肾移植术后慢性活动性抗体介导排斥反应的激素冲击治疗效果分析

目的观察并分析激素冲击治疗肾移植术后慢性活动性抗体介导排斥反应(caAMR)的效果。方法肾移植术后caAMR的40例,将未接受血浆置换+静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、美罗华治疗的患者26例根据是否仅接受激素冲击治疗,分为单纯激素治疗组12例与非激素治疗组14例;将接受血浆置换+IVIG或美罗华治疗的患者14例根据是否同时接受激素冲击治疗分为激素联合治疗组6例与其他治疗组8例;将纳入研究的所有患者(40例)根据是否接受激素冲击治疗,分为激素治疗组18例与对照组22例。根据治疗后肌酐与eGFR变化评估移植肾功能,计算治疗后6个月的肌酐斜率与eGFR斜率。记录治疗后6个月感染性并发症的发生率。随访至2023年7月31日或移植肾失功,记录各组移植肾预后情况。结果单纯激素治疗组移植肾中位存活时间长于非激素治疗组(P<0.05)。其他治疗组、激素联合治疗组移植肾中位存活时间差异无统计学意义(P>0.05)。激素治疗组治疗后6个月肌酐斜率低于对照组,eGFR斜率高于对照组,移植肾中位存活时间长于对照组(P均<0.05)。结论激素冲击治疗肾移植术后caAMR可延缓移植肾功能减退,延长移植肾存活时间,尤其对于合并急性肾损伤指标升高的患者效果更明显。

ABO血型不相容亲属活体肾移植术后早期血型抗体介导的急性排斥反应

随着免疫抑制剂的快速发展,目前ABO血型不相容肾移植(ABO incompatible kidney transplantation,ABOi-KT)已不再是绝对禁忌。近期研究发现,ABOi-KT与血型相容肾移植(blood group compatible kidney transplantation,ABOc-KT)在移植物和受者存活率方面基本一致[1]。

急性抗体介导排斥反应中能量代谢失衡致移植物损伤机制的研究进展

急性抗体介导排斥反应(AMR)是一种未被充分认识的同种异体移植排斥反应,是导致移植物功能损伤的重要原因。但目前AMR早期诊断和临床管理仍面临较多困难。在器官移植过程中,机体和移植物可能会出现不同程度能量代谢失衡,从而引起细胞、组织或器官的代谢特征改变,继而影响其正常的结构和功能。AMR发生后,免疫细胞能量代谢失衡可导致免疫功能紊乱,进而引起移植物损伤;当长时间经历低氧环境后,移植物出现能量代谢失衡,移植物细胞将暴露新的抗原表位,继而被免疫系统识别并清除,诱发或加重移植后排斥反应,从而对移植物造成不可逆性损伤;膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶1、缺氧诱导因子1等影响能量代谢的分子可通过催化底物分解和结合细胞特定靶点调节机体代谢水平,改变移植物细胞能量代谢失衡进程,从而影响移植物长期预后。深入探索AMR中能量代谢失衡致移植物损伤的机制,对促进器官移植术后AMR的预防和治疗具有重要意义。

供体特异性MICA抗体介导急性体液性排斥反应临床病理观察(附一例报道)

目的:观察供体特异性MICA抗体介导的急性体液性排斥反应(AHR)临床及病理改变特征。方法:回顾性分析1例接受肾移植的29岁年轻女性,术后出现肾功能减退,予移植肾活检明确诊断,在移植肾功能恢复后重复活检明确病理改变。术前及术后7d、1.5月、3次移植肾活检时(分别为术后12d、1月、4.5月)共6个时间点留取血样标本检测FLOW-PRA、MICA抗体、抗内皮细胞抗体(AECA)。同时检测供者、受者以及MICA抗体的基因分型。结果:6次血清标本中FLOW-PRA、AECA全部为阴性结果。术前及术后7d,第一次移植肾活检时患者MICA抗体为阴性。第二次移植肾活检时MICA抗体转为阳性。供体MICA基因型为MICA 002/02,MICA008,受者MICA基因型为MICA010,MICA010。MICA抗体基因分型提示为针对MICA02、MICA19、MICA07位点的抗体,受者体内存在针对供体的抗MICA02抗体。患者前二次移植肾活检组织学改变相同,符合AHR的特点。但免疫荧光证实第二次移植肾活检肾组织管周毛细血管C4d染色由阴性转为阳性。治疗上予甲基泼尼松龙(MP)冲击联合FK506+MMF+泼尼松+雷公藤多苷(TW)四联免疫抑制方案。第三次移植肾活检组织学基本正常,免疫荧光C4d染色由阳性转阴,最终患者排斥反应逆转,移植肾功能恢复正常。结论:肾移植术后受者体内可产生针对供体的特异性MICA抗体,该抗体可介导AHR。MP冲击治疗联合FK506+MMF+泼尼松+TW免疫抑制方案可逆转抗供体特异性MICA抗体介导的AHR。抗供体特异性MICA抗体介导的AHR的临床表现,病理特征及预后还有待进一步观察。

