国产枸橼酸托法替布片的药动学及生物等效性研究

目的通过探讨2种枸橼酸托法替布片在健康人群中的药动学特征,评价其生物等效性和安全性。方法采用随机、两周期、自身交叉设计,空腹/餐后各纳入36例受试者,每周期分别服用枸橼酸托法替布片(T或R)5 mg各1片,采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法检测血浆中托法替布片的浓度,Phoenix WinNonlin软件进行分析,计算药动学参数,评价其生物等效性。结果受试者单次口服T和R后,空腹组托法替布的主要药动学参数血药峰浓度(C_(max))分别为(57.54±13.95)、(59.17±12.31)ng·mL^(-1);浓度-时间曲线下面积(AUC_(0-t))分别为(143.83±34.58),(142.13±33.00)ng·h·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(147.39±35.27)、(146.15±34.64)ng·h·mL^(-1);达峰时间(t_(max))均为0.50 h,餐后组托法替布的主要药动学参数C_(max)分别为(57.16±17.56)、(55.19±21.98)ng·mL^(-1);AUC_(0-t)分别为(165.47±41.63)、(162.04±41.84)ng·h·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(171.88±44.15)、(168.05±44.21)ng·h·mL^(-1);t_(max)均为1.0 h,两制剂空腹组和餐后组C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)几何均值比的90%置信区间分别为96.35%(90.11%~103.03%)和105.91%(95.20%~117.83%)、101.02%(98.76%~103.34%)和102.23%(99.67%~104.86%)、100.77%(98.53%~103.06%)和102.40%(99.81%~105.06%),均在80.00%~125.00%内。结论2种枸橼酸托法替布片在中国健康人群中生物等效,并且安全性良好。

口服枸橼酸托法替布片有效治疗2例原发性皮肤淀粉样变患者的报道

原发性皮肤淀粉样变(primary cutaneous amyloidosis,PCA)是一种常见的慢性、复发性皮肤病,其特点是淀粉样蛋白异常沉积于正常皮肤组织,而不累及其他组织器官,导致皮肤组织上出现斑点、斑片、丘疹等皮损,常伴瘙痒。PCA发病率高、病程迁延难治,其病因及发病机制尚未明确,并缺乏有效治疗方法。常用疗法如抗组胺药、沙利度胺及外用糖皮质激素等均收效甚微,给患者带来了严重困扰[1]。

定量核磁共振氢谱法测定枸橼酸托法替布片的有效含量

建立了枸橼酸托法替布片中有效含量的定量核磁共振氢谱测定方法。以托法替布化学位移δ7.13为定量峰,3,5-二甲基吡唑化学位移δ5.73为内标峰,氘代二甲亚砜(DMSO-D_(6))为溶剂,使用核磁共振谱仪采集混合物的氢谱,对枸橼酸托法替布片中的有效成分进行定量测定。该方法专一性强,在0.793~7.925 mg/mL范围内呈现良好的线性关系(r^(2)=0.9984)。精密度、重复性和稳定性的相对标准偏差(RSD)分别为0.82%、1.7%和0.67%。该方法测得的枸橼酸托法替布片中托法替布的质量分数为2.25%,其结果与高效液相色谱法基本一致。定量核磁共振氢谱法具有操作方便简单,可同时进行定性与定量,检测时间短,无需对照品等优势,可用于枸橼酸托法替布片有效含量的测定。

三痹汤加减联合枸橼酸托法替布片对重度类风湿关节炎患者的临床疗效

目的探究三痹汤加减联合枸橼酸托法替布片对重度类风湿关节炎患者的临床疗效。方法110例患者随机分为对照组和观察组,每组55例,对照组给予枸橼酸托法替布片,观察组在对照组基础上加用三痹汤加减,疗程3个月。检测临床疗效、中医证候评分、DAS28评分、血液指标(RF、CRP、ESR)、免疫指标(IgE、补体C3、补体C4)、不良反应发生率变化。结果观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后,2组中医证候评分、DAS28评分、血液指标、免疫指标降低(P<0.05),以观察组更明显(P<0.05)。2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论三痹汤加减联合枸橼酸托法替布片可安全有效地抑制重度类风湿关节炎患者机体炎症反应,改善免疫功能、中医证候。

