整合酶抑制剂治疗人免疫缺陷病毒1型的临床疗效及对患者病毒载量和CD4^(+)T细胞的影响

目的探讨整合酶抑制剂治疗人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)患者的临床疗效及对患者病毒载量和CD4^(+)T细胞的影响。方法选取2020年8月至2022年2月九江市第三人民医院收治的88例HIV-1患者作为研究对象,按照随机抽签方式分为观察组与对照组,每组44例。对照组采用常规HIV-1治疗方案,观察组采用整合酶抑制剂治疗。比较两组临床疗效、CD4^(+)T细胞计数、病毒载量水平及治疗安全性。结果观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后1个月、3个月、6个月、1年、1.5年,观察组CD4^(+)T细胞计数水平均高于对照组,病毒载量水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良事件发生率比较差异无统计学意义。结论整合酶抑制剂治疗HIV-1患者的临床疗效显著,能更大程度地降低病毒载量和提升CD4^(+)T细胞水平,且安全性较高,值得推广应用。

HIV-1整合酶抑制剂的研究进展

HIV-1整合酶(integrase)是逆转录病毒复制所必需的酶,因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个合理的靶点。本文综述了近几年的HIV-1整合酶及其抑制剂的发展现状,就如何将作用于整合酶靶点的先导化合物转变成有效的抗艾滋病药物进行了讨论。

多羟基芳香族化合物对HIV-1整合酶的抑制作用

目的 研究HIV 1整合酶抑制剂 ,为艾滋病的治疗提供新作用靶位的抗HIV药物。方法 用HIV 1整合酶ELISA法检测 3种萘醌类化合物 ,10种白藜芦醇及其衍生物和 7种吡喃香豆素类化合物对整合酶的抑制作用。结果 双羟基 1,4 萘醌 (NQ 2 )对HIV 1整合酶有抑制活性 ,IC50 为 78 5 μmol·L- 1 ,发现萘醌类新化合物NQ 3对HIV 1整合酶的抑制作用优于NQ 2 ,IC50 为 3 7 2 μmol·L- 1 。用分步测定法发现NQ 2主要抑制HIV 1整合酶的链转移活性 ,而NQ 3则对装配和链转移都有较强的抑制。结论 萘醌类化合物 (NQ 2 ,3 )对HIV 1整合酶有抑制作用 ,NQ

HIV-1整合酶链转移抑制剂的QSAR研究与分子设计

为了研究人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTIs)抑制活性的定量构效关系(QSAR),从而获得活性更好的抑制剂,基于拓扑理论,计算了32种INSTIs分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj)。通过最佳变量子集回归(LBR)方法建立了化合物抑制活性的六元(M57,M14,E7,E13,E21,M36)QSAR模型。以模型中的6个参数为人工神经网络输入层构建反向传播(BP)算法模型,设定6∶2∶1的网络结构,相关系数R2由多元线性回归的0.946提升到0.992。分析模型的6个变量可知,影响INSTIs抑制活性的主要结构片段是>N—、—N—、—C—、—X、—C<、—CH和—OH。通过结构修饰提出3种具有较高抑制活性的新化合物。

HIV-1整合酶3′端加工抑制剂筛选方法的建立与优化

目的建立与优化HIV-1整合酶3'端加工抑制剂筛选方法。方法利用荧光共振能量转移原理建立筛选方法,用DNaseⅠ切割底物DNA确定底物检测波长,在该检测波长下,对缓冲液成分、底物浓度、酶浓度、金属离子浓度等影响整合酶活性的条件进行优化,并用阳性药物雷特格韦和杨梅黄素进行方法验证。结果检测波长为495 nm/525 nm,使用缓冲液1、底物浓度500 nmol·L-1,整合酶浓度1μmol·L-1,镁离子浓度20 mmol·L-1时整合酶3'端加工活性最强。在此反应条件下雷特格韦和杨梅黄素能有效地抑制整合酶3'端加工活性。用所建立的方法筛选到2个有较强抑制整合酶3'端加工活性的抑制剂。结论该文成功建立并优化了HIV-1整合酶3'端加工抑制剂筛选方法。