滤泡辅助性T细胞及其在抗体介导的肺移植排斥反应中作用的研究进展

伴有新生供者特异性抗体(donor-specific antibodies,DSA)产生的体液免疫或抗体介导的排斥反应已成为器官移植后长期生存的重要障碍,1/3同种异体移植物的功能丧失与之密切相关。由于肺区别于其他实体器官,致使约50%接受同种异体肺移植的患者都会发生慢性排斥反应,临床表现为慢性移植肺功能障碍(chronic lung allograft dysfunction,CLAD)。肺移植慢性排斥反应具有两种不同的临床亚型:限制性CLAD(restrictive CLAD,rCLAD)或称限制性移植物综合征(restrictive allograft syndrome,RAS)和闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome,BOS),其中rCLAD/RAS患者的生存率明显低于BOS患者。最新的小鼠模型研究证实,B细胞及其分泌的供者特异性抗体(即同种抗体)在肺移植后RAS的同种移植物纤维化中发挥了不可或缺的作用。因此,为了预防和更好地治疗肺移植患者的同种异体排斥反应,需要深入探究启动和维持B细胞介导的抗供者免疫应答的具体机制。近年来越来越多的研究表明,同种抗体反应在很大程度上依赖于滤泡辅助性T(follicular helper T,Tfh)细胞的作用。本文对Tfh细胞的功能及其在抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)中作用的最新研究进展予以综述,并讨论了可能的干预策略。

移植肾慢性活动性抗体介导排斥反应的研究进展

有效控制排斥反应是临床肾移植获得成功的基石之一。结合临床和病理学表现,排斥反应的经典类型包括超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应^([1-2])。随着Banff分类的更新,2005年依据效应机制的不同,将排斥反应分为T细胞介导的排斥反应(T cell mediated rejection,TCMR)和抗体介导的排斥反应(antibody mediated rejection,AMR)^([3])。

肾移植术前供者特异性抗体强度对术后的体液排斥反应和移植物功能的影响

目的:研究肾移植受者的术前供者特异性抗体(donor specific antibody,DSA)与其术后发生抗体介导的体液排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)及移植肾功能的关系。方法:选取符合要求的肾移植受者88例。术前采用Luminex流式法对肾移植受者进行DSA检测,并将受者分为DSA阳性组(n=20)与DSA阴性组(n=68)。随访时间为2年。术后参照Banff 2005标准对移植肾病理形态进行评估分级,并观察移植肾的情况。结果:DSA阳性组与阴性组AMR发生率分别为20.0%和1.5%,移植物丢失发生率分别为15.0%和1.5%,两组比较差异均有统计学意义(分别P<0.01,P<0.05);AMR受者最高DSA的荧光指数中值(mean fluorescence intensity,MFI)较非AMR受者差异明显(P<0.01);受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线显示肾移植术后受者发展为AMR的最高MFI阈值为7909.5。两组移植肾功能延迟回复的发生相比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:肾移植术前检测DSA水平,可以预测AMR的发生风险和移植肾功能状态。最高DSA值的MFI截点(7909.5)能够预测AMR发生的风险。