枸橼酸托法替布片的含量测定及方法学研究

目的:采用高效液相色谱法对3批枸橼酸托法替布片进行含量测定,建立枸橼酸托法替布片的含量测定方法,并进行方法学验证。方法:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.03 mol·L-1磷酸二氢钾-乙腈(75∶25)为流动相;流速为1.0 mL·min-1;柱温为30℃;检测波长为287 nm。结果:该检验方法的专属性、检测限与定量限、线性与范围、准确度与精密度等参数符合法规要求。结论:该方法可用于测定枸橼酸托法替布片的含量,操作简便,结果准确,专属性强,稳定性高,具有良好的应用前景。

ICP-MS测定枸橼酸托法替布片中7种元素杂质

目的建立电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定枸橼酸托法替布片中钒(V)、钴(Co)、镍(Ni)、砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)等7种杂质元素残留量的检测方法。方法采用微波消解处理样品,采用ICP-MS测定枸橼酸托法替布片中砷、镉等7种元素的含量。结果7种元素的专属性良好;在定量限~200%限度范围内的线性关系良好,相关系数(r)≥0.995;准确度良好,回收率均在90%~100%范围内,RSD均小于2%;重复性实验的回收率均在90%~100%内,RSD均小于5%;中间精密度实验的回收率均在90%~100%内,RSD%均小于8%;稳定性实验的8 h与0 h相比回收率均在80%~120%内。结论ICPMS法用于测定枸橼酸托法替布片中7种金属元素杂质,操作简便,结果准确,具有良好的应用前景。

枸橼酸托法替布片体外溶出曲线研究

目的:建立枸橼酸托法替布片溶出度测定方法,评价自研制剂与原研制剂溶出行为的一致性。方法:以0.1 mol/L盐酸溶液、pH值4.5醋酸盐缓冲液、pH值6.8磷酸盐缓冲液和水为溶出介质,采用高效液相法测定自研制剂与原研制剂的溶出曲线,并评价其一致性。结果:自研制剂与原研制剂在4种溶出介质中溶出曲线均相似。结论:建立的方法适用于枸橼酸托法替布片溶出曲线测定,确保了自研制剂的安全性和有效性。

枸橼酸托法替布片对不同性别中重度类风湿关节炎患者的疗效分析

目的 分析枸橼酸托法替布片对不同性别中重度类风湿关节炎患者的治疗效果。方法 方便选择2020年10月—2021年12月在泰州市第四人民医院治疗的72例中重度类风湿关节炎患者,按照不同性别分为男性组与女性组,各36例。两组患者均给予枸橼酸托法替布片治疗,对两组患者治疗前后疾病活动度(DAS28)、健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)、肿胀关节数(SJC)、压痛关节数(TJC)、C反应蛋白(CRP)、超氧化物歧化酶(SOD)、红细胞沉降率(ESR)及治疗安全性进行比较。结果 男性组治疗后DAS28、HAQ-DI分别为(3.81±0.61)分、(23.69±4.92)分,明显低于女性组,差异有统计学意义(t=2.670、3.299,P<0.05)。两组治疗前SJC、TJC比较,差异无统计学意义(P>0.05);男性组治疗后SJC、TJC明显低于女性组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前CRP、SOD、ESR对比,差异无统计学意义(P>0.05);男性组治疗后CRP、SOD、ESR明显低于女性组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率对比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论中重度类风湿关节炎患者应用枸橼酸托法替布片治疗的效果显著,且男性治疗效果优于女性。

