68Ga标记成纤维细胞活化蛋白抑制剂PET/CT假阳性原因分析

目的 探讨^(68)Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(^(68)Ga-FAPI-04)PET/CT显像出现假阳性的原因。方法 回顾性收集西南医科大学附属医院核医学科2020年9月至2021年5月547例行^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT检查患者的影像学资料,由2名有经验的核医学诊断医师根据患者临床资料、相关影像学检查、实验室检查、病理及随访结果对假阳性病例进行分析。结果 547例^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT显像中共发现假阳性99例(18.1%),其中男56例,女43例。13例经术后病理诊断,包括甲状腺炎1例、肺结核2例、骨结核1例、肺炎性假瘤2例、肺结节病1例、肺良性纤维瘤1例、机化性肺炎1例、肾血管平滑肌脂肪瘤2例、肿块型胰腺炎1例及胰腺黏液囊腺瘤1例;86例经病史、相关影像学检查及长期随访证实,其中颈部8例(9.3%)、胸部13例(15.1%)、腹部5例(5.8%)、骨关节57例(66.3%)、皮肤3例(3.5%)。假阳性显像中与炎症有关的摄取83例(83.8%),以关节炎(23例)和骨赘(29例)最多见;与成纤维细胞有关的摄取16例(16.2%)。结论^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT会出现非恶性肿瘤性假阳性显像,主要与炎症及成纤维细胞有关。

靶向成纤维细胞活化蛋白通过影响肿瘤相关成纤维细胞的外泌体抑制内皮细胞间质转化

目的探讨特异性抑制成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)是否能够通过影响肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)的外泌体(exosomes,exo)抑制内皮细胞间质转化(endothelial-to-mesenchymal transition,EndMT)并探究其机制。方法提取原代CAFs和癌旁成纤维细胞(peri-tumor fibroblasts,PTFs),收集CAFs-exo和PTFs-exo,特异性FAP抑制剂(3.3 nmol·L^(-1)SP13786)处理CAFs 24 h后收集的外泌体命名为Anti-FAP-exo。将内皮细胞HMEC-1分别以等体积的RPMI 1640、PTFs-exo、CAFs-exo及Anti-FAP-exo孵育并命名为control组、PTF组、CAF组及Anti-FAP组。划痕实验、Transwell侵袭实验、血管生成实验检测各组HMEC-1细胞的迁移、侵袭及血管生成能力;免疫荧光、免疫组化和Western blot检测EndMT相关蛋白表达水平。结果CAF组HMEC-1细胞的迁移、侵袭及血管生成能力较PTF组明显增强,Anti-FAP组HMEC-1细胞迁移、侵袭及血管生成能力较CAF组明显减弱,与PTF组比较无差异。与PTF组相比,CAF组HMEC-1细胞高表达α-SMA、SM22α、p-Stat3和Snail,低表达CD31和VE-cadherin;与CAF组相比,Anti-FAP组HMEC-1低表达α-SMA、SM22α、p-Stat3和Snail,高表达CD31和VE-cadherin。结论特异性抑制FAP会通过影响CAFs外泌体间接抑制血管内皮细胞的迁移侵袭与成管能力,Stat3-Snail-EndMT可能是其潜在机制。

成纤维细胞活化蛋白在肿瘤诊断及治疗中的研究进展

成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)是肿瘤相关成纤维细胞(carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)的特异性标志物之一,在正常组织和非恶性肿瘤中基本不表达,但在绝大多数的上皮细胞来源的恶性肿瘤CAFs中高表达。FAP具有肿瘤细胞恶性生物学相关表型的功能,可作为特异性的肿瘤标志物,在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、胰腺癌、乳腺癌和口腔癌等肿瘤的临床诊疗方面具有较高的研究价值。针对FAP的靶向治疗策略有FAP抑制剂(FAP inhibition,FAPI)、FAP酶激活式前体药物、FAP疫苗、FAP抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy,CAR-T)等,其作用机制主要体现在:1)靶向抑制FAP活性从而抑制肿瘤生长;2)消除基质-肿瘤细胞间的相互作用(尤其在实体瘤中),增加肿瘤内药物传递,促进免疫治疗药物的活性。FAP在肿瘤诊断及治疗中的研究,可为相关的临床研究提供参考价值,并协助提高临床上肿瘤的诊治效率及患者的生活质量,延长总生存期及减少并发症。

