重组可溶性PD-1免疫抑制性受体增强抗小鼠H22肝癌的免疫效应

目的:探讨真核表达PD-1的重组可溶性分子(sPD-1)增强肿瘤局部免疫效应的作用机制。方法:采用半定量 RT-PCR方法检测PD-1的配体PD-L1和PD-L2在小鼠H22肝癌细胞和癌组织中的表达水平,流式细胞仪检测其在激活T细 胞表面的表达;体外细胞杀伤实验检测sPD-1作用于肿瘤细胞或脾细胞对Hsp70-H22抗原肽复合物激活的脾细胞杀伤H22 肝癌细胞的影响;体内抑瘤实验评价局部转染表达sPD-1的抗瘤作用。结果:H22肿瘤细胞本身表达PD-L1基因,PD-L1和 PD-L2基因在癌组织中的表达高于正常肌肉组织和单纯癌细胞;PD-L1亦表达于激活的T细胞表面;sPD-1可增强抗原特异性 激活的淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤效应;在肿瘤接种部位肌注转染表达sPD-1可显著抑制H22肿瘤生长。结论:在肿瘤局部 表达可溶性受体sPD-1阻抑PD-L／PD-1通路,既可作用于免疫细胞来提高其正向免疫力,同时也可拮抗H22细胞通过PD-L 对免疫细胞的抑制作用,可望成为提高肿瘤基因治疗疗效的一种新手段。

肿瘤患者外周血中抑制性受体LAIR-1表达升高

目的:研究LAIR-1在肿瘤患者中的表达,探讨其在抗肿瘤免疫应答中的作用。方法:应用夹心ELISA检测肿瘤患者血清中可溶型sLAIR-1的水平;应用免疫荧光染色和流式细胞术分析,观察LAIR-1在患者PBMC中NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞上的表达。结果:肿瘤患者血清sLAIR-1水平为(4.6±3.2)μg/L,明显高于正常人血清sLAIR-1水平(3.9±3.0)μg/L,P<0.05。NK细胞,CD4+T细胞及CD8+T细胞表达LAIR-1水平上调。肺癌患者CD4/CD8比值明显低于正常人,B细胞百分率明显高于正常人。NK细胞、CD4+T细胞CD8+T细胞中LAIR-1的表达阳性率高于对照组。结论:在肿瘤患者LAIR-1分子表达水平高于正常人。肿瘤患者抑制性受体LAIR-1表达水平的上调可能与肿瘤的免疫逃逸有关。

PD-1抑制剂对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群、NK细胞及抑制性免疫检查点的影响

目的探讨PD-1抑制剂对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群、自然杀伤(NK)细胞及抑制性免疫检查点的影响。方法给予晚期NSCLC患者纳武利尤单抗注射液3 mg/kg,进行6个周期的治疗。采用实体瘤疗效评价标准对患者疗效进行评价后,将最终纳入研究的25例患者分为有效组16例,无效组9例。流式细胞仪检测患者治疗前后T淋巴细胞亚群、NK细胞、抑制性免疫检查点淋巴细胞活化因子(LAG3)、B和T淋巴细胞弱化因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白(TIM3)的变化,观察患者治疗期间的不良反应。结果与治疗前相比,治疗后有效组CD4^(+)百分比、CD4^(+)/CD8^(+)比例升高、CD8^(+)百分比降低,与无效组相比差异具有统计学意义(均P<0.05),治疗前有效组BTLA在CD8^(+)的表达明显低于无效组,LAG3在CD4^(+)、CD8^(+)、NK细胞表达明显高于无效组,治疗后有效组BTLA在CD4^(+)、CD8^(+)的表达明显高于无效组,LAG3在CD4^(+)、CD8^(+)、NK细胞的表达明显低于无效组,TIM3在CD8^(+)、NK细胞的表达明显高于无效组(均P<0.05),两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论PD-1抑制剂能够改善晚期NSCLC患者的T淋巴细胞免疫功能,影响抑制性免疫检查点的表达,患者可耐受其不良反应,可以作为晚期NSCLC患者新的治疗方法。

