慢性社交挫败小鼠抑郁模型的代谢组分析

目的:通过代谢组学检测和分析,比较抑郁小鼠和对照小鼠前额叶皮质代谢物质的差异,探索脑代谢物与抑郁症之间的相互关系。方法:建立小鼠慢性社交挫败应激(CSDS)模型,并通过一系列行为学实验验证该动物模型。采用超高效液相四级杆飞行时间串联质谱非靶向代谢组学的分析技术检测具有抑郁表型的小鼠与对照组小鼠前额叶皮质脑区的代谢物质。并通过主成分分析(PCA)、偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)及正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)等统计学方法来筛选并鉴定具有明显差异的代谢物质。结果:与正常组相比,模型组小鼠出现明显的抑郁样症状。在脑代谢物方面,与正常组相比,模型组前额叶皮质中有26种代谢物的含量发生了显著改变,其中11种代谢产物含量增高,15种代谢产物降低。通路分析结果中特别值得注意的有两个代谢物。其一是3-磷酸甘油乙醇胺,它是抑郁症相关的内源性大麻素系统中的成分之一,其含量增高。其二是色氨酸,它是抑郁症相关的5-HT合成相关代谢通路上的成分之一,其含量降低。结论:慢性抑郁症小鼠模型前额叶皮质的脑代谢产物发生了改变,这些改变有望作为一种代谢指标,以帮助诊断抑郁症和研发针对性的治疗方法。

银杏叶提取物对慢性社交挫败应激小鼠外周血清代谢物的调控作用

目的探讨银杏叶提取物对慢性社交挫败应激小鼠抑郁样行为的影响,并分析其对抑郁模型小鼠外周血清代谢谱的影响。方法采用慢性社交挫败应激造模10 d诱导小鼠抑郁样行为,给药组预防性给予氟西汀(15 mg·kg^(-1))或银杏叶提取物(低剂量组:120 mg·kg^(-1),高剂量组:240 mg·kg^(-1))。于第11天通过社交躲避和旷场实验进行行为学评价,收集小鼠外周血清并采用非靶向代谢组学方法考察代谢谱的变化。结果与模型组小鼠相比,银杏叶提取物给药后可显著延长抑郁小鼠在社交区停留时间,提高社交得分。银杏叶提取物可显著转归外周血清中色氨酸、次黄嘌呤、黄嘌呤、氧化型谷胱甘肽、黄嘌呤核苷酸、肌苷三磷酸水平的异常。结论银杏叶提取物可缓解慢性社交挫败应激抑郁小鼠抑郁样行为,对其外周血清中次黄嘌呤和肌苷三磷酸的水平有明显调控作用。

慢性社交挫败应激抑郁模型建立与评价及其在中药抗抑郁研究中的应用

慢性社交挫败应激抑郁(chronic social defeat stress depression,CSDS)模型是利用生理和心理双重应激使实验动物出现抑郁样状态,进一步以传统抑郁动物模型评价指标及社会交互作用指数进行评价。该模型可以较好地模拟人类在日常的交往活动中因为社交压力过大、频繁的挫败感或长期遭受欺凌而导致的社交挫败抑郁样行为,同时也可以在动物水平的研究中评价药物对于抑郁状态及社会功能的改善作用。主要对CSDS模型的建立方法、评价指标以及在抗抑郁中药研究方面的应用等进行综述,为该模型在社交挫败抑郁疾病发生机制以及抗抑郁药物研发和作用机制研究方面的应用提供支撑。

小鼠慢性社交挫败应激模型的建立及评价研究

目的拟构建稳定可靠的应激致抑郁与认知功能损害的啮齿类动物模型,为解析应激反应的神经生理学机制提供研究基础。方法采用优化的慢性社交挫败应激(CSDS)模型构建方法,并结合社交互动、糖水偏好、强迫游泳、悬尾实验、旷场实验、高架十字实验、水迷宫等行为学方法对模型小鼠进行评价。结果成功筛选到较高比例的应激敏感型抑郁小鼠模型,发现抑郁模型小鼠伴随有明显的体质量下降、血糖升高等生理指标改变以及空间记忆等认知功能的下降。结论成功建立并优化了小鼠CSDS模型,为探讨应激致抑郁的神经机制以及发掘抑郁相关新靶点奠定了实验基础。