成纤维细胞活化蛋白在非小细胞肺癌组织中的表达及其临床意义

目的:检测人非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织中成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activationprotein,FAP)mRNA的表达,探讨FAP mRNA与NSCLC临床特征及预后之间的关系。方法:2004年6月至2006年12月选取天津医科大学附属肿瘤医院组织库中247例NSCLC患者瘤组织标本和对应的48例癌旁组织标本,患者随访至2011年12月1日。采用实时荧光PCR检测NSCLC组织和正常肺组织中FAP mRNA。临床病理参数与FAP mRNA相对表达量的相关性分析采用Mann-Whitney U检验,以Kaplan-Meier法绘制生存曲线,用log-Rank检验比较患者的生存差异,采用Cox回归模型评估独立的预后因素。结果:FAP mRNA在NSCLC组织中过表达。NSCLC组织中FAP mRNA表达水平与NSCLC患者KPS评分成正相关(P<0.05),而与肿瘤原发部位、肿块大小、淋巴结转移、临床分期、组织学类型等其他病理特征无明显关系(P>0.05)。高表达FAP mRNA的NSCLC患者与低表达者相比,中位总生存时间(overall survival,OS)无明显差异(43 vs 39个月,P>0.05)。进一步以组织学类型分层分析显示,肺腺癌患者FAP mRNA表达量与临床分期成负相关(P=0.031),与KPS评分成正相关(P=0.041)。高表达FAP mRNA的肺腺癌患者与低表达者相比,中位OS时间显著延长(42 vs 26个月,P<0.05),多因素分析进一步证实FAP mRNA表达是影响肺腺癌患者预后的独立因素。结论:FAP在NSCLC组织中高表达,FAP mRNA高表达与肺腺癌的临床分期呈负相关,并与肺腺癌患者的预后密切相关。

乳腺癌原发灶成纤维细胞活化蛋白α表达与患者预后相关

目的本研究旨在探讨乳腺癌原发灶成纤维细胞活化蛋白α(FAP-α)表达与临床病理特征以及预后的关系。方法回顾性收集2000-01-01/2002-12-31期间在解放军总医院手术的130例Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者的临床资料及石蜡切片,免疫组织化学染色检测乳腺癌原发灶FAP-α表达,分析FAP-α表达与转化生长因子β1(TGF-β1)表达强度的关系,并分析FAP-α表达与乳腺癌预后的关联性以及与临床病理特征的相关性。结果 FAP-α表达在肿瘤细胞和间质成纤维细胞的细胞质,FAP-α阳性纤维细胞密度与TGF-β1阳性间质细胞密度正相关。FAP-α肿瘤细胞质强度与TGF-β1阳性肿瘤细胞质表达正相关。在雌激素受体和孕激素受体均阴性患者中,FAP-α阳性纤维细胞密度是无病生存(DFS)和总生存(OS)的独立不良预后因素;FAP-α阳性肿瘤细胞质强度是DFS和OS的独立不良预后因素。结论激素受体阴性乳腺癌患者中,原发灶FAP-α高表达与不良预后相关。乳腺癌原发灶TGF-β1的表达与FAP-α的表达正相关。

成纤维细胞活化蛋白(FAP)的研究进展

成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast Activation Protein,FAP)存在于肿瘤基质成纤维细胞中,在细胞表面发挥作用,是一种膜丝氨酸肽酶,是II型丝氨酸蛋白酶家族成员之一,具有二肽肽酶及胶原酶活性,在肿瘤的生长中具有双重功能。FAP的蛋白水解酶活性可以增强肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭力,同样也能促进肿瘤的生长和增殖。故以FAP作为靶点的分子成像以及作为肿瘤基质标志物的病理诊断、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能。近年来对FAP的研究进展进行如下综述。

成纤维细胞活化蛋白在乳腺癌组织的表达特征及临床意义

目的:观察基质成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在乳腺癌组织的分布特点、表达特征及其变化规律,探讨FAP在乳腺癌发生发展过程中的作用。方法:对术后病理证实为乳腺癌组织的82例病例进行回顾性分析,应用免疫组织化学法检测FAP的表达,探讨FAP在各临床病理参数组的表达分布特征。结果:免疫组化分析显示乳腺癌肿瘤细胞无FAP表达,FAP主要表达于肿瘤细胞周围基质成纤维细胞内。FAP表达与乳腺癌临床分期呈显著正相关(r=0.922,P=0.000)。非浸润性乳腺癌与浸润性乳腺癌FAP表达具有显著统计学差异(t=17.085P=0.000)。有淋巴结转移组较无淋巴结转移组FAP表达量高(t=11.003,P<0.01)。结论:FAP特异性表达于乳腺癌瘤周基质成纤维细胞,FAP在女性乳腺癌发生、发展、侵袭转移方面起到了重要的作用。