BTLA：与CTLA4和PD-1相似的淋巴细胞抑制性受体

T细胞接受来自抗原提呈细胞阴性的或阳性的共刺激信号。在naive T细胞活化的过程中，CD28受体介导活化的共刺激信号，而CTLA-4则介导活化的抑制性信号。CD28和CTLA-4与表达在APCs表面的相同的配体即B7-1和B702相结合。另外的CD28-B7家族成员也已经被鉴定，第二个T细胞表面的活化性受体是可诱导的共刺激因子（ICOS），及表达在淋巴和非淋巴细胞表面的它的配体B7H（或称为B7RP-1，GL50，B7H2，LICOS）。

PD-1/PD-L1抑制剂诱发免疫相关甲状腺功能障碍的影响因素及肿瘤总生存期分析

目的探究程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂诱发免疫相关甲状腺功能障碍(irTD)的影响因素及对肿瘤总生存期(OS)的影响。方法纳入211例PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者,比较是否发生irTD组间的差异,并进行亚组分析。采用多因素Logistic回归分析探究irTD的影响因素,生存分析法探究是否发生irTD与OS的关系,组间比较采用log-rank检验,多模型COX回归分析评估irTD对OS的影响。结果irTD的发生率为26.1%,1级发生率13.3%,2级发生率10.0%,3~4级发生率2.8%,发生的中位时间为第9周(IQR:5~25周)。性别、吸烟史、靶向史、基线甲状腺抗体在是否发生irTD组间具有统计学差异(P<0.05)。irTD患者甲状腺球蛋白抗体(TGAb)在第3周开始升高,第6~30周高于基线水平,30周后开始下降并逐渐恢复至基线水平,甲状腺微粒体抗体(TMAb)的变化幅度小于TGAb。亚组分析显示,甲亢组首次接受免疫治疗的年龄较甲减组小(P<0.05),基线促甲状腺激素(TSH)水平低于甲减组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,基线甲状腺抗体阳性的患者发生irTD的风险是阴性患者的4.595倍(95%CI:2.286~9.239,P<0.001)。生存分析显示,irTD患者的OS更长。多模型COX回归分析显示:在调整年龄、性别、化疗、肿瘤类型、是否转移等因素后irTD患者的OS更长(HR=0.228,95%CI:0.079~0.656,P=0.006)。结论irTD严重程度以1~2级为主,3~4级少见。基线甲状腺抗体阳性是irTD发生的独立危险因素。发生irTD的患者具有更长的OS,可能是由于irTD患者具有更好的免疫应答。

慢阻肺小鼠肺组织CD8^(+)T细胞功能耗竭及抑制性受体阻断剂干预研究

目的 初步探讨慢性阻塞性肺疾病小鼠CD8^(+)T细胞功能耗竭状态及抑制性受体抗体干预后变化。方法 将28只小鼠分为正常对照组、COPD对照组、PD-1抗体干预治疗组(COPD+Anti-PD-1组),以烟熏及LPS吸入方式建立COPD模型,PD-1抗体干预治疗组在造模12周后腹腔注射PD-1干预,16周后用小动物肺功能仪检测各组小鼠肺功能,流式细胞仪检测各组小鼠肺组织CD8^(+)T细胞PD-1表达水平及分泌细胞因子功能。留取小鼠部分肺组织行病理检查评估肺气肿程度。结果 COPD对照组CD8^(+)T细胞数量较正常对照组增多(P<0.01),COPD对照组表达PD-1的CD8^(+)T细胞较正常对照组增多(P<0.05),PD-1抗体干预治疗组CD8^(+)T细胞表达TNF-α比例较COPD对照组增多(P<0.01)。PD-1抗体干预治疗组小鼠气道阻力较COPD对照组小鼠下降(P<0.05)。PD-1抗体干预治疗组平均线性截距较COPD对照组下降(P<0.05),PD-1抗体干预治疗组平均肺泡数较COPD对照组增加(P<0.01)。结论 慢性阻塞性肺疾病小鼠肺组织CD8^(+)T细胞较正常对照组表达抑制性受体PD-1,存在功能耗竭,应用PD-1抗体治疗后可部分恢复CD8^(+)T细胞功能及改善肺功能。

PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤中的研究进展

现今世界及中国的妇科恶性肿瘤呈逐年渐升趋势,已严重危及妇女们的身体健康。即使现有手术、化疗、放疗、靶向药物、介入等相结合的综合治疗方法可以延缓肿瘤的进展,提高总生存率(OS),也仍有恶性肿瘤经治疗后,肿瘤进展呈转移性、复发性、耐药性等概率升高的风险。目前,免疫治疗的兴起与发展,在许多实质肿瘤领域中日益成为临床研究中的热点,也在妇科肿瘤方面已步入尝试性临床研究应用,其中程序性死亡受体-1 (PD-1)及其配体(PD-L1)的抗体为例的免疫抑制剂,在卵巢癌(Ovarian Cancer, OC)、宫颈癌(Cervical Cancer, CC)、子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)等妇科恶性肿瘤的相关临床试验中证实,PD-1/PD-L1抑制剂具有一定的抗肿瘤疗效。本文就PD-1/PD-L1抑制剂在妇科恶性肿瘤中的研究进展作一简要综述。

CB1受体介导AEA对齿状回抑制性突触的抑制作用

目的探讨大麻素受体1(CB1)在N-花生四烯酸乙醇胺(AEA)对海马齿状回颗粒细胞的抑制性突触的作用。方法应用电压钳技术在海马脑片齿状回颗粒细胞记录抑制性突触后电流(IPSC),观察CB1受体的特异性抑制剂SR141716A(SR)和AEA对齿状回IPSC的影响。结果 (1)AEA对齿状回的抑制性突触具有抑制作用;(2)SR可翻转AEA对齿状回IPSC的抑制效应。结论 CB1受体介导AEA对齿状回抑制性突触的抑制作用。

PD-1抑制剂联合根治性放化疗在不可手术食管鳞癌患者中的疗效及可行性分析

探讨PD-1抑制剂联合根治性放化疗在不可手术食管鳞癌患者中的疗效及安全可行性。方法 回顾性分析2019年8月1日至2023年3月31日在安徽医科大学第一附属医院收治初诊初治II期~IV期不可手术食管鳞癌患者114例,均接受调强放疗+紫杉醇联合铂类化疗,根据是否使用PD-1抑制剂分为免疫组(n=57)和对照组(n=57),通过在院资料和随访情况比较两组的近期和远期疗效,观察两组不良反应发生率。结果 免疫组和对照组中位无进展生存期分别为27.0个月和15.1个月,中位总生存期分别为33.5个月和20.6个月。在近期疗效中,免疫组和对照组的完全缓解率分别为35.1%和10.5%,差异有统计学意义;客观缓解率分别为86.0%和68.4%,差异有统计学意义。两组在骨髓抑制、肝肾损伤、胃肠反应、放射性肺部损伤、放射性皮肤损伤和放射性食管损伤发生率相当,差异无统计学意义。免疫组中,1~2级免疫性皮疹17例,1级甲状腺功能减退11例,1级免疫性肺炎1例,4级免疫性肺炎1例。结论 PD-1抑制剂联合根治性放化疗治疗不可手术食管鳞癌是安全可行的,不良反应可控,无进展生存期有获益,但总生存期是否获益有待进一步探究。

PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤中的研究进展

免疫检查点抑制剂治疗作为一种免疫治疗,近年来受到广泛关注。免疫检查点抑制剂通过阻止肿瘤激活免疫细胞表面的免疫检查点蛋白受体,阻止肿瘤逃避免疫反应,使免疫系统产生抗肿瘤反应。目前已经有多种免疫检查点抑制剂被批准用于抗肿瘤治疗。PD-1/PD-L1抑制剂是针对程序性细胞死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)的抑制剂,已开始临床应用于妇科肿瘤的治疗,给难治性晚期妇科肿瘤患者带来了希望。在宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌的相关临床试验中,PD-1/PD-L1抑制剂均显现出了一定的抗肿瘤作用,PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的临床试验更是让我们看到了希望。本文将对PD-1/PDL-1抑制剂在妇科肿瘤中的研究进展作一综述。