不同类型排斥反应受者血常规及外周血淋巴细胞亚群特征性变化

目的:排斥反应一直是限制移植肾存活的最重要因素。移植肾病理活检是排斥反应诊断的金标准,但因其局限性并不能作为常规监测手段。近来,外周血淋巴细胞亚群检测已成为评估机体免疫系统的重要手段,然而其在肾移植领域的应用价值和策略有待探究;此外,常规检验参数的新开发利用也是探索肾移植疾病诊断策略和预测模型的重要手段。本研究旨在结合血常规,探究外周血淋巴细胞亚群与T细胞介导的排斥反应(T cell-mediated rejection,TCMR)和抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,ABMR)的相关性及其协助诊断价值。方法:回顾性分析2021年1至12月就诊于中南大学湘雅二医院且符合纳入标准的154例肾移植受者的基本资料以及临床资料。根据排斥反应是否发生及其类型分为稳定组、TCMR组和ABMR组。比较3组的基本资料,并将TCMR组和ABMR组排斥反应治疗前的移植肾功能、血常规和外周血淋巴细胞亚群数据与稳定组进行比较。结果:稳定组、TCMR组和ABMR组在免疫抑制维持方案、移植肾来源等方面差异均无统计学意义(均P>0.05),但ABMR组的肾移植术后时间显著长于稳定组(P<0.001)和TCMR组(P<0.05)。在移植肾功能方面,ABMR组的血肌酐值均高于稳定组和TCMR组(均P<0.01),并且TCMR组也高于稳定组(P<0.01);TCMR组和ABMR组的尿素氮均显著高于稳定组(均P<0.01),而TCMR组和ABMR组之间差异无统计学意义(P>0.05);TCMR组和ABMR组的估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)均低于稳定组(均P<0.01)。在血常规方面:ABMR组的血红蛋白、红细胞数和血小板数均低于稳定组(均P<0.05);TCMR组的中性粒细胞比例和数量均高于稳定组(均P<0.05),ABMR组的中性粒细胞比例高于稳定组(P<0.05);TCMR组的嗜酸性粒细胞比例和数量均低于稳定组和ABMR组(均P<0.05);TCMR组和ABMR组的嗜碱性粒细胞比例和数量、淋巴细胞比例和数量均低于稳定组(均P<0.05);稳定组、TCMR组和ABMR组的单核细胞比例和数量差异均无统计学意义(均P>0.05)。在淋巴细胞亚群方面:TCMR组和ABMR组的CD45+细胞和T细胞数均低于稳定组(均P<0.05);TCMR组的CD4+T细胞数、NK细胞数和B细胞数均低于稳定组(均P<0.05);稳定组、TCMR组和ABMR组在T细胞比例、CD4+T细胞比例、CD8+T细胞比例和数量、CD4+/CD8+T细胞比值、NK细胞比例、B细胞比例方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论:排斥反应的发生导致移植肾功能受损,同时会伴有肾移植受者血常规、外周血淋巴细胞亚群部分指标的特征性变化。TCMR和ABMR发生时血常规、外周血淋巴细胞亚群部分指标改变特点的不同可能有助于预测和诊断排斥反应以及二者的鉴别。

肾移植术后抗体监测和移植肾病理学检查有助于早期诊断抗体介导的排斥反应

目的分析肾移植术后抗人类白细胞抗原(HLA)抗体监测和移植肾穿刺病理学检查早期诊断抗体介导的排斥反应(AMR)的必要性。方法筛选51例术后产生新生供体特异性抗体(dn DSA)的受者,检测供体特异性抗体(DSA)及其结合C1q的能力,同时进行移植肾穿刺病理诊断。对于符合AMR诊断的受者,比较分析移植肾功能不稳定组和稳定组受者的DSA类别、补体结合能力和移植肾病理组织Banff评分。对无排斥反应组、移植肾功能不稳定组和稳定组受者的移植物进行Kalan-Meier生存分析。结果在移植肾功能不稳定组和稳定组受者中,HLA抗体的不同类别、DSA的平均荧光强度(MFI)值、补体相关检测C1q结合力和C4d管周毛细血管沉积情况差异均无统计学意义(均为P>0.05)。在组织形态学损伤方面,两组在微血管炎、动脉内膜炎、肾小管-间质炎、移植肾小球病、肾小管萎缩-间质纤维化等表现的Banff评分差异均无统计学意义(均为P>0.05)。移植肾功能不稳定组受者移植物累积存活率显著低于稳定组,稳定组明显低于不符合排斥病理诊断的受者(P=0.002)。结论肾移植术后定期监测抗HLA抗体和做移植肾病理穿刺检查非常必要,有助于早期发现和诊断AMR。