HIV-1整合酶及其抑制剂研究进展

人免疫缺陷病毒 (Humanimmunodeficiencyvirus- 1 ,HIV 1 )复制周期中的整合过程 ,是将HIV 1DNA整合入宿主DNA的过程 ,也是HIV 1复制周期的不可缺少的过程。HIV 1整合酶 (integrase ,IN)参与整合全过程 ,催化整个整合反应 ,是HIV 1复制过程必不可少的酶 ,也是病毒稳定感染必不可缺的酶。抑制该酶活性将能有效的抗HIV 1。以前 ,由于HIV 1IN溶解等困难、技术理论的滞后 ,限制了我们对此酶的了解。近年来 ,由于分析、分子生物学新技术新方法的应用 ,使它的结构信息、作用机理一步步被揭开。现IN已成为抗HIV 1研究中非常有吸引力的新的靶点。本文阐述了HIV 1整合酶的生化性质包括其结构、作用的分子机理、可能的抑制部位 。

HIV-1整合酶抑制剂的研究进展

目的 介绍HIV治疗的新靶点———整合酶抑制剂 ,为寻找新的有效的抗艾滋病药物提供理论依据。方法 根据近年来国外文献进行综述。结果与结论 HIV复制过程中还有另一个重要的酶———整合酶 ,使病毒基因组整合于宿主细胞染色体 ,病毒在体内长期潜伏。整合酶是HIV自身特有的酶 ,也是一个抗HIV药物设计的理想靶点。目前整合酶抑制剂有DNA结合剂和拓扑异构酶抑制剂 ;核苷类 ;肽类 ;多羟基化芳香族化合物四大类。

基于结构的HIV-1整合酶抑制剂设计:计算机模拟方法

HIV整合酶是一种病毒编码蛋白质 ,它催化病毒DNA整合进入宿主基因组 ,这为开发新的抗HIV和抗艾滋病疗法提供了一个重要的靶标。综述通过计算机模拟方法进行基于结构的HIV 1整合酶抑制剂设计 ,内容包括基于配体 (如药效团 )和基于靶向 (如对接 )的设计方法以及三维定量构效关系研究。

4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素探究

以25个4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物为研究对象,利用遗传函数逼近法(GFA)构建了10个二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中选取最优模型并检验其预测可靠性,并分析4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素。结果表明,最优2D-QSAR模型的R^(2)=0.7776、Q^(2)=0.6421、r^(2)=0.87、(r^(2)-r′02)/r^(2)=0.01、k′=0.97、r^(2)_(m)=0.58,具有较高的稳定性和外部预测能力;热力学描述符AlogP、电拓扑状态描述符ES_Sum_sssN、ES_Sum_ssCH 2和空间描述符Shadow_nu是影响4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素,其中Shadow_nu是最重要的微观结构因素。

HIV-1整合酶抑制剂的研究进展

本文介绍了目前正处于临床试验的人类免疫缺陷病毒 1(HIV 1)整合酶抑制剂S 136 0和L 870 810 ;另外 ,主要叙述了近年来发展比较迅速的三大类HIV 1整合酶抑制剂 ,即一般含芳环化合物、寡聚核苷酸和寡聚肽的研究进展。

第二代HIV-1整合酶抑制剂筛选靶点概述

HIV-1整合酶是病毒复制所必需的酶。在临床上，使用HIV-1整合酶（integrase，IN）抑制剂来治疗HIV感染被证明是非常有益的。目前，FDA批准上市的第一个HIV-1整合酶抑制剂raltegravir已作为一线药物用于临床。

HIV-1整合酶肽抑制剂的研究进展

目前治疗人类免疫缺陷I型病毒(HIV-1)感染的方法主要是针对靶点逆转录酶(RT)和整合酶(IN)联合用药。联合治疗方法有很多的临床优势,但高抗药性的出现,迫切需要能研究抗HIV-1新药物。新药物需要能与病毒复制周期另外的一些步骤中关键蛋白发生作用,比如在宿主基因组中整合病毒DNA。基于这些考虑,目前国际上研究肽化合物药物成为一个热点,一些肽化合物在体内及体外实验中,对RT和IN均产生了很大的抑制活性。本文综述了随着最近一些新技术的出现而挑选出的对目标蛋白有强结合力的肽。这些新技术的出现为研究抗HIV-1药物提供了一种新方法。

用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用

用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了一类咖啡酰基和没食子酰基类HIV-1整合酶抑制剂与整合酶之间的相互作用模式,结果表明该类抑制剂分子上的两个侧链基团(咖啡酰基或没食子酰基)与整合酶的DDE基序之间的相互作用对抑制整合酶活性起到关键作用.当侧链基团为没食子酰基时,可以提高该类抑制剂与整合酶的结合能力.采用线性相互作用能方法(LIE)计算了该类抑制剂与整合酶之间的结合自由能,预测值与实验值相吻合,均方根偏差RMSD为1.39kJ·mol-1,以上结果可为基于结构的HIV-1整合酶抑制剂设计提供有用的信息.

