成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的管理——2019组织细胞学会专家共识解读

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是由异常激活的巨噬细胞和细胞毒性T细胞诱发的严重的过度炎症反应综合征,可发病于任何年龄。患者可表现为反复发热、血细胞减少、肝功能不全,以及类似于脓毒症样症状,并迅速发展至终末多器官衰竭。成人HLH患者可分布于多个学科,包括血液内科、感染科、免疫风湿科、消化内科、神经内科、急诊医学科、重症医学科等。近年来成人HLH已引起各学科医师的关注,如何早期识别HLH并及时治疗,防止不可逆的器官损伤和继之的死亡,已成为当前医学界的热点议题。目前对HLH的诊治主要基于儿科学经验的总结,但HLH的激发因素、发病机制、累及器官、临床表现、伴随疾病等方面在儿童和成人之间均存在很大差异。

成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症21例临床分析

目的：探讨成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的临床特点。方法：对2005年1月-2015年1月在南京医科大学第二附属医院血液科收治的21例成人HLH患者的临床资料进行回顾性分析。结果：21例患者初治时均表现为高热、肝脾肿大、凝血功能异常、血常规三系或二系受累。病因分析中7例（33.3%）为血液肿瘤相关性;10例（47.6%）为感染,其中3例确诊为发热伴血小板减少综合征（新型布尼亚病毒核酸检测阳性）;1例（4.8%）肿瘤相关性（骨髓活检示转移癌）;3例（14.3%）原因不明。随访中死亡16例,存活3例（最长至今已5年7个月）,2例失访;生存时间为4天~5.7年（中位生存时间183天）。结论：HLH为罕见的致死性疾病,成人更为少见。临床表现复杂,常伴有多脏器受损,病情凶险,进展迅速。预后大多不良。发病机制和治疗手段有待进一步研究。

成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床特征及预后分析

目的分析成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）的临床特征，探讨影响其预后的危险因素。方法回顾性研究复旦大学附属华山医院2006—01～2012—05收治的41例HLH患者临床、实验室检查等资料，采用多因素分析法对预后相关危险因素进行研究。结果发热、关节肌肉症状、肝脾大是HLH最为常见的临床特征，皮疹、腹泻则相对少见；而实验室检查方面最具特征性的表现为全血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、铁蛋白显著升高，以及骨髓噬血细胞现象；多浆膜腔积液、伴发感染和低血小板计数是HLH预后不良的独立危险因素，其中血小板计数〈5×10^9／L是最强危险因素（OR：71．5，95％CI=2．48～2061）。结论成人HLH病情严重，预后凶险，病死率极高，多浆膜腔积液、伴发感染和低血小板计数（〈5×10^9／L）是影响其预后的主要因素。

成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH）又称噬血细胞综合征,（hemophagocytic syndrome,HPS）是一组以发热、肝脾肿大、全血细胞减少,以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要临床特征的综合征[1].它最早是在1939年由儿科大夫Scott和Robb-Smith描述[2],以前一直被认为是一种儿童家族性免疫失调性疾病.随后认识到HLH不仅是一种家族遗传性疾病,也可以后天获得。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症与脓毒症临床特征比较