急性抗体介导排斥反应中微血栓形成对移植物损伤的机制研究

目的:探讨急性抗体介导排斥反应(Antibody-mediated rejection,AMR)中微血栓形成对移植器官损伤的效应及机制。方法:在三磷酸核苷双磷酸水解酶(NTPDase1)野生型裸鼠皮肤移植模型上诱导急性AMR,用实时荧光定量PCR、倒置显微镜等方法,研究B细胞NTPDase1的表达活性、移植皮肤NTPDase1 mRNA表达量、血小板活化标记物和血小板移动平均速率测定值,及移植皮肤病理变化;补充外源性NTPDase1预处置对血小板活化和移植皮肤损伤的影响。结果:急性AMR发生时,B细胞NTPDase1的表达上调,移植皮肤的NTPDase1 mRNA表达下降,血小板活化、移植皮肤受损;NTPDase1预处置可有效抑制血小板活化、保护移植皮肤。结论:NTPDase1降解胞外ADP失衡可能是急性AMR中移植物损伤的主要原因,中剂量外源性NTPDase1预处置保护移植物有效、安全。

肾移植后抗体介导的排斥反应的临床病理特征及个体化免疫治疗研究

目的探讨肾移植后抗体介导的排斥反应(AMR)的临床病理特征与个体化免疫治疗策略及预后。方法回顾性分析2010年1月至2013年12月,在河南中医学院第一附属医院泌尿外科肾移植科收治的32例肾移植术后经病理确诊的AMR患者的临床资料。根据不同患者的临床病理特点,采取相应的免疫干预措施,分别于治疗前及治疗后测定肾功能、群体反应性抗体(PRA)及血清免疫球蛋白(Ig)G、Ig A、Ig M水平,并观察不良反应。结果本组患者中急性抗体介导的排斥反应(AAMR)18例,慢性抗体介导的排斥反应(CAMR)14例;PRA阳性患者13例,其中8例(62%,8/13)为供体特异性抗体,5例(38%,5/13)为非供体特异性抗体。早期AAMR的主要病理表现为急性肾小管坏死(ATN)样改变,管周毛细血管炎及小球炎,动脉纤维素样坏死,C4d在肾小管周围毛细血管(PTC)呈线性沉积,免疫球蛋白或C3在动脉壁沉积。CAMR的病理表现为肾小球病样改变,PTC基底膜分层,动脉内膜纤维增厚,C4d在PTC弥漫沉积。经治疗,肾功能恢复正常20例(63%,20/32),肾功能稳定7例(22%,7/32),血清肌酐(Scr)呈缓慢升高5例(16%,5/32),其中2例(2/5)回归血液透析,3例(3/5)尚不需透析治疗,无1例死亡。治疗后血尿素氮(BUN)、Scr、PRA及血清Ig G、Ig A、Ig M较治疗前明显降低(均为P<0.01)。治疗期间未见严重不良反应。结论肾移植术后AMR可表现为AAMR或CAMR。AMR诊断的金标准是移植肾病理活组织检查,治疗AMR的关键措施是及时采取有效的个体化免疫治疗方案。

小鼠心脏移植急性抗体介导的排斥反应模型的建立和分析

目的建立小鼠心脏移植急性抗体介导的排斥反应(AMR)模型并分析其特点。方法建立小鼠皮肤移植和心脏移植模型。根据处理方法不同分为同系对照组、非致敏组、预致敏组和预致敏+环孢素组(每组供、受体各9只)。观察各组移植物存活时间、供体特异性抗体(DSA)水平和病理学表现,分析其排斥反应的特点。结果同系对照组小鼠心脏移植物在3个月观察期内均长期存活,非致敏组、预致敏组和预致敏+环孢素组心脏移植物存活时间分别为(7.0±0.7)d、(2.6±0.5)d和(5.0±0.7)d,组间比较差异均有统计学意义(均为P<0.01)。预致敏组在心脏移植术后3 d、预致敏+环孢素组在心脏移植术后5 d DSA水平均较基础值显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。非致敏组病理学表现为心肌细胞破坏,形成间质炎,C4d少量沉积,CD3细胞大量浸润;预致敏组和预致敏+环孢素组病理学表现为心肌细胞破坏,形成毛细血管炎,C4d大量沉积,但是前者CD3细胞浸润多于后者。结论利用不同品系间小鼠皮肤移植和心脏移植的基础上加用环孢素可成功建立实用性强的小鼠心脏移植急性AMR模型,为后续AMR的发病机制和干预研究提供基础。