二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的定量构效关系

应用遗传函数分析法（GFA）和分子场分析法（MFA）对一系列二酮酸类整合酶抑制剂分别进行了二维和三维定量构效关系研究,并对随机选择的5个化合物组成的测试集进行了预测,外在预测的rpred^2值分别达到0.987和0.759,表明模型具有良好的预测能力,同时利用药效团分析的方法,验证了QSAR（quantitave structure- activity relationship）模型,并概括了疏水作用对抑制剂活性的重要影响.研究结果表明,电性描述符（Apol）对活性有重要影响,意味着抑制剂与金属离子的螯合作用,同时空间和结构因素特别是疏水作用也对活性有重要作用.利用这些规律进行了分子设计,在理论上获得了一些具有较高抑制剂活性的新的二酮酸类衍生物,并期待实验证实.

用分子对接方法预测HIV-1整合酶与金精三羧酸抑制剂的相互作用

用分子对接方法 (Docking)研究了HIV 1整合酶与其抑制剂金精三羧酸的结合过程 .为弄清金属离子在结合中所起的作用 ,选择含有一个Mg+ 2 或不含Mg+ 2 的两种不同的整合酶受体分别与金精三羧酸对接 .结果表明 ,Mg+ 2 对稳定配体与受体的结合起了重要作用 .金精三羧酸配体与含有一个金属Mg+ 2 的整合酶受体对接 ,最优结合自由能为 - 4 5 .19kJ/mol.当Mg+ 2 失去后 ,整合酶的活性中心构象将发生变化 ,使金精三羧酸抑制剂与整合酶的结合自由能 (- 2 4 .35kJ/mol)明显增加 .预测了未知的HIV 1整合酶与其抑制剂金精三羧酸的复合物结构 ,并可对基于结构的抗HIV

金属离子对HIV-1整合酶与硫氮硫扎平抑制剂作用模式影响的分子模拟研究

HIV-1整合酶(IN)通过依赖金属离子的两步反应将病毒DNA整合入宿主细胞中.结合于HIV-1上的金属离子个数的变化直接影响整合酶与抑制剂之间的结合.用同源模建方法搭建了每条单链核心区具有两个Mg2+的(2Mg-IN-Core)和具有一个Mg2+的HIV-1IN二聚体核心区模型(1Mg-IN-Core).通过分子对接分别得到它们与硫氮硫扎平类化合物能量较低的复合物结构,并对对接结果进行了比较.研究发现:当整合酶中结合的Mg2+个数改变时,它与抑制剂的结合模式也会发生很大的变化;抑制剂能够特异且稳定地与2Mg-IN-Core模型的活性位点结合;同时与ASP64和GLU152螯合的那个Mg2+离子对于硫氮硫扎平抑制剂与整合酶上的结合有很大的影响.对2Mg-IN-Core模型与抑制剂的复合物平均结构进行了2000ps的分子动力学模拟,分析发现同时与ASP64及ASP116螯合的Mg2+与IN蛋白形成了四个稳定的螯合键;同时与ASP64及GLU152螯合的Mg2+可与IN结合,也可与抑制剂形成稳定的配位键,这个Mg2+对IN与硫氮硫扎平抑制剂之间的结合有较大影响.

结构多样的HIV-1整合酶抑制剂:过去、现在和未来

HIV 1整合酶是逆转录病毒复制的必需酶 ,它催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合 ,而且在人类细胞中没有类似物 ,因此成为治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标 .最近十年 ,一大批HIV 1整合酶抑制剂被鉴定出来 ,其中一些化合物显示选择性的抑制HIV 1整合酶和阻断病毒复制的活性 ,而最有影响的两类抑制剂是含邻苯二酚的多羟基芳环化合物和最近报道的芳基 β 二酮酸类化合物 .全面综述了用于HIV 1整合酶抑制剂研究以发展抗HIV新药的不同种类的化合物 ,包括苯并咪唑类衍生物、核苷类、多肽、羟基取代的芳环化合物及二酮酸类化合物等 ,并阐述了这些化合物中对抑制活性重要的结构特征 .同时也介绍了HIV 1整合酶的结构、功能以及HIV

HIV-1整合酶及其抑制剂的研究进展

HIV-1整合酶(integrase)是逆转录病毒复制所必需的酶，因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个合理的靶点。本文综述了近几年的HIV-1整合酶及其抑制剂的发展现状，就如何将作用于整合酶靶点的先导化合物转变成有效的抗艾滋病药物进行了讨论。