新的临床前研究小鼠模型:肿瘤患者来源的移植瘤

在以往研究中,由裸鼠和肿瘤细胞系来源的皮下移植瘤组成的小鼠模型为研究新的癌症治疗策略提供了一个临床前测试系统。但是这种传统模型缺乏肿瘤异质性和自发性远隔转移的能力,很难准确模拟临床患者的真实病情。近年来,研究者开发出一种更好的临床前模型,即在小鼠体内形成肿瘤患者来源的移植瘤(patient-derived xenografts,PDXs)。研究表明,将各种患者来源的肿瘤组织移植到免疫缺陷或转基因小鼠的恰当部位可以更准确地模拟患者的原发肿瘤,尤其是其远隔转移能力。由于PDXs不仅忠实地保留了患者肿瘤的分子表型和基因型变化,而且能够再现原发肿瘤的异质性,因此可被应用于肿瘤耐药机制的研究。本综述总结了建立PDXs模型的方法,检验患者肿瘤和小鼠移植瘤相似性的方法,以及这种模型在新药研发中的优点和局限性。

人源非小细胞肺癌异种移植模型的建立和鉴定

目的建立人源非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型,鉴定移植模型与原代肿瘤组织间组织形态结构、病理结构的一致性。方法取临床肺癌新鲜手术切除组织块26例,12 h内移植于裸小鼠背部皮下组织内,肿瘤长至500mm^3取出再传至下一批裸小鼠背部,如此重复,稳定传代至第4代,分别采用HE染色和免疫组织化学比较原代患者肿瘤组织与移植瘤组织结构和病理结构是否具有一致性。结果成功建立并稳定传至第4代的患者来源的移植瘤(PDX)模型共9例,6例肺鳞癌,3例肺腺癌。PDX模型保留了原代患者肺癌细胞的异型性和原有排列结构。病理学特性有些变化,但没有统计学意义上的差异。结论建立的NSCLCPDX模型保留了原代患者肺癌细胞的异型性、原有排列结构和病理学特性,为临床前药效的个性化筛选评估以及肺癌的研究提供了有效工具。

人肺鳞癌组织在裸鼠体内的移植成瘤性与其Ki-67表达水平的关系

目的 ：构建人肺鳞癌组织的裸鼠移植模型,并探讨组织移植成瘤性与Ki-67表达水平的关系。方法 ：选取安徽省立医院胸外科2013年8月—2014年1月经手术切除获得的21例人肺鳞癌组织,1 h内移植于裸鼠皮下,观察成瘤情况,并回顾性比较移植成瘤组和未成瘤组对应患者的肿瘤特性。采用免疫组织化学法检测移植瘤和患者肿瘤组织中p63、细胞角蛋白5/6（cytokeratin 5/6,CK5/6）、甲状腺转录因子-1（thyoid transcription factor-1,TTF-1）和Ki-67的表达情况,并以组织化学评分（H-score）法进一步对Ki-67表达进行半定量分析。采用扩增阻滞突变系统（amplii cation refractory mutation system,ARMS）-PCR方法检测裸鼠移植瘤和患者肿瘤组织中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因第18-21外显子突变情况。结果 ：21例人肺鳞癌组织行裸鼠体内移植后有12例成瘤。裸鼠体内移植的成瘤性和患者肿瘤分化程度（Z=-2.821,P=0.005）及大小（Z=-2.809,P=0.005）有关。裸鼠移植瘤组织中p63、CK5/6、TTF-1和Ki-67表达情况以及EGFR基因突变情况均与来源患者的肺鳞癌组织相一致。裸鼠体内移植成瘤的相应患者肿瘤组织中Ki-67的H-score分值为2.76±0.54,显著高于未成瘤的患者肿瘤组织评分1.37±0.77,差异有统计学意义（t=4.855,P=0.001）。结论：成功构建了人肺鳞癌组织的裸鼠移植瘤模型,移植成瘤性与肿瘤组织中Ki-67表达水平有关,且移植瘤保留了患者肿瘤的基本生物学特性,提示该裸鼠移植瘤模型可为肺鳞癌的研究提供良好平台。

骨肉瘤精准医学的实践与进展

骨肉瘤（OS）是具有高转移潜能的恶性骨肿瘤。随着化疗药物的应用，OS的临床疗效有了大幅度的改善，5年生存率由不足20%提高到70％。然而近三十年来，旨在提高OS化疗有效率的研究工作进展甚微。肺转移、术后复发、化疗耐药仍是0s临床治疗亟待解决的问题。OS之所以缺乏治疗新药物的重要原因之一即OS异常复杂的遗传学背景，至今未明确特定的驱动基因和相关发病机制。近年来，以基因测序为基础的生物医学发展迅速，生物信息分析技术得到进一步完善，患者来源的移植瘤模型的构建与应用，带动了精准医学的快速发展，将有望在提高OS患者的生存率和生活质量上取得突破性进展。本文将从OS驱动基因的探索、精准诊断与监控预后和OS移植瘤模型的精准研究这三个方面阐释OS在精准医学方向的实践与进展。