移植肾抗体介导的排斥反应的诊治新进展

肾移植是终末期肾病有效的治疗手段之一,但抗体介导的排斥反应(ABMR)是影响移植肾预后的最严重最危险的因素。以往ABMR是以C4d在移植肾肾小管周围毛细血管(PTC)沉积作为诊断标准,最近提出了C4d阴性的ABMR,使得ABMR检出率大大提高。影响ABMR预后的危险因素包括C4d在移植肾PTC沉积、供者特异性抗体(DSA)、与补体结合的DSA及亚临床ABMR。ABMR的治疗策略主要是清除预存抗体和抑制新抗体的产生,抑制新抗体产生的治疗包括使用抗CD20单克隆抗体、硼替佐米、抗C5a单克隆抗体等方法。

抗体介导的小鼠肾移植急性排斥反应动物模型

抗体介导的排斥反应(AMR)是影响远期移植肾存活的首要原因,相关领域的研究正成为热点。小鼠肾移植急性AMR模型可应用于研究移植肾AMR的发生机制、诊断标识、预防和治疗策略。目前国际上已报道数种小鼠肾移植急性AMR模型的建立方法,但国内尚缺乏相关研究。本文对小鼠肾移植急性AMR模型的建立方法作一总结,并对该模型的特点及未来可能的发展趋势加以探讨,为需要应用这一模型的研究者提供参考。

儿童ABO血型不合肝移植术后抗体介导的排斥反应的诊治经验分析

目的探讨救治1例ABO血型不合儿童肝移植术后出现抗体介导的排斥反应(antibody mediated rejection,AMR)的成功经验。方法 ABO血型不合儿童肝移植1例,患者行亲体肝移植术后1个月内出现肝功能异常,先后行2次肝穿活检,并检测人类白细胞抗原(human lymphocyte antigen,HLA)抗体。结果肝穿结果均显示急性排斥反应,先后2次静脉甲泼尼龙冲击治疗无效。后依据C4d阳性、HLA-Ⅱ类抗体强阳性,确诊为供体特异性抗体(donor specific antibody,DSA)导致的AMR。在接受血浆置换与静脉用人免疫球蛋白(intravenous immunolobulin,IVIG)交替治疗1周后,应用利妥昔单抗治疗1次,在治疗初期加用吗替麦考酚酸酯治疗。治疗4周后,DSA强度逐步下降,肝功能恢复至正常。随访2年余,肝功能正常。结论 ABO血型不合的儿童肝移植可引起术后发生AMR,后果严重,在明确诊断后,保守治疗可治愈AMR,恢复移植肝功能正常。

移植肾抗体介导的排斥反应的发病机制研究进展

抗体介导的排斥反应(AMR)是移植肾排斥反应的一种重要类型,也是导致移植肾丢失的首要原因。与T细胞介导的排斥反应相比,AMR临床症状重、救治困难、预后差,越来越受到移植科医师的重视。本文就AMR的发病机制进行综述,从抗体生成、免疫激活、移植肾功能障碍等方面简要介绍相关研究进展。

肺移植术后早期抗体介导排斥反应1例及文献复习

抗体介导排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)是肺移植术后一种少见而严重的并发症,无特征性病理表现,无系统的标准治疗方案,治疗效果及预后较差。现报告1例肺移植术后早期AMR的病例并进行相关文献复习。本病例为男性患者,于右肺移植术后第99天出现感冒症状,经对症治疗后好转,14 d后突发气促、发热,抗细菌、真菌、病毒及卡氏肺孢子虫治疗无效,予1 000 mg甲基强的松龙治疗无效,患者病情迅速加重,予气管插管使其维持呼吸。血清群体反应性抗体和供体特异性抗体检查示:人白细胞抗原(humen leukocyte antigen,HLA)Ⅱ类抗体阳性,经纤维支气管镜对移植肺取活体组织行病理检查提示急性排斥反应。结合供体特异性抗体和临床表现诊断为AMR。予兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白+利妥昔单抗注射液+血浆置换+免疫球蛋白治疗后患者的呼吸功能恢复正常,随访3年未发生慢性移植肺功能衰竭。肺移植后受者突然出现气促、发热,常规抗感染及抗细胞排斥反应治疗无效时应警惕其发生AMR。经纤维支气管镜移植肺活体组织检查、血清供体特异性抗体检测有助于明确诊断。治疗应抓紧时机,采用综合治疗的方法。

2016国际心肺移植协会共识:肺移植术后抗体介导的排斥反应

在实体器官移植中,供者特异性抗体（donor specific antibodies,DSA）与抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection,AMR）密切相关~。最主要的供体抗原是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）,HLA根据其结构和功能分为HLA-Ⅰ类和Ⅱ类。