海马miR-98-5p通过调节脑源性神经营养因子参与抑郁症的病理机制研究

目的探讨海马miR-98-5p对慢性社交挫败应激(CSDS)小鼠抑郁行为的作用及可能的病理机制。方法8周龄雄性C57BL/6J小鼠40只,分为对照组、CSDS组、CSDS+mimic NC组(阴性对照组)以及CSDS+miR-98-5p mimic组。除对照组外,其余3组小鼠先构建CSDS抑郁模型,在CSDS前1周阴性对照组小鼠海马立体定位注射mimic NC,CSDS+miR-98-5p mimic组小鼠海马注射miR-98-5p mimic,对照组和CSDS组小鼠均给予生理盐水。随后行为学实验(糖水偏好测试、悬尾测试、强迫游泳测试以及社会接触测试)检测小鼠抑郁样行为;ELISA法检测不同组小鼠海马炎症相关细胞因子的表达水平,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6);Western blot法检测小鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)、磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(p-CREB)和CREB表达;免疫荧光法检测小鼠海马区双皮质素(DCX)和神经核蛋白(NeuN)表达。结果行为学测试结果显示,与对照组小鼠相比,CSDS组小鼠糖水消耗量和社会互动时间明显降低(P<0.01),不动性时间显著增加(P<0.01);与CSDS组相比,CSDS+miR-98-5p mimic组小鼠不动性时间明显减少(P<0.01),社会互动时间和糖水消耗量明显增加(P<0.01)。ELISA检测结果显示,miR-98-5p mimic显著降低CS-DS小鼠TNF-α、IL-1β和IL-6水平(P<0.01)。miR-98-5p mimic通过激活海马BDNF-CREB信号通路抑制CSDS对小鼠海马神经发生的损伤。结论miR-98-5p mimic可以通过靶向BDNF改善CSDS诱导的小鼠抑郁样行为,表明其在抑郁症中具有保护作用。

海马小胶质细胞在5xFAD小鼠抑郁模型早发认知损害中的作用

目的:通过慢性社交挫败应激(CSDS)模型建立抑郁状态下早期阿尔茨海默病(AD)小鼠模型,观察海马区小胶质细胞对5xFAD转基因小鼠早发性学习记忆损害的影响。方法:2月龄5xFAD转基因小鼠及对照组C57BL/6J(WT)受CD1小鼠直接攻击与间接威胁共8 d,建立CSDS模型,通过糖水偏好实验、悬尾实验评估模型建立后小鼠抑郁状态,采用条件恐惧测试及Morris水迷宫实验检验小鼠学习记忆变化。免疫荧光染色观察小鼠海马β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、离子钙结合衔接分子1(Iba-1)及离子型谷氨酸受体2(GluA2)的表达。结果:CSDS刺激后5xFAD小鼠糖水偏好性下降(P<0.05),悬尾不动时间增加(P<0.05),WT小鼠CSDS刺激后悬尾不动时间增加(P<0.05),表现出抑郁样行为。认知相关行为学结果发现CSDS刺激的5xFAD小鼠空间学习记忆比5xFAD对照组下降(P<0.05),但WT组小鼠空间学习能力无明显改变。免疫荧光染色结果提示CSDS刺激的5xFAD小鼠海马区Aβ表达显著多于5xFAD小鼠未刺激组(P<0.05),且Iba-1水平升高(P<0.05)。CSDS刺激的5xFAD小鼠海马小胶质细胞中GluA2明显下调(P<0.01),但在CSDS刺激的WT小鼠中显著升高(P<0.05)。结论:5xFAD小鼠抑郁模型提早出现认知退化、海马区小胶质细胞显著活化、Aβ表达升高。CSDS刺激的5xFAD小鼠海马区小胶质细胞GluA2表达下调,提示AD小鼠抑郁状态下提早出现认知损害与小胶质细胞谷氨酸受体改变有关。