目的 比较噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)与脓毒症的临床特征,寻找帮助鉴别诊断的实验室指标。方法 回顾性分析2013年1月—2020年12月无基础疾病HLH以及发热伴外周血二系细胞减少或脾脏肿大的脓毒症患儿的临床资料。结果 共106例患儿纳入研究。HLH组患儿72例,男46例、女26例,中位年龄26.5(14.3~56.8)个月;脓毒症组患儿34例,男18例、女16例,中位年龄14.0(3.8~89.0)个月。脓毒症组总住院时间和PICU入住时间均长于HLH组,差异有统计学意义(P<0.05)。与脓毒症组相比,HLH组的白细胞计数(WBC)-Min、中性粒细胞绝对值(ANC)-Min、血红蛋白(HB)-Min、血小板计数-Min、肌酐(CREA)-Max、纤维蛋白原(FIB)-Min、C反应蛋白-Max、降钙素原(PCT)-Max较低,三酰甘油-Max、血清铁蛋白(SF)-Max较高,HB减少持续时间较短,ANC减少持续时间较长,组间差异均有统计学意义(均P<0.05)。多因素logistic回归分析发现WBC-Min、FIB-Min、CREA-Max和PCT-Max水平的下降有助于诊断HLH(P<0.05)。ROC曲线分析显示,SF-Max协助判断HLH的AUC为0.72(95%CI:0.62~0.80)。经logistic回归方程拟合,获得WBC-Min、FIB-Min、CREA-Max和PCT-Max的联合预测因子,其协助判断HLH的AUC为0.95(95%CI:0.89~0.99);联合预测因子的AUC显著大于SF-Max,差异有统计学意义(P<0.01)。结论 WBC-Min、FIB-Min、CREA-Max、PCT-Max四项指标拟合可能有助于更好鉴别HLH和脓毒症。

儿童原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的诊治进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一种以持续发热、全血细胞减少、脾大等为主要表现的严重炎症反应综合征。根据病因可将HLH分为原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(pHLH)及继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。pHLH是一类隐性遗传病,主要发病机制为细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞的穿孔素依赖的细胞毒功能缺陷。pHLH的确诊主要通过基因测序检测到HLH致病基因突变,而细胞因子谱、淋巴细胞的细胞毒功能检测和HLH缺陷基因蛋白表达检测有助于早期明确HLH类型。目前pHLH的治疗主要采用HLH-1994或HLH-2004诱导治疗方案,但由于其容易出现再激活及持续疾病活动状态的特点,唯一的根治手段是异基因造血干细胞移植。本文旨在选取具有代表性的pHLH,通过对其发病机制、基因、诊断及治疗进行综述。

儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗进展

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是一种广泛传播的疱疹病毒,被命名为人类疱疹病毒4型,主要传播方式是易感者与无症状EBV排出者密切接触。EBV在一些疾病中也起着病因和相关致病作用,包括传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis,IM)、慢性活动性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV)、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH).

加拿大更新磺胺甲噁唑甲氧苄啶复方制剂产品专论警告噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的风险

近日,加拿大卫生部网站发布信息,称已经更新或即将更新磺胺甲噁唑甲氧苄啶复方制剂的注射剂和口服制剂产品专论,对专论中的警告和注意事项、不良反应、患者用药信息部分进行修订,以包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的风险。HLT是一种罕见但具有侵袭性且危及生命的疾病,表现为大量白细胞在体内积聚并损伤器官和破坏其他血细胞。

儿童原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症基因诊断及表型分析

目的 分析原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(pHLH)患儿的基因及表型。方法 回顾性分析2018年1月至2021年6月初诊于青岛大学附属妇女儿童医院且经基因检测确诊为pHLH的4例患儿临床资料及基因检测结果。结果pHLH患儿的起病年龄为1个月~9岁,临床表现以发热、血象异常为主,查体可见肝脾肿大等阳性体征,实验室检查提示机体内大量炎性因子释放。4例患儿经基因检测,均明确诊断为pHLH。其中2例为PRF1基因突变,表型均为家族性噬血细胞综合征(FHL)-2型;1例为UNC13D基因突变,表型为FHL-3型;1例为STXBP2基因突变,表型为FHL-5型。3例患儿接受规范的化疗与造血干细胞移植,1例患儿接受抗感染、丙种球蛋白、地塞米松等治疗,但总体预后均较差。结论 pHLH病情进展快,早期识别难度大,基因检测可作为确诊依据,结合阳性家族史、临床治疗效果、蛋白功能检测等可为该病的综合判断提供帮助。

