肾移植术后抗体监测和移植肾病理学检查有助于早期诊断抗体介导的排斥反应

目的分析肾移植术后抗人类白细胞抗原(HLA)抗体监测和移植肾穿刺病理学检查早期诊断抗体介导的排斥反应(AMR)的必要性。方法筛选51例术后产生新生供体特异性抗体(dn DSA)的受者,检测供体特异性抗体(DSA)及其结合C1q的能力,同时进行移植肾穿刺病理诊断。对于符合AMR诊断的受者,比较分析移植肾功能不稳定组和稳定组受者的DSA类别、补体结合能力和移植肾病理组织Banff评分。对无排斥反应组、移植肾功能不稳定组和稳定组受者的移植物进行Kalan-Meier生存分析。结果在移植肾功能不稳定组和稳定组受者中,HLA抗体的不同类别、DSA的平均荧光强度(MFI)值、补体相关检测C1q结合力和C4d管周毛细血管沉积情况差异均无统计学意义(均为P>0.05)。在组织形态学损伤方面,两组在微血管炎、动脉内膜炎、肾小管-间质炎、移植肾小球病、肾小管萎缩-间质纤维化等表现的Banff评分差异均无统计学意义(均为P>0.05)。移植肾功能不稳定组受者移植物累积存活率显著低于稳定组,稳定组明显低于不符合排斥病理诊断的受者(P=0.002)。结论肾移植术后定期监测抗HLA抗体和做移植肾病理穿刺检查非常必要,有助于早期发现和诊断AMR。

肾移植后抗体介导的排斥反应的临床病理特征及个体化免疫治疗研究

目的探讨肾移植后抗体介导的排斥反应(AMR)的临床病理特征与个体化免疫治疗策略及预后。方法回顾性分析2010年1月至2013年12月,在河南中医学院第一附属医院泌尿外科肾移植科收治的32例肾移植术后经病理确诊的AMR患者的临床资料。根据不同患者的临床病理特点,采取相应的免疫干预措施,分别于治疗前及治疗后测定肾功能、群体反应性抗体(PRA)及血清免疫球蛋白(Ig)G、Ig A、Ig M水平,并观察不良反应。结果本组患者中急性抗体介导的排斥反应(AAMR)18例,慢性抗体介导的排斥反应(CAMR)14例;PRA阳性患者13例,其中8例(62%,8/13)为供体特异性抗体,5例(38%,5/13)为非供体特异性抗体。早期AAMR的主要病理表现为急性肾小管坏死(ATN)样改变,管周毛细血管炎及小球炎,动脉纤维素样坏死,C4d在肾小管周围毛细血管(PTC)呈线性沉积,免疫球蛋白或C3在动脉壁沉积。CAMR的病理表现为肾小球病样改变,PTC基底膜分层,动脉内膜纤维增厚,C4d在PTC弥漫沉积。经治疗,肾功能恢复正常20例(63%,20/32),肾功能稳定7例(22%,7/32),血清肌酐(Scr)呈缓慢升高5例(16%,5/32),其中2例(2/5)回归血液透析,3例(3/5)尚不需透析治疗,无1例死亡。治疗后血尿素氮(BUN)、Scr、PRA及血清Ig G、Ig A、Ig M较治疗前明显降低(均为P<0.01)。治疗期间未见严重不良反应。结论肾移植术后AMR可表现为AAMR或CAMR。AMR诊断的金标准是移植肾病理活组织检查,治疗AMR的关键措施是及时采取有效的个体化免疫治疗方案。

移植肾抗体介导的排斥反应的诊治新进展

肾移植是终末期肾病有效的治疗手段之一,但抗体介导的排斥反应(ABMR)是影响移植肾预后的最严重最危险的因素。以往ABMR是以C4d在移植肾肾小管周围毛细血管(PTC)沉积作为诊断标准,最近提出了C4d阴性的ABMR,使得ABMR检出率大大提高。影响ABMR预后的危险因素包括C4d在移植肾PTC沉积、供者特异性抗体(DSA)、与补体结合的DSA及亚临床ABMR。ABMR的治疗策略主要是清除预存抗体和抑制新抗体的产生,抑制新抗体产生的治疗包括使用抗CD20单克隆抗体、硼替佐米、抗C5a单克隆抗体等方法。

