抗病毒治疗对慢性HBV感染者外周血中PD-1和PD-L1的影响及其与血清HBV-DNA的关系

目的：探讨两种给药方案对慢性HBV感染者外周血中T淋巴细胞表面PD－1及其主要配体PD－L1的影响，以及其与血清HBV－DNA的关系。方法71例慢性HBV感染者按HBV－DNA载量不同分为＜3 lgIU／mL、3～6 lgIU／mL和＞6 lgIU／mL 3组，进入疗程后按照给药不同分为：拉米夫定组（LAM组）23例，拉米夫定＋阿德福韦酯联合治疗组（LAM＋ADV组）48例，分别于治疗的0、12和24周时，采用流式细胞仪检测患者外周血中CD4＋和CD8＋T细胞表面PD－1、PD－L1的表达，ELISA法检测外周血中γ－干扰素（ IFN－γ）的表达，同时检测HBV－DNA、肝功能、HBV血清学标志物等，并设立正常对照组26例。结果不同HBV－DNA载量患者的外周血中CD4＋和CD8＋T细胞表面PD－1、PD－L1的表达均明显高于正常对照组（ P＜0．05），且与HBV－DNA载量呈正相关（P＜0．05），而IFN－γ水平均明显低于正常对照组（P＜0．05）；抗病毒治疗后，两种治疗方案组患者的PD－1、PD－L1表达均有明显下降，除LAM组的CD4＋PD－L1＋外其他CD4＋和CD8＋T细胞表面的PD－1、PD－L1在治疗前与治疗12周和治疗24周均差异有统计学意义（ P＜0．05），其中LAM＋ADV组在降低的速度和幅度上均明显优于LAM组（P＜0．05）；IFN－γ的表达逐渐升高，至治疗24周时升至（24．55＆#177;5．81）pg／mL，明显高于治疗前（13．97＆#177;4．13）pg／mL（P＜0．05），但两治疗组间差异无统计学意义（P＞0．05）。结论慢性乙型肝炎患者外周血中CD4＋和CD8＋T细胞表面PD－1、PD－L1的表达与HBV－DNA载量呈正相关，抑制HBV的复制可以有效地降低负性调控因子PD－1、PD－L1的表达；LAM＋ADV联合治疗方案对PD－1、PD－L1降低的速度和幅度明显优于LAM的单一用药，更易提高T淋巴细胞的活性。

替诺福韦可降低慢性HBV感染者发生肝细胞癌的风险

【据《Gastroenterology》2020 年1 月报道】题:在中国,替诺福韦与恩替卡韦相比,可降低慢性HBV 感染者发生肝细胞癌的风险(作者Yip TC 等)在慢性HBV 感染者中,用替诺福韦治疗与恩替卡韦治疗罹患肝细胞癌(HCC)风险的研究结果相互矛盾。

ALT小于2倍正常上限的HBeAg阴性慢性HBV感染者肝脏病理改变及相关因素分析

目的探讨ALT小于2倍正常值上限（upper limits of normal，ULN）的HBeAg阴性慢性HBV感染者中与肝脏病理学改变相关的临床指标。方法将60例ALT〈2×ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者按照不同肝脏炎症程度及纤维化程度分组，对比各组患者性别比例、年龄、血清ALT、HBVDNA定量、脾脏厚度、门静脉内径、肝脏瞬时弹性探测仪（FibroScan）测定肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）的变化情况。结果60例患者肝脏炎症改变在G1～G3级，纤维化程度在S0～S2期，其中≥G2、达S2者分别为49例（81.7％）、19例（31.7％）。60例患者中，随着肝脏炎症及纤维化程度的加重，男性患者比例、年龄、脾脏厚度、门静脉内径、LSM值均明显增加，差异均有统计学意义（P均〈0.05）；血清ALT水平、HBVDNA定量随肝脏炎症程度的加重亦明显增加，差异均有统计学意义（P均〈0.05），但以上两指标随肝脏纤维化程度的加重无明显变化。结论对于ALT〈2×ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者，仍然有相当部分患者的肝脏病变在G2或／和s2以上，对于这部分人群，尤其是男性患者，密切随访年龄、血清ALT、HBVDNA、脾脏厚度、门静脉内径、LSM值的变化对于协助了解肝脏病理变化有一定的提示作用。