成纤维细胞活化蛋白及其对肿瘤——宿主界面基质的降解和重建作用研究

成纤维细胞活化蛋白(FAP)是癌相关成纤维细胞的标志性产物之一,具有特殊的结构和生物学特性,在肿瘤—宿主界面基质的降解和重建中发挥重要作用,对肿瘤的浸润、转移及逆转具有重要意义。针对FAP进行干预为肿瘤生物学治疗提供了新的途径。

成纤维细胞活化蛋白在乳腺癌中表达的临床病理意义

目的:探讨成纤维细胞活化蛋白在乳腺癌中表达的临床病理意义。方法:应用免疫组织化学技术检测乳腺癌和正常乳腺组织中成纤维细胞活化蛋白的表达,分析蛋白表达与临床指标的相关性。结果:α-FAP在50例正常乳腺组织和良性增生性病变中的阳性表达率为10.0%(5/50),在220例浸润性导管癌中的阳性表达率为31.8%(70/220),两者比较有统计学意义(P<0.05)。α-FAP阳性率与乳腺癌患者的年龄、肿块大小、淋巴结转移、分期无显著性相关,但与患者病死率有密切相关(P=0.01)。α-FAP表达可影响乳腺癌的生存,α-FAP阴性患者生存期显著长于α-FAP阳性患者(P=0.002)。结论:乳腺癌中α-FAP表达与乳腺癌的发生、演进、预后相关,α-FAP表达提示乳腺癌预后差。

成纤维细胞活化蛋白与肿瘤

成纤维细胞活化蛋白 (FAP)是基质中活化成纤维细胞表达的一种表面抗原 ,为Ⅱ型膜结合蛋白 ,属于丝氨酸蛋白水解酶家族 ,具有二肽肽酶 (DPP)活性和胶原酶活性 ,可水解二肽肽酶、明胶和Ⅰ型胶原 ,在肿瘤的生长、侵袭和转移中发挥着重要作用。成纤维细胞活化蛋白还可以辅助临床诊断 。

消痰散结方对荷瘤裸鼠胃癌组织中成纤维细胞活化蛋白表达的影响

目的:观察消痰散结方对MKN-45原位移植瘤裸鼠胃癌组织中成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)表达的影响,探讨消痰散结方防止胃癌复发转移的作用机制。方法:建立人胃癌MKN-45裸鼠原位移植瘤模型,将40只模型鼠随机分为模型组、生理盐水组、中药组及化疗组,每组10只。观察各组荷瘤鼠肿瘤生长情况及抑瘤率;观察各组荷瘤鼠胃癌组织FAP蛋白及mRNA表达。结果:消痰散结方可明显抑制裸鼠人胃癌MKN-45原位移植瘤的生长,下调胃癌组织中FAP蛋白及mRNA的表达。结论:消痰散结方可以下调FAP蛋白及mRNA的表达,可能是其抗胃癌复发转移的机制之一。