小鼠心脏移植急性抗体介导的排斥反应模型的建立和分析

目的建立小鼠心脏移植急性抗体介导的排斥反应(AMR)模型并分析其特点。方法建立小鼠皮肤移植和心脏移植模型。根据处理方法不同分为同系对照组、非致敏组、预致敏组和预致敏+环孢素组(每组供、受体各9只)。观察各组移植物存活时间、供体特异性抗体(DSA)水平和病理学表现,分析其排斥反应的特点。结果同系对照组小鼠心脏移植物在3个月观察期内均长期存活,非致敏组、预致敏组和预致敏+环孢素组心脏移植物存活时间分别为(7.0±0.7)d、(2.6±0.5)d和(5.0±0.7)d,组间比较差异均有统计学意义(均为P<0.01)。预致敏组在心脏移植术后3 d、预致敏+环孢素组在心脏移植术后5 d DSA水平均较基础值显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。非致敏组病理学表现为心肌细胞破坏,形成间质炎,C4d少量沉积,CD3细胞大量浸润;预致敏组和预致敏+环孢素组病理学表现为心肌细胞破坏,形成毛细血管炎,C4d大量沉积,但是前者CD3细胞浸润多于后者。结论利用不同品系间小鼠皮肤移植和心脏移植的基础上加用环孢素可成功建立实用性强的小鼠心脏移植急性AMR模型,为后续AMR的发病机制和干预研究提供基础。

儿童ABO血型不合肝移植术后抗体介导的排斥反应的诊治经验分析

目的探讨救治1例ABO血型不合儿童肝移植术后出现抗体介导的排斥反应(antibody mediated rejection,AMR)的成功经验。方法 ABO血型不合儿童肝移植1例,患者行亲体肝移植术后1个月内出现肝功能异常,先后行2次肝穿活检,并检测人类白细胞抗原(human lymphocyte antigen,HLA)抗体。结果肝穿结果均显示急性排斥反应,先后2次静脉甲泼尼龙冲击治疗无效。后依据C4d阳性、HLA-Ⅱ类抗体强阳性,确诊为供体特异性抗体(donor specific antibody,DSA)导致的AMR。在接受血浆置换与静脉用人免疫球蛋白(intravenous immunolobulin,IVIG)交替治疗1周后,应用利妥昔单抗治疗1次,在治疗初期加用吗替麦考酚酸酯治疗。治疗4周后,DSA强度逐步下降,肝功能恢复至正常。随访2年余,肝功能正常。结论 ABO血型不合的儿童肝移植可引起术后发生AMR,后果严重,在明确诊断后,保守治疗可治愈AMR,恢复移植肝功能正常。

移植肾抗体介导的排斥反应的发病机制研究进展

抗体介导的排斥反应(AMR)是移植肾排斥反应的一种重要类型,也是导致移植肾丢失的首要原因。与T细胞介导的排斥反应相比,AMR临床症状重、救治困难、预后差,越来越受到移植科医师的重视。本文就AMR的发病机制进行综述,从抗体生成、免疫激活、移植肾功能障碍等方面简要介绍相关研究进展。

移植肾抗体介导的排斥反应的病理学

抗体介导的排斥反应(AMR)亦称体液性排斥反应,是由抗体、补体等多种体液免疫效应因子参与所致的排斥反应免疫损伤。AMR在超急性排斥反应、急性排斥反应以及慢性排斥反应中均发挥了重要的致病作用。本文对AMR的基本定义、Banff移植病理学诊断标准(Banff标准)中AMR病理学的研究历程及其主要成果以及移植肾AMR的主要病变特征进行综述,旨在为准确诊断、及时治疗AMR提供依据,以保障移植肾和受者的长期存活。

肝移植后抗体介导的排斥反应诊治进展

近些年来,随着肝移植手术的大量开展,移植后的各种并发症也成为了关注的重点,排斥反应与移植物存活的情况密切相关,其中抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)虽然少见,但严重影响了肝移植患者的预后。目前AMR有Banff工作组2016年制定的组织病理学诊断标准和19年更新的分类诊断标准,尚无确切的诊断标准和治疗准则,本文将对AMR的免疫学基础、诊断、治疗进行综述。