内毒素对慢性HBV感染者Th1/Th2类细胞因子的影响

目的通过研究慢性HBV感染者血浆内毒素(Endotoxin,ET)与Th1、Th2类细胞因子的关系,进而探讨其各自对慢性乙型肝炎(CHB)患者免疫功能的影响。方法无菌收集HBV感染者和正常对照者血浆、血清,以鲎试剂法测定血浆ET水平,同时测定血清补体活性及Th1、Th2类细胞因子水平。分析ET与Th1、Th2类细胞因子的关系。结果CHB患者IL-4与IL-10水平明显升高,IL-2、IL-12和IFN-γ水平明显降低;ET阳性组患者IL-4与IL-10水平明显高于阴性组,IL-12水平在阳性组明显低于阴性组;ET与AP50呈显著正相关。结论CHB患者均有不同程度的Th1/Th2类细胞因子失衡,主要表现为:Th1类细胞因子减少而Th2类细胞因子增加,ET主要影响Th2类细胞因子,进而影响患者的免疫功能。

肝脏瞬时弹性超声诊断ALT小于2倍正常上限慢性HBV感染者肝纤维化的影响因素分析

目的探讨肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan）对于丙氨酸氨基转移酶（ALT）小于2倍正常值上限（upper limits of normal,ULN）的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者肝纤维化的诊断价值,并分析影响因素。方法 125例ALT〈2 ULN的慢性HBV感染者,采用肝脏瞬时弹性超声测定不同肝脏纤维化分期组间以及不同炎症分级组间患者肝脏硬度值（liver stiffness measurement,LSM）,并进一步探讨年龄、性别、BMI、血清ALT、AST、TBIL、ALB、HBV-DNA与LSM值的相关性。结果 125例患者肝组织的纤维化分期在S0-S3期,炎症分级在G1-G3期。不同分期组间LSM值比较差异有统计学意义（P〈0.05）,但S0组和S1组比较差异无统计学意义;不同分级组间LSM值比较差异有统计学意义（P〈0.05）。经Spearman相关分析结果显示,患者的年龄、血清ALT及AST水平与LSM值呈正相关（P〈0.05）。男性患者的LSM值明显高于女性患者。结论 Fibroscan对于ALT〈2 ULN的慢性HBV感染者肝纤维化的无创诊断同样具有较好适用性。对于这部分人群,患者的性别、年龄、肝脏炎症程度,以及血清ALT、AST水平,是可能的Fibroscan测值影响因素。

恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2a在成人HBeAg阳性免疫耐受慢性HBV感染者中的应用

【据《Hepatology》2018年12月报道】题:恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2a在成人HBeAg阳性免疫耐受慢性HBV感染者中的应用(作者Feld JJ等)使用干扰素或核苷类似物单药治疗在慢性HBV感染的免疫耐受阶段通常不被推荐。对高水平HBV DNA与肝细胞癌相关的认识增加了人们对免疫耐受阶段HBV治疗的兴趣。小型儿童研究证实了核苷类似物联合干扰素的治疗效果。该研究旨在评估恩替卡韦与聚乙二醇干扰素在成人免疫耐受阶段慢性HBV感染者中联合使用的安全性及疗效。HBV DNA载量 >10^7 IU/ml和ALT≤1.5倍正常值上限(ULN)(男性≤45 U/L,女性≤30 U/L)的HBeAg阳性成人接受恩替卡韦0.5 mg/d,治疗8周,随后联合使用聚乙二醇干扰素α-2a,180μg/周,治疗40周。主要终点是48周治疗结束后HBeAg阴转,HBV DNA≤1000 IU/ml。

