替康分3个剂量级,0.5mg/m2,0.75mg/m2,1 mg/m2,每个剂量级至少入选3个病人,如无明显毒副反应进入下一个剂量水平,直至找到最大耐受量(MTD)。结果 主要毒副反应为骨髓抑制和放射性食管炎。MTD为0.75mg/m2。结论 局部晚期非小细胞肺癌合并 TPT综合治疗具有临床可行性,最大耐受剂量0.75mg/m2,推荐 II 期临床剂量为0.5mg/m2。

榄香烯乳注射液耐受性试验Ⅰ期临床研究

目的:探讨榄香烯乳剂注射液的不良反应,探索最大耐受剂量,为Ⅱ期临床研究推荐最佳剂量。方法:设置6个剂量组,每组入选3例患者。初始剂量750 mg·d-1,递增幅度250 mg,最高剂量2 000 mg·d-1。采用持续静脉滴注,qd,每周连续给药5 d,休息2d,28 d为一周期。按照世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物常见毒性反应分级标准及加拿大通用毒性评价标准(NCIC-CTC)评价不良反应,并初步观察疗效。结果:19例患者参加了临床试验,主要不良反应为三酰甘油及胆固醇水平升高,其余可见非感染性发热、消化道反应、白细胞下降等。不良反应与剂量升高无相关趋势。直到2 000 mg·d-1仍没有摸索到最大耐受剂量。根据耐受及生存情况,1 250 mg·d-1为合理使用剂量。结论:榄香烯乳剂注射液耐受性良好,结合生存情况,临床推荐1 250 mg·d-1为Ⅱ期临床使用剂量。

国产一类抗癌新药盐酸博安霉素Ⅰ期临床研究

以３６例恶性肿瘤患者为观察对象，对国产一类抗癌新药盐酸博安霉素进行了Ｉ期临床研究。结果表明，主要毒副作用为发热、消化道反应、注射局部硬结，个别患者出现肌肉关节疼痛、皮疹、脱发。未见骨髓抑制作用，对心功能无影响，对肝、肾、肺功能影响较小，但可加重肾功能异常以及肺疾患、肺功能不全患者的肾、肺损伤。提出了Ⅱ期临床试用剂量，同时对６例患者进行了药代动力学研究。

注射用藤黄酸Ⅰ期临床耐受性研究

目的：观察藤黄酸在人体的安全性，确定藤黄酸静脉给药对肿瘤患者的最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性毒性（DLT），为Ⅱ期临床研究提供安全有效的给药剂量及方案。方法：本试验分为单次和连续给药的耐受性试验两部分。单次给药试验采用改良的Fibonacci方法，起始剂量为10mg·m^-2，每剂量组3例，如无明显毒副反应则进入下一剂量组，直到达到剂量限制性毒性。连续给药试验递增剂量分别为10，25，35，45，60mg·m^-2；给药方法有：qd×6d（10mg·m^-2组），每周2次，连用2周（25，35，45mg·m^-2组），qd×7d（45mg·m^-2组调整方案一），qod×7d（45mg·m^-2组调整方案二），qd×5d（60mg·m^-2组）；1月后评价安全性和疗效。结果：单次给药试验共有15例患者入组，在第5剂量组（70mg·m^-2）出现剂量限制性毒性（肝功能损害、疼痛），其他毒性反应有恶心／呕吐、血管刺激等，最大耐受剂量为55mg·m^-2。连续给药试验共有16例患者入组，不良反应有疼痛、恶心／呕吐、转氨酶升高，均为Ⅰ～Ⅱ度．但在60mg·m^-2剂量组（5d）时转氨酶升高持续时间较长；疗效评价结果为稳定（SD）和进展（PD）各8例。结论：藤黄酸的剂量限制性毒性为肝功能损害、疼痛，推荐Ⅱ期临床给药方案为45mg·m^-2，qd×5d或qod×5d，每3～4周重复。