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点，在肿瘤的治疗过程中取得了显著的临床获益。程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）是目前备受关注的免疫抑制分子，其主要表达在激活的T细胞和B细胞中，PD-1与在肿瘤细胞中高表达的程序性死亡分子配体-1（programmed cell death ligand1，PD—L1）结合，激活PD-1信号通路，使得T细胞功能受损，

基于临床实践探讨抗PD-1受体治疗患者联用抗菌药物的选择思路

临床药师通过参与临床使用PD-1抑制剂治疗的糖尿病口腔颌面间隙感染患者诊疗过程,协助医师及时发现抗PD-1受体治疗的疗效与肠道菌群紧密联系,发现广谱抗菌药物会改变肠道菌群微生物的组成,从而影响PD-1抑制剂发挥作用,遂与医师一起进行了抗菌治疗方案的调整,为如何根据患者病情制订更合理、有效、有针对性的用药方案提供了思路。患者经过治疗,情况好转。抗PD-1受体治疗患者联用抗菌药物时,方案选择不当可能对免疫治疗产生负面影响,甚至导致严重感染危及生命。临床药师与医师紧密合作制订了能够平衡抗感染和保护肠道特定菌群的个体化抗菌药物治疗方案,使得患者有更好的获益。

免疫检查点及PD-1/PD-L1抑制药在肿瘤免疫诊断治疗中的应用

程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制药在肿瘤治疗领域取得了巨大的成功。故对免疫检查点抑制药在肿瘤免疫中的作用进行概述,并分析了免疫检查点抑制药的研究热点PD-1/PD-L1通路在抗肿瘤免疫的治疗意义,再对目前PD-1/PD-L1抑制药在诊断、治疗和预后中的应用调查,在此基础上分析PD-1/PD-L1抑制药进一步应用需要研究的问题,以期为PD-1/PD-L1抑制药进一步应用提供研究参考。

PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析

目的:系统评价PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性。方法:检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、EBSCO循证医学数据库、中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)、中国知网(Chinese Journal Full-text Database,CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)中收录的PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs),采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果:纳入6个临床RCTs共3 238例晚期NSCLC。Meta分析结果显示,PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗相比可显著延长OS(HR=0.86,95%CI=0.79~0.94,P=0.0006)和PFS(HR=0.81,95%CI=0.78~0.84,P<0.00001);1~5级血小板计数减少、呕吐、腹泻、甲状腺功能减低或亢进、皮疹、肺炎、结肠炎、肝炎、味觉障碍,3~5级肝炎的不良反应发生率较化疗组高,差异具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。结论:PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗较单独化疗一线治疗晚期NSCLC可显著延长患者OS和PFS,但不良反应发生率较化疗高。

免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在恶性肿瘤中的治疗进展

人体的免疫系统是人体进行免疫应答和免疫功能的重要存在,免疫系统具有识别和排除抗原性异物、和人体其他系统协调,一起维护人体生理平衡的功能。免疫系统完善的人体依旧可以导致肿瘤的发生,提示人们恶性肿瘤可以逃避免疫监视,具有免疫逃逸功能。

PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗中的应用进展

膀胱癌是一种泌尿系统常见的肿瘤,单纯根治切除手术治疗的患者面临较高复发和转移风险,5年生存率为60~80%。在减少复发、转移和延长生存期的探索中,指南推荐以顺铂为基础的化疗作为标准新辅助治疗。但部分患者无法耐受化疗或对化疗不敏感,新辅助治疗应用率较低,未广泛开展。程序性死亡因子1(PD-1)和程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的免疫检验点共抑制分子,通过抑制T细胞的激活和增殖通路参与肿瘤的免疫逃逸。近年来一批PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于局晚期膀胱癌的一线、二线治疗,疗效及安全性得到证实,因此一些最新的研究探索将PD-1/PD-L1抑制剂运用于新辅助治疗。本文主要对近年来相关研究进行了回顾与总结,探讨PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗应用的前景和可能发展的方向。