中文版慢性HBV感染者生活质量量表的信效度及敏感度测评

[目的]对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者生活质量量表(HBQOL)的信效度及敏感度进行检验,评价其临床使用价值。[方法]翻译形成中文版HBQOL,对127例慢性HBV感染者进行评估。[结果]量表Cronbach’sα系数为0.967,各维度的Cronbach’sα系数为0.791~0.913,Guttman折半系数为0.920,因子分析产生的6个因子共能解释总变异的69.52%,各条目在相应的维度上有较高的因子负荷。除健康易损性和活力维度显示轻度敏感性外,其余各维度标化效应(SES)值均大于0.5。[结论]HBQOL量表具有较好的信效度和敏感度,可用于中国慢性HBV感染者生活质量的测量。

ALT≤2倍正常值上限的HBeAg+/-慢性HBV感染者肝脏病理及临床特征

目的对比ALT≤2倍正常值上限(ULN)的慢性HBV感染者中,HBeAg阳性与HBeAg阴性患者肝组织病理学及临床改变的差异,并寻找这两部分患者中与肝组织学改变相关的因素。方法将196例患者分为HBeAg阳性组136例与HBeAg阴性组60例,对比两组患者性别、年龄、血清ALT、HBVDNA定量、脾脏厚度、门静脉内径、肝脏炎症活动度、纤维化程度的差异,并进一步分析这两部分患者中,不同肝脏病理改变时上述临床资料的变化。结果 HBeAg阳性患者肝脏炎症改变在G1-G2级,纤维化程度在S0-S2期,其中G2、S2者分别为70例(51.5%)、14例(10.3%);HBeAg阴性患者,肝脏炎症改变在G1-G3级,纤维化程度在S0-S2期,其中G2、S2者分别为49例(81.7%)、19例(31.7%)。HBeAg阴性患者的男性比例、年龄、血清ALT、HBVDNA定量及肝脏病变程度均明显高于HBeAg阳性患者,差异有统计学意义。在HBeAg阳性患者中,随着肝脏炎症程度的加重,血清ALT、脾脏厚度、门静脉内径明显增加,而性别比例、年龄、HBVDNA定量无明显变化;随着肝纤维化程度的加重,脾脏厚度、门静脉内径明显增加,而性别比例、年龄、血清ALT、HBVDNA定量无明显变化。在HBeAg阴性患者中,随着肝脏炎症及纤维化程度的加重,男性比例、年龄、脾脏厚度、门静脉内径均明显增加,且血清ALT水平、HBVDNA定量随肝脏炎症程度的加重亦明显增加,差异均有统计学意义,但以上两指标随肝纤维化程度的加重无明显变化。结论对于ALT≤2×ULN的慢性HBV感染者,HBeAg阴性患者的肝脏病变明显重于HBeAg阳性患者,密切随访血清ALT、脾脏厚度、门静脉内径,有助于了解肝脏病理变化;对于HBeAg阴性患者,尤其是男性患者,应同时密切随访年龄、HBVDNA水平。

慢性HBV感染者血清cccDNA的来源及临床意义

乙肝病毒（HBV）持续感染相关疾病包括HBsAg携带者（ASC）、慢性HBV携带者（HBV-C）、慢性肝炎（CHB）、肝硬化（HBV-LC）和肝细胞癌（HBV-HCC）。既往认为HBV基因模板仅在感染肝细胞核内呈超螺旋共价闭合环状DNA（cccDNA）。随着分子生物学诊断技术的不断进步，不少研究发现血清中亦存在cccDNA。目前，血清cccDNA的来源及其与HBV持续感染临床表现的关系尚不十分清楚。

健康管理对慢性HBV感染者疾病认知和治疗依从性的影响

目的探讨健康管理对慢性HBV感染者疾病认知和治疗依从性的影响。方法将80例慢性HBV感染者按随机数字表法分为干预组与对照组各40例,2组患者均建立健康档案,干预组进行全程系统的疾病健康管理,对照组进行一般健康教育,即出院时进行健康指导。比较2组干预后对疾病认知程度及治疗的依从性。结果干预组患者治疗依从性及对疾病的认知程度均较对照组明显提高(均P<0.05)。结论全程系统的健康管理对慢性HBV感染者的康复有重要意义,可提高患者的健康知识水平和治疗依从性,改变患者的不良生活方式,提高患者的生活质量。