注射用重组人淋巴毒素α衍生物Ⅰ期临床耐受性研究

背景与目的:注射用重组人淋巴毒素α衍生物(rhLTα-Da)是我国研制的一全新抗肿瘤生物制品。本研究旨在考察肿瘤患者对rhLTα-Da的耐受性,确定人体的最大耐受剂量(MTD),推荐Ⅱ期临床试验剂量。方法:剂量递增Ⅰ期临床试验。rhLTα-Da剂量分3级,即10μg·(m·2d)-1、20μg·(m·2d)-1和33μg·(m·2d)-1,每剂量组至少有3例患者。将rhLTα-Da溶于5%葡萄糖注射液100ml,静脉恒速滴注30min,每天1次,连续5天。结果:24例患者入组。主要不良反应为发热和寒战,为Ⅰ～Ⅲ度,发生率79.2%(19/24),消炎痛可一定程度减轻寒战和发热,其它不良反应包括呼吸困难(3/24)、恶心呕吐(3/24)、头痛(4/24)、乏力(2/24)、血压下降(2/24)和放疗区皮肤感觉异常(2/24)等,血生化指标未见明显的肝肾功能异常。剂量限制性毒性见于33μg·(m·2d)-1剂量组,表现为1例Ⅲ度寒战,1例Ⅲ度发热,1例Ⅲ度呼吸困难。在本临床研究的剂量范围内,未见rhLTα-Da的明确疗效,但在个别肿瘤患者(恶性黑色素瘤、皮肤蕈样霉菌病和肾癌)中看到部分病变好转。结论:rhLTα-Da的MTD为33μg·(m·2d)-1,推荐Ⅱ期临床试验剂量为20μg·(m2·d)-1。

关于Ⅰ期临床试验的研究综述

本文综述关于I期临床试验的研究.主要介绍确定最大耐受剂量(MTD)的不同方法,以及提出可以进一步进行研究的问题.

枸橼酸爱地那非片Ⅰ期临床耐受性研究

目的：观察枸橼酸爱地那非片在健康人体的安全性和耐受性。方法：单次给药试验共入选28例健康男性志愿者，随机分为4个剂量组，由初始剂量30mg开始，在耐受性较好的情况下，逐渐增加至60，90，120mg。连续给药试验在单次给药试验结束后进行，共入选36例健康男性志愿者，随机分为3个剂量组，递增剂量分别为30，45，60mg，qd，连续3d。观察临床症状体征并严密观察记录试验期间发生的不良事件。结果：单次给药试验与研究药物有关的不良事件主要为视觉异常（发生率35．7％），面色潮红（发生率21．4％），头痛或头晕（发生率17．9％）等；连续给药试验与研究药物有关的不良事件为面色潮红（发生率7．4％），头痛或头晕（发生率7．4％）。试验中未发生严重不良事件，所有不良事件的程度均为轻度，均未经处理均自行消失。给药后生命体征、实验室检查和眼科检查均未见有临床意义的改变。结论：中国男性健康受试者单次口服30～120mg的枸橼酸爱地那非片和连续3d，30～60mg qd的枸橼酸爱地那非片安全耐受。

派能达胶囊Ⅰ期人体耐受性临床研究

目的考察人体对派能达胶囊（人参二醇组皂苷提取物,40 mg/粒）的耐受性和初步安全性,为该药Ⅱ期临床试验提供安全的剂量范围。方法选择健康人为受试对象,顺序开展单次给药耐受性试验和累积性耐受性试验。单次给药耐受性试验42例,7个剂量组,分别为1、2、4、8、12、16、20粒,每日1次给药。累积性耐受性试验12例,2个剂量组,分别为每次5粒和每次6粒,每日2次给药,连续7 d。观察指标为临床症状、生命体征和安全性指标等,采用SAS 9.13统计软件进行统计学处理。结果 54例受试者其中19人出现28次轻度不良反应。本试验单次给药16粒剂量组6人中出现1例轻度不良反应,单次给药20粒剂量组6例均出现轻度不良反应;多次给药12粒剂量组6人均出现轻度不良反应,10粒剂量组未出现不良反应。不良反应主要表现为牙龈出血、失眠、口干、出汗、体温轻度升高、血清总胆红素升高、血清甘油三酯偏高等。结论单次给药最大耐受量为640 mg（16粒）,多次给药安全剂量为400 mg（10粒/d×7 d）,推荐Ⅱ期临床试验的安全剂量范围为每日6~10粒,建议在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中注意对不良反应的观察。