滇南血栓丸成药性制备工艺的优化

目的经优化并确立滇南血栓丸成药性的最佳制备工艺,建立对工艺的质控标准。方法采用正交试验法,对水煎煮工艺中的加水量、煎煮时间及煎煮次数进行优选,同时通过测定干膏得率及黄芪甲苷转移率对工艺进行验证。以丸剂起模时对药粉细度、润湿剂选择与浓度考察3个因素进行考察。采用高效液相色谱法(HPLC),以制剂中黄芪药材的黄芪甲苷为考察指标进行定量测定。结果通过正交试验选出其提取工艺是处方量药材加入8倍量水,煎煮2次,每次1.5 h;干膏得率为29.31%,其中黄芪甲苷转移率为95.68%。制备工艺为将药材粉碎过100目筛成细粉,用70%乙醇泛丸,成丸性效果好。黄芪甲苷在0.15919~0.4775μg(r=0.9998)范围内与峰面积呈良好的线性关系,其精密度和重复性试验均<2.5%,平均加样回收率为97.80%,RSD为1.50%(n=5)。结论实验结果表明具有良好的重现性,优选条件可行。中药制剂滇南血栓丸优选的提取与制备工艺合理、可行,质控方法可靠准确,专属性好。

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。