安络化纤丸联合恩替卡韦对慢性HBV感染者Th1/Th2细胞因子的影响及与血清HBV DNA的关系

目的探讨安络化纤丸联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者Th1/Th2细胞因子的影响以及与血清HBV DNA的关系。方法选取2016年8月至2017年7月期间我院收治的慢性HBV感染者120例,对其临床资料进行回顾性分析,同时另选取20名正常居民作为正常组。按照不同治疗方式将患者分成两组,每组60例,对照组患者采用恩替卡韦与常规治疗,观察组患者采用安络化纤丸联合恩替卡韦以及常规治疗。观察不同治疗方式对慢性HBV感染者Th1/Th2细胞因子的影响及与血清HBV DNA的相关性。结果观察组患者总有效率为95.0%,显著高于对照组患者总有效率78.3%(P<0.05);治疗前两组患者IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4表达水平结果比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组IFN-γ表达水平、IFN-γ/IL-4比值显著高于对照组(P<0.05),IL-4表达水平显著低于对照组(P<0.05);与正常组比较,3组不同HBV DNA水平患者IFN-γ表达水平显著降低,IL-4表达水平显著升高,IFN-γ/IL-4比值也显著降低(P<0.05)。HBV DNA为<3 lg IU/mL组患者IFN-γ表达水平显著高于HBV DNA为3~6 lg IU/mL组与>6 lg IU/mL组(P<0.05),IL-4表达水平显著低于HBV DNA为3~6 lg IU/mL组与>6 lg IU/mL组(P<0.05),IFN-γ/IL-4比值显著高于HBV DNA为3~6 lg IU/mL组与>6 lg IU/mL组(P<0.05),而HBV DNA为3~6 lg IU/mL组患者IFN-γ表达水平高于>6 lg IU/mL组,IL-4表达水平低于>6 lg IU/mL组,IFN-γ/IL-4比值高于>6 lg IU/mL组(P<0.05);经Pearson相关性显示:血清HBV DNA水平与IFN-γ呈负相关(r=-0.526,P<0.05),与IL-4呈正相关(r=0.417,P<0.05)。结论 (1)安络化纤丸联合恩替卡韦能有效改善Th1/Th2类各细胞因子的表达水平,缓解患者的病情;(2)Th1/Th2类细胞因子中,血清HBV DNA水平与IFN-γ呈负相关,与IL-4呈正相关。

Fibroscan对慢性HBV感染者肝纤维化诊断的影响因素分析

目的探讨肝脏瞬时弹性检测对慢性HBV感染者肝纤维化的诊断价值,并研究分析影响肝硬度检测值(LSM)的因素。方法选择2011年2月至2013年2月期间本院收治的120例慢性HBV感染者为研究对象,进行回顾性研究,并分析ALT、AST、TBIL、ALB、BMI、HBV-DNA等因素对慢性HBV感染者肝硬度值的影响。结果 ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)、TBIL(总胆红素)、BMI(体质量指数)、ALB(白蛋白)与肝硬度值中等程度相关(P<0.05);HBV-DNA(乙肝病毒载量)与肝硬度值无明显相关性(P>0.05)。结论 Fibroscan可准确对慢性HBV感染者肝纤维化程度进行诊断,具有较高的临床价值;ALT、AST、TBIL、BMI、ALB可影响肝硬度检测;HBV-DNA载量对肝硬度值无影响;LSM检测对慢性HBV感染者诊断具有重大的临床意义。