枸橼酸托法替布片对不同性别中重度类风湿关节炎患者的疗效评价

目的探讨枸橼酸托法替布片用于治疗中重度类风湿关节炎的价值。方法选取该院2020年1—12月收治的120例中重度类风湿关节炎患者,男52例、女68例。不同性别患者均采用枸橼酸托法替布片治疗,比较男、女性患者治疗前后的健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)、疾病活动度评分(DAS28评分)、压痛关节数(TJC)、肿胀关节数(SJC)、C反应蛋白(CRP)水平、红细胞沉降率(ESR)、超氧化物歧化酶(SOD)水平以及不良反应发生率。结果治疗前,男、女性患者间HAQ-DI和DAS28评分、TJC和SJC以及CRP水平、ESR、SOD水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,男性HAQ-DI和DAS28评分、TJC和SJC以及CRP水平、ESR、SOD水平均低于治疗前,而且低于女性患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。女性患者不良反应发生率为13.33%,男性不良反应发生率为10.00%,男性和女性患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论枸橼酸托法替布片治疗中重度类风湿关节炎疗效确切,值得推广。

甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗4种中医证型类风湿关节炎临床疗效比较

目的:对甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗4种中医证型类风湿关节炎的临床疗效进行比较。方法:选取100例类风湿关节炎患者,分别为风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、肝肾不足证各25例。均给予甲氨蝶呤片联合枸橼酸托法替布片口服治疗。4组疗程均为12周。观察4组患者中医证候疗效,以及治疗前后中医证候积分、红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)以及28个关节的疾病活动度(DAS28)有效应答率。结果:治疗后,4组中医证候积分、ESR、hs-CRP、抗CCP抗体较治疗前均有改善(P<0.05);且风湿痹阻证组、寒湿痹阻证组、湿热痹阻证组的中医证候疗效、中医证候积分、抗CCP抗体、DAS28有效应答率均明显高于肝肾不足证组(P<0.05)。结论:甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布片治疗类风湿关节炎风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证疗效优于肝肾不足证。

电感耦合等离子体发射光谱法测定枸橼酸托法替布片中毒性杂质钯

建立了电感耦合等离子体发射光谱法测定橼酸托法替布片中毒性杂质钯的含量。试样用体积分数为5%的硝酸溶液溶解,采用等离子体发射光谱法进行测定。钯的分析谱线为340.458 nm,质量浓度在0~1.0 mg/L范围内与发射强度线性良好,线性相关系数为0.9997,方法检出限为0.10 mg/kg。试样测定结果的相对标准偏差为2.55%(n=7),加标回收率为96.8%~100.6%。该方法操作简便、重现性好、准确可靠,适用于橼酸托法替布片中毒性杂质钯的测定。

枸橼酸托法替布片联合仙灵骨葆胶囊对类风湿性关节炎合并骨质疏松患者血清炎症细胞因子、骨强度及骨代谢水平影响

目的:探讨枸橼酸托法替布片联合仙灵骨葆胶囊对类风湿性关节炎(RA)合并骨质疏松患者血清炎症细胞因子、骨强度及骨代谢水平影响。方法:纳入2021年8月至2022年8月期间徐州医科大学附属连云港医院诊治的80例RA合并骨质疏松患者。根据随机数字表法将患者分为对照组(雷公藤多苷片联合仙灵骨葆胶囊治疗)和实验组(枸橼酸托法替布片联合仙灵骨葆胶囊治疗),各为40例。对比两组疗效、炎症细胞因子、骨强度及骨代谢指标,观察两组不良反应发生率。结果:实验组的临床总有效率高于对照组(P<0.05)。实验组治疗后巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、白细胞介素-1β(IL-1β)、环氧合酶-2(COX-2)低于对照组同期(P<0.05)。实验组治疗后横截面积(CSA)、横截面转动惯量(CSMI)、截面系数(Z)、皮质厚度(CT)高于对照组同期(P<0.05)。实验组治疗后骨钙素N端中分子(N-MID)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(T-PINP)、骨钙素(BGP)、Ⅰ型胶原羧基端前肽(PICP)高于对照组同期,β-胶原降解产物(β-CTX)低于对照组同期(P<0.05)。两组治疗后腰椎骨密度和股骨颈骨密度较治疗前升高,且实验组高于对照组同期(P<0.05)。两组治疗后血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿关节炎患者病情(DAS28)评分下降,且实验组低于对照组同期(P<0.05)。两组不良反应发生率组间对比无统计学差异(P>0.05)。结论:枸橼酸托法替布片联合仙灵骨葆胶囊应用于RA合并骨质疏松患者,可有效调节骨代谢水平,增强骨强度,降低血清炎症细胞因子水平。