^(68)Ga标记成纤维细胞活化蛋白抑制剂的生物分布和胶质瘤模型micro-PET显像

为研究^(68)Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂(^(68)Ga-FAPI-04)在正常小鼠和胶质瘤裸鼠模型体内的生物学分布及micro-PET显像,以DOTA修饰的成纤维活化蛋白抑制剂为前体合成^(68)Ga-FAPI-04。放射性HPLC测定其标记率,考察放化纯度及体外稳定性,通过测定^(68)Ga-FAPI-04脂水分配系数评估其水溶性。将20只ICR小鼠随机分为5组,尾静脉注射3.7 MBq^(68)Ga-FAPI-04后5、15、30、60、120 min后处死并取出各脏器,称重并测定放射性计数,计算各组织器官的放射性摄取率。建立U87MG胶质瘤荷瘤鼠模型,进行生物分布及micro-PET显像研究。结果表明,^(68)Ga-FAPI-04的标记率为97.38%±1.32%(n=3),放化纯度为100%,体外稳定性好,亲水性强。ICR正常小鼠生物分布实验显示,^(68)Ga-FAPI-04血液清除快,肾脏为主要排泄器官,脑部放射性摄取低。U87MG荷瘤裸鼠生物分布及micro-PET均显示肿瘤部位有较高的放射性摄取率,^(68)Ga-FAPI-04注射后90 min时肿瘤部位放射性摄取率达到(2.50±0.00)%ID/g。注射后30、60、90、120 min时,肿瘤与正常脑的肿瘤本底比(tumor-to-background ratio,TBR)分别为(6.26±0.09)、(5.06±0.02)、(5.54±1.47)、(5.51±0.03)。研究表明,^(68)Ga-FAPI-04制备简易方便、标记率高、体外稳定性好,主要通过肾脏排泄,在胶质肿瘤模型中具有较好的肿瘤靶向性,micro-PET显像清晰,是潜在的脑肿瘤显像剂。

成纤维细胞活化蛋白-α促进肿瘤发生发展的相关分子机制及治疗现状的研究进展

成纤维细胞活化蛋白-α(fibroblast activation protein-α,FAP-α)可由肿瘤细胞或肿瘤相关成纤维细胞(carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)表达,其在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。FAP-α作为Ⅱ型丝氨酸蛋白酶家族成员之一,具有二肽基肽酶及胶原酶活性。同时FAP-α还具有一定的非酶活性。肿瘤细胞可以从基因层面发生改变,从而高表达FAP-α,进一步促进肿瘤的生长、转移及浸润。根据对FAP-α影响肿瘤的机制的不断研究,人们将FAP-α作为肿瘤的治疗靶点,并且产生和FAP-α有关的免疫疫苗和肿瘤治疗药物。本文对近些年来FAP-α促进肿瘤发生发展的分子机制研究及治疗现状进行综述,为肿瘤治疗提供新方向。

成纤维细胞活化蛋白在胆囊癌组织中的表达及意义

目的探讨成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在胆囊癌组织中的表达及其临床意义。方法应用免疫组织化学检测71例胆囊癌、5例慢性胆囊炎、5例胆囊腺瘤组织中的FAP表达,并应用单因素变量、生存分析观察与胆囊癌临床病理参数的关系。结果慢性胆囊炎、胆囊腺瘤组织中FAP无表达;71例胆囊癌组织中52例FAP阳性(73.2%),且FAP阳性表达与胆囊癌肝浸润、淋巴结转移、肿瘤浸润深度相关。结论FAP在胆囊癌组织中高表达,有望成为胆囊癌临床、预后判断的独立指标。

基质成纤维细胞活化蛋白α在肺腺癌中的表达及其临床意义

目的:通过探讨肺腺癌成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)的表达与腺癌中临床病理因素的相关性,评价FAPα在腺癌中的表达意义。方法:选取经病理准确诊断为腺癌的肺癌患者85例,应用免疫组织化学方法检测腺癌组织FAPα的表达,收集腺癌患者的临床病理信息,分析FAPα与肺腺癌临床病理因素表达水平之间的关系。结果:FAPα主要表达在肺腺癌间质中基质成纤维细胞中,正常对照肺组织及腺癌细胞中均未检测到FAPα表达。脉管浸润阳性组FAPα表达阳性率明显高于无脉管浸润组(U=512.500,P=0.004),伴淋巴结转移组FAPα表达阳性率明显高于无淋巴结转移组(U=670.500,P=0.040),FAPα表达与肿瘤长径呈显著正相关(r=0.307,P=0.004),FAPα表达与临床分期呈显著正相关(r=0.232,P=0.033);FAPα的表达与患者年龄(r=-0.139,P=0.204)、性别(P=0.419)、肿瘤位置(U=338.000,P=0.091)无关。结论:FAPα在肺腺癌早期发生、发展、侵袭转移方面起到了重要的作用,可能作为肺腺癌诊断及治疗的潜在靶点。

成纤维细胞活化蛋白在糖脂代谢中作用的研究进展

成纤维细胞活化蛋白(FAP)是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶,结构上不仅具有与二肽基肽酶4相似的二肽基肽酶活性,还具有独特水解和灭活成纤维细胞生长因子21(FGF-21)等其他内源性多肽酶活性的能力,这在多肽类药物的代谢中起着重要的作用。FAP在糖脂代谢紊乱人群中水平升高,并且动物研究进一步发现抑制FAP的活性可以增加循环中FGF-21的水平从而有效改善葡萄糖耐量和脂质代谢。本文对FAP在糖脂代谢中作用的研究进展进行综述。