原发与再激活EB病毒感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的比较分析

目的:比较原发性EB病毒(EBV)感染及EBV再激活相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)患儿的临床特征,探讨不同EBV感染状态对HLH临床指标及预后的影响。方法:收集河南省儿童医院2016年6月至2021年6月收治的51例EBV相关HLH患儿的临床资料,根据血浆EBV抗体谱检测结果,将患者分为EBV原发性感染HLH组(18例)和EBV再激活HLH组(33例)。分析比较两组的临床特征、实验室指标及预后。结果:两组患者在年龄、性别、肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大、外周血中性粒细胞数、血红蛋白含量、血小板数、血浆EBV-DNA载量、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、甘油三酯、铁蛋白、骨髓噬血现象、NK细胞活性、sCD25等方面均无显著差异(P>0.05),EBV再激活HLH组中枢神经系统受累及CD4/CD8明显高于原发EBV感染HLH组(P<0.05),而总胆红素明显低于原发EBV感染HLH组(P<0.05);参照HLH-2004方案治疗后,EBV再激活HLH组患者的缓解率、5年OS率、5年EFS率均明显低于EBV原发感染HLH组(P<0.05)。结论:EBV再激活HLH比原发感染HLH更易引起中枢受累,预后更差,需加强治疗。

儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中枢神经系统受累的影像学表现

目的探究儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)中枢神经系统(CNS)受累的影像学表现和可能的影响因素。资料与方法回顾性分析2014年3月—2021年3月北京儿童医院85例EB病毒相关HLH的临床及CT、MRI资料,根据CNS是否受累分为CNS受累组30例和CNS未受累组55例,分析CNS受累患儿的影像特征,比较两组临床及实验室指标的差异。结果两组患儿年龄、性别、血红蛋白、血小板、白细胞、中性粒细胞、纤维蛋白原、铁蛋白、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血清EB病毒-DNA等差异均无统计学意义(均P>0.05)。CNS受累组5例患儿颅脑影像无异常表现,8例仅表现为脑萎缩,17例表现为脑内异常信号,其中点状病变9例,片状病变5例,弥漫性病变2例,出血性病变1例。结论儿童EB病毒相关HLH的CNS受累影像表现多样,一定程度上可以反映疾病严重程度,掌握其影像学表现对于患儿病情监测及预后评估具有重要价值。

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症合并UNC13D基因突变3例病例总结并文献复习

目的回顾性总结家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FLH)临床资料,为临床诊治提供思路。方法选取3例于2020年5月至2022年10月北京航天中心医院儿科住院并确诊为家族性儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(UNC13D基因突变)的临床资料及实验室检测结果进行回顾性分析,总结临床特点、治疗效果及随访,结合文献分析。结果3例家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FLH),多器官受累,多脏器损伤,化疗和对症治疗后,3例均存在UNC13D基因突变,进行异基因造血干细胞移植,随访至2023年6月1日,排异反应已控制。结论诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的儿童,建议尽早进行相关基因突变的筛查,明确病因,有助于病因治疗。

抗癫痫药致噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的文献分析

目的:了解抗癫痫药相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床特点。方法:检索PubMed、OVID、Embase、中国知网、万方数据库和维普数据库(截至2022年3月),收集抗癫痫药相关HLH的个案报道类文献,记录患者基本情况(年龄、性别和原发病等)、致敏药物、用药剂量和联合用药,以及HLH发生时间、临床表现、处置和转归等信息,进行描述性统计分析。结果:共收集个案报道类文献20篇,涉及22例患者,其中男性14例,女性8例;年龄3~59岁;应用拉莫三嗪18例,苯巴比妥2例,奥卡西平1例,同时使用卡马西平、苯妥英和托吡酯1例;17例报告了出现HLH的时间,HLH发生时间最短和最长的药品均为拉莫三嗪,分别为用药后第6日和第42日。抗癫痫药致HLH的典型临床表现主要为发热、皮疹及多脏器损害。停用抗癫痫药并使用糖皮质激素、依托泊苷、免疫球蛋白等治疗,19例患者的症状在数日至数月内逐渐改善,3例患者最终死亡。结论:应关注抗癫痫药所致HLH,加强用药教育,早期识别和停止使用致敏药物,结合相关治疗患者症状可改善,但严重者可致死亡。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症临床特点分析