枸橼酸托法替布片在健康中国受试者体内的生物等效性研究

目的评价2种枸橼酸托法替布片在中国健康受试者中的生物等效性和安全性。方法按单次给药、随机、开放、两周期、双交叉试验设计。空腹、餐后条件下各入组30例受试者,随机交叉单次口服枸橼酸托法替布受试制剂和参比制剂各5 mg,用HPLC-MS/MS法检测血浆中托法替布的浓度,用Phoenix Win Nonlin 7.0软件计算药代动力学参数,并进行2种制剂的生物等效性评价。结果受试者服用受试制剂和参比制剂后,空腹组血浆中枸橼酸托法替布的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(69.02±21.25)和(66.64±17.48)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(167.69±47.42)和(167.34±45.92)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(168.75±47.50)和(168.40±46.26)ng·mL^(-1)·h。餐后组血浆中枸橼酸托法替布主要药代动力学参数如下:受试制剂和参比制剂的C_(max)分别为(50.51±18.01)和(50.81±15.98)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(180.60±38.12)和(182.83±41.53)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(181.83±38.29)和(183.85±41.82)ng·mL^(-1)·h。2种制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后90%可信区间分别为空腹状态下92.21%~112.86%,97.15%~105.29%和97.18%~105.25%;餐后状态下84.52%~114.92%,96.43%~102.58%和96.60%~102.74%。结论2种枸橼酸托法替布片在中国健康受试者中具有生物等效性,安全性良好。

HPLC法枸橼酸托法替布的含量

目的：采用高效液相色谱法测定片剂中枸橼酸托法替布的含量。方法：以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以乙腈－0．05 mol ／L 磷酸二氢钠（80∶20）为流动相 A，以乙腈－0．05 mol ／L 磷酸二氢钠（20∶80）为流动相 B，梯度洗脱；柱温为35℃；检测波长为286 nm。结果：线性范围为20．02～100．23mg／ml （R ＝0．9998）；样品溶液在8 h 内稳定；平均回收率为99．91％，RSD ＜1．0％（n ＝9）。结论：采用高效液相色谱法测定枸橼酸托法替布的含量，方法灵敏度高，专属性强，结果准确可靠。

托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的效果及对血清14-3-3η蛋白、RF的影响

目的:分析托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎(RA)的效果及对血清14-3-3η蛋白、类风湿因子(RF)的影响。方法:选取邢台市人民医院2019年10月-2021年1月收治的RA患者168例,应用随机数字表法分成两组,对照组(n=84)应用甲氨蝶呤治疗,观察组(n=84)采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗。治疗前、疗程结束后抽取患者空腹静脉血,采用酶联免疫吸附法检测血清14-3-3η蛋白水平,采用散射免疫比浊法检测类风湿因子(RF)水平。比较两组血清14-3-3η蛋白、RF水平,疗效[采用美国风湿病学会(ACR)疗效评价标准进行评价]及不良反应发生情况。结果:两组疗效比较,观察组ACR20率为90.48%,ACR50率为60.71%,ACR70率为41.67%,而对照组分别为70.24%、33.33%、21.43%,观察组治疗后ACR20率、AVR50率、ACR70率均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后血清14-3-3η蛋白、RF水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后血清14-3-3η蛋白、RF分别为(0.23±0.07)mg/L、(86.47±10.39)IU/ml,对照组治疗后血清14-3-3η蛋白、RF分别为(0.36±0.09)mg/L、(125.73±14.53)IU/ml,观察组血清14-3-3η蛋白、RF水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗期间均无明显不良反应病例。结论:托法替布联合甲氨蝶呤可降低RA患者血清14-3-3η蛋白、RF水平,提高疗效,而且不增加不良反应,具有较高的安全性。