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展

随着对肿瘤免疫治疗的研究深入,人们发现PD-1/PD-L1信号通路是造成肿瘤发生免疫逃逸从而引起肿瘤发生发展的一个重要因素。PD-1/PD-L1通路的激活能负向调控机体T细胞功能,使得机体免疫系统功能缺失,肿瘤细胞逃逸,进而肿瘤得以发展。PD-1/PD-L1抑制剂可特异性阻断PD-1与PD-L1的结合,恢复T细胞的免疫功能,在提高肿瘤患者的缓解率及生存期中发挥了重要的作用,也为肿瘤的免疫治疗提供了新思路新方法。

PD-1/PD-L1在脓毒症免疫抑制中的潜在作用

脓毒症是宿主对炎症反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1].免疫抑制在脓毒症发展过程中发挥重要作用,它是导致脓毒症患者二次感染及病死率居高不下的重要原因[2],其主要表现为免疫细胞活性降低、数量减少.程序性细胞死亡受体-l(programmed cell deathprotein 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)通过负向调节免疫细胞,从而引起免疫抑制,对脓毒症患者免疫功能及预后产生重要影响.本文就脓毒症免疫抑制机制及PD-1/PD-L1在其中的潜在作用做一简要综述.

PD-1/PD-L1抑制剂与多药联合治疗三阴性乳腺癌的研究进展

因缺乏明确的分子靶点,三阴性乳腺癌(TNBC)与其他乳腺癌亚型相比是较难治疗以及预后较差的乳腺癌亚型。程序性死亡受体-配体1(PD-L1)在TNBC中表达明显增加,其免疫逃逸机制使其更适用于免疫检查点阻断治疗。然而,临床试验中TNBC对抗PD-L1或抗程序性死亡受体1(PD-1)治疗的反应率并不令人满意,客观反应率只有10%~20%,可能与TNBC具有免疫沉默效应有关,因此免疫检查点阻断剂与其他药物的联合策略可能会增加TNBC的临床获益率。本文综述TNBC中PD-1/PD-L1抑制剂联合其他药物的研究进展,为临床医生设计多药联合策略提供依据。

淋巴毒素β受体、TIPE2和可溶性PD-1分子在类风湿性关节炎患者中的表达及其临床意义

目的:探讨淋巴毒素β受体(LTβR)、TIPE2和可溶性PD-1分子(sPD-1)在类风湿性关节炎患者中的表达及其临床意义。方法:选择吉林大学第一医院于2017年5月至2018年5月期间收治的RA患者93例作为研究组;另选择同期收治的骨关节炎(OA)患者61例作为对照组。所有研究对象采集关节腔积液,采用荧光定量PCR检测LTβR、TIPE2和sPD-1表达。结果:研究组关节腔积液中LTβR和sPD-1 mRNA相对表达量高于对照组,而TIPE2 mRNA相对表达量低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。不同性别和年龄关节腔积液中LTβR mRNA相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05);急性活动期关节腔积液中LTβR mRNA相对表达量高于缓解期,差异具有统计学意义(P<0.05)。不同性别和年龄关节腔积液中TIPE2 mRNA相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05);急性活动期关节腔积液中TIPE2 mRNA相对表达量低于缓解期,差异具有统计学意义(P<0.05)。不同性别和年龄关节腔积液中sPD-1 mRNA相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05);急性活动期关节腔积液中sPD-1 mRNA相对表达量高于缓解期,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:LTβR和sPD-1高表达及TIPE2低表达参与RA病情发生、发展,在RA诊断中具有一定的价值,值得临床借鉴。