目的分析噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)患者的临床特点及相关预后因素。方法回顾性分析2008年1月至2019年5月于宁夏医科大学总医院明确诊断为HLH患者(62例)的临床资料,并根据年龄、预后进行分组,统计不同年龄、不同预后患者与各临床特征的关系,采用多因素Logistic回归进行HLH预后的影响因素分析。结果在62例HLH患者中,男性35例(56.5%),女性27例(43.5%);好转出院28人(45.2%),死亡34人(54.8%)。继发性HLH(sHLH)的病因包括感染、血液系统肿瘤、自身免疫性疾病、病因不明。sHLH的临床表现主要有发热、肺部感染、黄疸、脾大、肝脾均大。实验室指标主要为血液系统、肝功能、凝血功能受损。不同年龄HLH患者的住院日、确诊时间、发热持续时间、肝脾肿大、骨髓象出现噬血现象、肝功能、肾功能、凝血功能之间的差异均有统计学意义(P均<0.05)。不同预后HLH患者的住院日、肝功能、凝血功能之间的差异均有统计学意义(P均<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,纤维蛋白质(FIB)<1.5 g·L^(-1)(P=0.026,OR=2.053)为影响HLH患者预后的独立危险因素。结论FIB减低可能提示HLH患者预后不良。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗新药Emapalumab的研究现状

Emapalumab是一种直接针对干扰素-γ(IFN-γ)的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体,该药于2018年11月首次获得美国食品药品管理局(FDA)批准,用于治疗患有原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),难治性、复发性或进展性疾病或对传统HLH疗法不耐受的儿童和成人患者。本文将对Emapalumab靶向治疗的作用机制、有效性和安全性、临床评价以及广泛应用于治疗HLH的潜在局限性等方面进行综述。

mNGS助力早期诊断EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症1例

患者,男,57岁,因“发热、气促2周,黄疸、少尿5 d”于2022年10月17日入住我院。患者于2周前因受凉后出现发热,体温最高38.5℃,伴咳嗽、咳痰,痰为砖红色粘痰,不易咳出,在家自服中药(具体药物不详)后体温可下降,随后出现恶心、呕吐,腹泻,活动后气促,当时无腹痛、寒战、呕血、黑便。

天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶与儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症预后的相关性研究