靶向成纤维细胞活化蛋白放射性探针研究进展

成纤维细胞活化蛋白(FAP)是癌症相关成纤维细胞和活化成纤维细胞的重要生物标志物,在许多肿瘤和纤维化组织的活化成纤维细胞上高表达,而在正常组织和非恶性肿瘤中基本不表达。因此,FAP已经成为肿瘤等疾病的诊断和治疗的优良靶标。基于FAP抑制剂(FAPI)的PET显像和内放射疗法已成为包括癌症、纤维化等多种疾病在内的新型诊疗手段,以介绍FAP介导疾病发生发展的机制及其作为靶标的诊疗意义为开端,对125I、68Ga、64Cu等多种放射性核素标记靶向FAP探针的结构演进、显像、体内生物分布及其药代动力学性质进行了系统总结,归纳了改善探针的药代动力学性质和靶标亲和力的相关策略,包括采用方酰胺连接子、使用白蛋白结合剂加以修饰、开发双靶向探针,对未来靶向FAP新型放射性探针的开发和经典探针的临床应用提出了一些参考建议。

成纤维细胞活化蛋白的研究进展

成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白水解酶,在多种内源性多肽及多肽类药物的代谢中起着至关重要的作用.在过去十年中,FAP已经被多个领域的研究人员广泛关注,包括生物化学、药学、临床医学等.随着对FAP生理功能及其与临床相关疾病发生发展关系研究的深入,FAP在人体内正常和相关疾病状态下的调控方式已经越发清晰.研究表明,FAP既可以作为肿瘤的潜在靶点,又可以作为肿瘤、类风湿性关节炎等疾病早期诊断的生物学标志物.因此,多种FAP的检测方法和抑制剂被相继报道.本综述总结近年来FAP的相关研究,立足于FAP结构特点、催化性能、内源底物特征及外源底物偏好性、组织分布和组织特异性、生物功能,分析当前FAP体外和体内的检测方法和抑制剂开发的优势与不足,总结FAP检测底物的结构特征和抑制剂的潜在构效关系.本综述将对FAP特异性检测方法和强效抑制剂的开发提供重要的参考价值.

成纤维细胞活化蛋白在瘢痕疙瘩组织中的表达及意义

目的:了解成纤维细胞活化蛋白(FAP)在瘢痕疙瘩组织中的表达情况,探讨FAP在瘢痕疙瘩发病机制中的作用。方法:采用免疫组化染色技术检测30例瘢痕疙瘩组织(病例组)和20例正常皮肤组织(对照组)中FAP的表达强度,并比较两组间及瘢痕疙瘩不同临床分级之间FAP表达阳性率的差异。结果:病例组瘢痕疙瘩组织中FAP在成纤维细胞和血管内皮细胞内表达,阳性率为73.33%;对照组正常皮肤组织中未见FAP表达,两组间FAP表达阳性率比较,差异有统计学意义(x^2=26.19,P=0.001);瘢痕疙瘩临床分级中,轻度与重度之间及中度与重度之间比较,FAP表达阳性率差异均有统计学意义(P值分别为0.002、0.006)。结论:瘢痕疙瘩组织中FAP表达阳性率明显高于正常皮肤组织;瘢痕疙瘩临床分级越严重,FAP表达阳性率越高;FAP可能参与瘢痕疙瘩的发病机制,针对FAP的干预可能有助于瘢痕疙瘩的治疗。

成纤维细胞活化蛋白在肿瘤免疫治疗中的作用

肿瘤相关成纤维细胞(carcinoma associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境的重要细胞成分,在促进肿瘤细胞生长、侵袭、转移以及化疗耐药等过程中发挥重要作用。成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein-α,FAP)是CAFs的特异性标志物之一,其在正常组织细胞中一般不表达,但在超过90%的上皮细胞来源的恶性肿瘤CAFs中高表达,具有促进肿瘤细胞增殖、转移以及免疫抑制等功能。FAP的肿瘤特异性和生物学功能使其成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。本文概述了FAP的生物学特性、临床预后意义及靶向治疗应用价值的最新研究成果,将为研究FAP介导免疫抑制的机制和联合靶向治疗策略提供新的思路。