3xTg-AD转基因小鼠抑郁模型的建立及认知相关病理改变与比较

目的:为分析抑郁状态对阿尔茨海默病(AD)小鼠病理变化的影响,对3xTg-AD小鼠进行慢性社交挫败应激(CSDS)与慢性温和不可预知性应激(CUMS)刺激,建立早期AD诱发抑郁小鼠模型,并检测小鼠认知行为改变、海马区小胶质细胞的活化及神经元的丢失情况。方法:3xTg-AD小鼠3月龄时交替进行为期8 d的应激刺激,通过行为学评估小鼠抑郁状态并制订评价标准,进行认知行为的检测及分析,取海马部位脑组织切片进行免疫荧光染色,观察β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和微管相关蛋白(tau)的聚集情况、小胶质细胞活化及神经元的丢失情况。结果:抑郁相关行为学结果提示CSDS+CUMS组小鼠出现抑郁相关表型。认知行为检测发现CSDS+CUMS组小鼠的新物体识别指数明显降低(P<0.05),Morris水迷宫显示CSDS+CUMS组的空间记忆能力显著降低(P<0.05),但条件恐惧实验中CSDS+CUMS组小鼠无明显恐惧记忆丧失。免疫荧光染色结果显示CSDS+CUMS组小鼠海马区4月龄出现Aβ沉积,小胶质细胞的活化增加(P<0.001),并出现一定程度的神经元丢失(P<0.001);8月龄时CSDS+CUMS组小鼠提早出现tau蛋白聚集。结论:我们建立了一种AD诱发抑郁小鼠模型,3xTg-AD小鼠抑郁后提早出现学习记忆能力下降,海马区神经元AD相关病理沉积增多,并伴随小胶质细胞活化及神经元丢失。

负性情绪应激通过上调白介素-6水平导致小鼠酒精摄入增多

目的 探究负面情绪与小鼠酒精消耗之间的关系以及其分子机制。方法 将8周龄野生型C57BL/6J小鼠进行慢性社交挫败实验,通过社交互动评分分组:易感组(即表现出明显负性情绪)和抵抗组(未表现出明显负性情绪),之后进行糖水偏好实验再次验证负面情绪动物模型是否成功,最后观察各组小鼠酒精消耗量以及检测小鼠不同脑区白介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平;将压力易感组的8周龄野生型C57BL/6J小鼠(即具有负面情绪小鼠)分成2组,1组腹腔注射Anti-IL-6抗体,另1组注射Anti-IgG,比较2组酒精消耗量。结果 行为学实验发现,相对于对照组和抵抗组,易感组中小鼠的酒精摄入增多(P<0.01);分子生物学实验发现,与对照组和抵抗组比较,易感组小鼠大脑IL-6水平均明显升高(P<0.05或0.01),且IL-6水平升高与酒精消耗的增多呈正比;易感组小鼠注射Anti-IL-6抗体后其酒精消耗明显减少(P<0.05)。结论 IL-6参与负面情绪导致的小鼠酒精摄入增多,使用抗体降低IL-6水平可减少负性情绪所致的酒精摄入增多。

压力应激韧性的神经机制

抑郁症是最常见的精神疾病之一,其患病人群在不断增长.并且,抑郁症的终生患病率为15%~18%,即大约每5人中就有一个人在其一生中经历过抑郁发作.压力应激作为一种环境因素是抑郁症的主要成因之一.经历了压力应激却没有发展至抑郁症的人群具有压力应激韧性(resilience).探索压力应激韧性的神经机制,对抑郁症在临床上预防和治疗将发挥至关重要的作用.本文主要关注压力应激韧性的神经机制的研究进展,首先简要介绍了压力应激韧性研究中常用的慢性社交挫败应激模型(chronic social defeat stress,CSDS),其次重点对压力应激韧性相关的大脑区域在分子、细胞和神经环路水平上的研究进展进行总结,接下来介绍压力应激韧性的临床前机制研究所带来的临床转化,最后讨论和展望压力应激韧性在未来的研究方向.