背景天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)是近年来评估急危重症预后的新指标。目前AST/ALT仅报道可用于评估成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的预后,而儿童HLH尚未见相关研究。目的探讨HLH患儿AST/ALT与临床特征的关系及预后意义,为临床早期识别并诊断儿童HLH提供理论依据。方法选取2013年1月—2022年5月遵义医科大学附属医院确诊为HLH的128例住院患儿为研究对象,通过电子病历系统收集患儿的基线资料。将患儿按AST/ALT三分位数分为3组:T1组(AST/ALT≤1.57,n=43),T2组(1.57<AST/ALT<3.22,n=42),T3组(AST/ALT≥3.22,n=43)。采取门诊复查和电话随访形式对患儿进行随访。随访开始时间为患儿出院时间,每6个月随访1次,随访截至2022-06-01,终止事件为患儿死亡或失访。采用Spearman秩相关分析探讨AST/ALT与实验室检查结果的相关性。绘制实验室指标预测HLH患儿死亡的受试者工作特征曲线(ROC曲线),计算ROC曲线下面积(AUC)并计算最佳截断值。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线分析不同AST/ALT分组对患者总生存期的影响,并用Log-rank检验进行比较。采用Cox比例风险回归分析探讨HLH患儿死亡的影响因素。结果3组患儿性别、进入儿童重症监护室(PICU)情况、治疗方式比较,差异有统计学意义(P<0.05)。3组患儿呼吸衰竭、休克发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。T3组患儿乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶、血清铁蛋白和活化部分凝血活酶时间高于T1、T2组,白蛋白、纤维蛋白原水平低于T1、T2组(P<0.05);T2、T3组Na^(+)水平低于T1组,C反应蛋白水平高于T1组(P<0.05)。相关性分析结果显示,AST/ALT与中性粒细胞绝对值(r_(s)=0.182,P=0.040)、C反应蛋白(r_(s)=0.419,P<0.001)、总胆红素(r_(s)=0.182,P=0.040)、肌酸激酶同工酶(r_(s)=0.310,P<0.001)、乳酸脱氢酶(r_(s)=0.474,P<0.001)、活化部分凝血活酶时间(r_(s)=0.316,P<0.001)、血清铁蛋白(r_(s)=0.311,P<0.001)呈正相关,与白蛋白(r_(s)=-0.352,P<0.001)、纤维蛋白原(r_(s)=-0.179,P=0.043)、Ca^(2+)(r_(s)=-0.259,P=0.003)、Na^(+)(r_(s)=-0.244,P=0.006)呈负相关。ROC曲线结果显示,C反应蛋白、乳酸脱氢酶、活化部分凝血活酶时间、血清铁蛋白、纤维蛋白原预测患儿死亡的AUC分别为0.560〔95%C(I 0.451,0.669)〕、0.666〔95%C(I 0.560,0.772)〕、0.605〔95%CI(0.499,0.710)〕、0.724〔95%CI(0.626,0.822)〕、0.648〔95%CI(0.551,0.745)〕、0.715〔95%CI(0.624,0.807)〕,最佳截断值分别为82.08 mg/L、40.5 U/L、927.5 U/L、53.95 s、1897μg/L、1.45 g/L。随访过程中T1、T2、T3组患儿死亡率分别为14.0%(6/43)、33.3%(14/42)、44.2%(19/43),差异有统计学意义(χ^(2)=9.518,P=0.009)。多因素Cox比例风险回归分析结果显示,发生休克〔HR=4.24,95%CI(2.09,8.61),P<0.001〕、活化部分凝血活酶时间≥53.95 s〔HR=2.44,95%CI(1.24,4.81),P=0.010〕、血清铁蛋白≥1897μg/L〔HR=3.05,95%CI(1.02,9.09),P=0.046〕是HLH患儿死亡的影响因素。结论HLH患儿的AST/ALT更高,其预后不良的发生率更高,且其总生存期更短,患儿预后更差,早期关注AST/ALT变化对HLH患儿预后具有重要临床意义。

加拿大警示磺胺甲唑和甲氧苄啶复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的潜在风险

2023年6月27日,加拿大卫生部网站发布信息,警示含磺胺甲唑和甲氧苄啶的复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的潜在安全性问题。HLH是一种罕见但具有侵袭性且危及生命的疾病,大量白细胞在体内积聚并损伤器官和破坏其他血细胞。磺胺甲唑和甲氧苄啶复方制剂1973年在加拿大获批上市,是一种需处方的抗生素,用于治疗各种细菌感染,如尿路感染、呼吸道感染和胃肠道感染。加拿大卫生部审查了磺胺甲唑和甲氧苄啶复方制剂的HLH潜在风险。此次安全性审查是由欧洲药品管理局对含磺胺甲唑和甲氧苄啶的复方制剂的说明书进行更新引发的。

加拿大警示磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的潜在风险

2023年6月27日,加拿大卫生部网站发布信息,警示含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的潜在安全性问题。HLH是一种罕见但具有侵袭性且危及生命的疾病,大量白细胞在体内积聚并损伤器官和破坏其他血细胞。

加拿大警示磺胺甲噁唑和甲氧苄啶复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的潜在风险

近期,加拿大卫生部网站发布信息,警示含磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的复方制剂的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的潜在安全性问题。HLH是一种罕见但具有侵袭性且危及生命的疾病,大量白细胞在体内积聚并损伤器官和破坏其他血细胞。