反相高效液相色谱测定枸橼酸托法替布有关物质的方法学研究

对采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法测定枸橼酸托法替布有关物质的方法进行研究。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,采用C18柱(150 mm×4.6 mm,3.5μm)或效能相当的色谱柱;以0.01 mol/L磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相进行梯度洗脱,流速为0.8 m L/min;柱温箱温度为45℃,检测波长为216 nm。在该色谱条件下,枸橼酸托法替布与各杂质分离效果良好(R>1.5),检测限为供试品质量浓度的0.010%,定量限为供试品质量浓度的0.020%,在0.0296~1.4801μg/mL范围内,质量浓度与峰面积成线性关系(R=0.9999),且辅料对主药的测定无干扰。该方法色谱条件简单、检测快速准确稳定,且专属性良好,可用于枸橼酸托法替布有关物质的测定。

托法替布联合羟氯喹治疗难治性类风湿关节炎患者的临床研究

目的 观察托法替布片联合羟氯喹片治疗难治性类风湿关节炎患者的临床疗效及安全性。方法 将难治性类风湿关节炎患者随机分为对照组和试验组。对照组给予柳氮磺吡啶肠溶片每次1.0 g,每天3次,口服+甲氨蝶呤片每次10 mg,每周1次,口服+羟氯喹片每次0.2 g,每天2次,口服;试验组在对照组治疗的基础上,联合口服枸橼酸托法替布片每次5 mg,每天2次。2组患者均治疗6个月。比较2组患者的临床疗效、疾病活动度、关节疼痛程度、类风湿因子(RF),以及药物不良反应的发生情况。结果 试验组入组80例,脱落4例,最终有76例纳入统计分析;对照组入组80例,脱落8例,最终有72例纳入统计分析。治疗后,试验组和对照组的总有效率分别为54.05%(40例/76例)和16.22%(12例/72例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,试验组和对照组的疾病活动评分28关节指数评分分别为(2.69±0.73)和(3.32±0.84)分,视觉模拟量表评分分别为(2.72±0.71)和(3.31±0.68)分,RF分别为(184.61±32.14)和(201.32±30.73)U·mL^(-1),在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组的药物不良反应主要有胃肠道反应、轻度肝损伤、血压升高,对照组的药物不良反应主要有胃肠道反应、轻度肝损伤。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为19.74%和29.17%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。结论 托法替布片联合羟氯喹片治疗难治性类风湿关节炎患者的临床疗效确切,其能显著降低患者的病情活动度,缓解关节疼痛,且不增加药物反应的发生率。

托法替布联合柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎的临床研究

目的探讨托法替布联合柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎的临床疗效。方法选择2020年6月—2022年6月中国人民解放军空军军医大学第一附属医院收治的118例类风湿关节炎患者,采用随机数字表法分为对照组(59例)和治疗组(59例)。对照组患者口服柳氮磺吡啶肠溶片,4片/次,3次/d。在对照组的基础上,治疗组口服枸橼酸托法替布片,5 mg/次,2次/d。两组患者连续服用药物7周。观察两组患者临床疗效,比较治疗前后两组患者症状缓解时间,关节疼痛评分(VAS),实验室指标红细胞沉降率(ESR)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血清类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)水平及不良反应。结果治疗后,治疗组患者总有效率(98.31%)明显高于对照组(83.05%,P<0.05)。治疗后,治疗组出现的关节疼痛、关节肿胀、关节晨僵、食欲减退等症状缓解时间均明显早于对照组(P<0.05)。治疗后,两组VAS评分均明显下降(P<0.05),且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组患者实验室指标ESR、RF、TNF-α、CRP水平均明显低于治疗前(P<0.05),且治疗组患者明显低于对照组(P<0.05)。治疗期间,治疗组患者不良反应发生率为8.47%,明显低于对照组(18.64%,P<0.05)。结论托法替布联合柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎疗效确切,可有效缓解关节炎症状,关节止痛效果较佳,且安全有效。