组胺、内毒素对慢性HBV感染者免疫功能的影响

通过研究CHB(慢性乙型肝炎)患者血浆组胺、ET(内毒素)与Th1、Th2类细胞因子的关系,进而探讨其对CHB患者免疫功能的影响。以鲎试剂法测定血浆ET,以荧光法测定血浆组胺水平,分析ET、组胺与Th1、Th2类细胞因子的关系。CHB患者均有不同程度的Th1/Th2类细胞因子失衡,主要表现为:Th1类细胞因子减少而Th2类细胞因子增加,ET主要影响Th2类细胞因子,组胺影响Th1类细胞因子。

273例慢性HBV感染者肝活检病理与HBV-DNA定量的关系分析

目的:探讨慢性HBV感染者肝组织病理严重程度与血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的关系。方法:对273例慢性HBV感染者予行经皮肝穿刺活检行肝组织病理学检查,应用免疫荧光聚合酶链反应方法检测血清HBV-DNA的含量。结果:肝组织坏死炎症及纤维化轻中度时,HBV-DNA(对数值)无明显下降,HBV-DNA与炎症、纤维化程度无明显相关(rs=0.512,P>0.05);但在肝组织坏死炎症及纤维化重度时,HBV-DNA(对数值)明显下降(P<0.05),HBV-DNA与炎症、纤维化程度呈明显负相关(rs=-0.45,P<0.01)。结论:HBV-DNA定量不能完全反应肝组织学严重程度,对于慢性HBV感染者尤其是HBV-DNA定量较低患者建议进一步予行肝组织学检查。

长期核苷和核苷酸类药物巩固治疗可降低慢性HBV感染者复发风险

慢性HBV感染者在停止核苷和核苷酸类药物治疗之前，推荐6～12个月的巩固治疗。为了研究巩固治疗对慢性HBV感染者停药后临床结局的影响，荷兰鹿特丹伊拉兹马斯MC大学医学中心的Chi H等做了如下研究。

宁夏银北地区慢性HBV感染者病毒基因型的分布与临床的关系

目的:研究慢性HBV感染者病毒基因型在宁夏银北地区的分布情况以及与临床的关系。方法:收集慢性HBV感染者乙肝病毒DNA阳性患者81例,包括慢性乙型肝炎、乙肝后肝硬化、原发性肝癌血液标本,检测乙肝病毒血清学标志物、乙肝病毒脱氧核糖核酸、肝功能、Fibroscan无创性超声诊断仪检测肝脏纤维化程度、荧光PCR法测定乙肝病毒基因型。结果:本研究纳入的研究对象感染乙肝病毒基因型为B、C、D、C/D重组型4种,以C型(79%)为主。检测出的4种基因型年龄组分布差异有统计学意义(P<0.05)。C型在肝硬化组、肝癌组的比例明显高于其他基因型,不同基因型间HBV DNA、ALT、AST、肝脏纤维化程度差异无统计学意义(P>0.05),乙肝病毒e抗原阳性分布差异有统计学意义(P<0.05)。结论:慢性HBV感染者在宁夏银北地区病毒基因型分布为B、C、D、C/D重组型4种,以C型为主;C型在肝硬化组、肝癌组的比例明显高于其他基因型;C型、C/D重组型中乙肝病毒e抗原阳性率明显高于其他基因型。

慢性HBV感染者经核苷(酸)类似物治疗获血清HBsAg转阴后的长期预后

【目的】回顾性研究长期服用核苷(酸)类似物的慢性乙型肝炎病毒(CHB)患者获得血清HBsAg转阴后的长期临床预后。【方法】选取中山大学附属第三医院长期服用核苷(酸)类似物抗病毒治疗获得血清HB?sAg转阴的127例慢乙肝患者为研究对象,失访患者23例,纳入本研究的患者104例。定期收集患者临床数据,包括患者人口学数据、家族史、个人病史、基线及随访各时间点的生化学、病毒学、血清学、肝脾影像学指标以及药物治疗安全性数据等。【结果】104例患者中,85.6%(89例)男性,37.7%(34例)基线时HBeAg阳性;经过平均5.5(0.3～14.0)年核苷(酸)类似物治疗,HBsAg阴转时平均年龄为49.0(27.0～81.0)岁,ALT复常率为66.2%(48/68),HBV DNA不可测率为98.1%(102例),HBeAg转阴率为85.3%(29/34),HBeAg/HBeAb转换率为79.4%(27/34),HBsAg阴转率为100%(104例),HBsAg/HBsAb转换率7.7%(8例)。104例患者至最后1次随访时,ALT复常率为83.8%(57/68),HBV DNA不可测率为99.1%(103),HBeAg阴转率为88.2%(30/34),HBeAg/HBeAb转换率为79.4%(27/34),HBsAg阴转率为97.1%(101),HBsAg/HBsAb转换率为27.9%(29例),3例患者出现HBsAg复转阳,但血清HBsAg滴度较低,HBsAg滴度对数值波动在-0.3～0.7 U/mL。1例(1.0%)患者从慢性乙型肝炎进展至肝硬化,2例(1.9%)肝硬化患者进展至肝癌,无1例患者死亡。【结论】服用核苷(酸)类似物抗病毒治疗的慢性HBV感染者获得血清HBsAg转阴后的长期临床预后良好。

肝硬度值在ALT低于2倍正常值上限慢性HBV感染者肝纤维化中的应用价值

目的探讨肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)在丙氨酸氨基转移酶(alanine amino transferase,ALT)低于2×正常值上限(2×ULN)的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染者肝纤维化中的应用价值。方法选择2014年3月至2018年7月入住沈阳市第六人民医院的128例ALT持续低于2×ULN并进行肝活检的慢性HBV感染者,所有患者在肝活检前检测了LSM(单位为kPa)以及肝脏生化指标。利用受试者工作特征曲线下面积(AUC)评价LSM对肝纤维化程度的诊断价值。结果ALT正常组(<40 U/L)与ALT<2×ULN组(40~80 U/L)的LSM分别在同一肝纤维化分期中差异无统计学意义(P>0.05)。两组LSM分别在F2、F3、F4不同纤维化分期中差异有统计学意义(P<0.05),LSM与肝组织炎症分级和纤维化分期均有相关性(相关系数为0.572和0.721,P<0.05),但与ALT水平不相关(相关系数0.012,P>0.05)。LSM诊断肝纤维化(F2~F3)和早期肝硬化(F4)的AUC为0.804和0892,高于模型APRI(Z=3.065和Z=2.053,均P<0.05)。其中以7.9 kPa作为LSM诊断F2~F3的最优界值时,灵敏度为70.6%,特异度为78.4%,准确率为74.5%;以10.3 kPa作为诊断F4的最优界值时,灵敏度92.3%,特异度为73.5%,准确率为77.3%。结论在ALT<2×ULN的HBV感染者中,ALT水平对LSM的影响较小。LSM对F2以上的明显纤维化以及肝硬化具有较高的诊断准确率,适宜临床推广应用。

慢性HBV感染者抗病毒治疗78周后肝脏硬度值的下降和炎症改善的相关性更为密切

【据《J Gastroenterol Hepatol》2019年4月报道】题:慢性HBV感染者抗病毒治疗78周后肝脏硬度值的下降和炎症改善的相关性更为密切(作者Dong XQ等)既往研究表明肝脏硬度值(LSM)可用于评估慢性HBV感染者肝脏的纤维化程度,但其在抗病毒治疗过程中动态变化的临床意义有待研究。

初治急慢性HBV感染者HBV cccDNA与血清病毒标志物之间的关联分析

北京大学医学部Li W等人近期做了一项研究,旨在探讨在初治的急性和慢性HBV感染者肝内cccDNA与血清HBsAg及HBV DNA之间的关系。他们共纳入120名患者,所有患者均进行了肝活组织检查,其中19例急性乙型肝炎,101例慢性HBV感染（其中10例处于免疫耐受期,59例处于免疫清除期,8例处于低复制期,24例为HBe Ag阴性）。分别对入组患者的肝内cccDNA、血清表面抗原和血清HBVDNA水平进行比较分析。