抗体介导的排斥反应在器官移植中的研究进展

器官移植是各种终末期疾病的最终治疗手段,新型免疫抑制剂的应用使细胞性排斥反应得到有效控制,而体液性排斥反应即供体特异性抗体介导的排斥反应仍是造成移植失败甚至受体死亡的重要因素。抗体介导的排斥反应在超急性排斥反应和慢性排斥反应的发生、发展中起着重要作用,但目前医学界对抗体介导的排斥反应的认识还很有限。本文就抗体介导的排斥反应的发生机制、检测与治疗等方面进行综述。

移植肾抗体介导的排斥反应:Banff诊断标准更新

近20年来对移植肾抗体介导的排斥反应(ABMR)认识逐渐深入。2001年和2007年的Banff会议,最早制订了急性和慢性活动性ABMR的诊断标准,由组织学(微血管炎症和移植肾肾小球病)、免疫病理(管周毛细血管C4d沉积)和血清学[循环中检出供者特异性抗体(DSA)]三方面的依据,构成ABMR的确定性诊断。Banff 2013诊断标准提出了较大更新,引入了C4d阴性的ABMR,并将动脉内膜炎列入ABMR可能的潜在表现,同时修订了肾小球炎和移植肾肾小球病的定义,从而提高了观察者之间的一致性,促进了临床、分子和血清学诊断的联系。Banff 2017会议,对诊断标准又有了更新,将C4d和分子分类器明确为DSA的替代性标志物。本文就近20年来ABMR Banff诊断标准的更新做一概述。

肾移植术后抗体介导的排斥反应的新进展

抗体介导的排斥反应(AMR)是肾移植术后常见的严重并发症。近年来大量研究探讨了抗体特征与临床表现、移植肾预后之间的关系。针对非抗HLA抗体的研究更加明确了这些抗体在肾移植中的意义和作用。AMR的诊断也在经历了巨大变革。与排斥诊断、预后相关的生物学标志物不断被发现及验证。小样本研究报道硼替佐米、利妥昔单抗、C1q单抗治疗AMR的疗效,初步表明这些药物的有效性和安全性。此外,在动物实验中多种药物显示了良好的预防/治疗AMR的效能。

肾移植中抗体介导的排斥反应的发生机制及诊断进展

抗体介导的排斥反应是目前限制肾移植长期存活率的主要原因,主要的诊断方法是移植肾穿刺活检,但移植肾穿刺活检的并发症及患者的接受程度不高限制了该诊断方式在临床的开展。近年来随着越来越多的非侵入式诊断方法的出现,更多处于亚临床排斥阶段的患者能够得到早期诊断及干预,从而预后得以改善。本文就抗体介导的排斥反应的发病机制及诊断进展进行综述。

滤泡辅助性T细胞及其在抗体介导的肺移植排斥反应中作用的研究进展

伴有新生供者特异性抗体(donor-specific antibodies,DSA)产生的体液免疫或抗体介导的排斥反应已成为器官移植后长期生存的重要障碍,1/3同种异体移植物的功能丧失与之密切相关。由于肺区别于其他实体器官,致使约50%接受同种异体肺移植的患者都会发生慢性排斥反应,临床表现为慢性移植肺功能障碍(chronic lung allograft dysfunction,CLAD)。肺移植慢性排斥反应具有两种不同的临床亚型:限制性CLAD(restrictive CLAD,rCLAD)或称限制性移植物综合征(restrictive allograft syndrome,RAS)和闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome,BOS),其中rCLAD/RAS患者的生存率明显低于BOS患者。最新的小鼠模型研究证实,B细胞及其分泌的供者特异性抗体(即同种抗体)在肺移植后RAS的同种移植物纤维化中发挥了不可或缺的作用。因此,为了预防和更好地治疗肺移植患者的同种异体排斥反应,需要深入探究启动和维持B细胞介导的抗供者免疫应答的具体机制。近年来越来越多的研究表明,同种抗体反应在很大程度上依赖于滤泡辅助性T(follicular helper T,Tfh)细胞的作用。本文对Tfh细胞的功能及其在抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)中作用的最新研究进展予以综述,并讨论了可能的干预策略。

移植肾慢性活动性抗体介导排斥反应的研究进展

有效控制排斥反应是临床肾移植获得成功的基石之一。结合临床和病理学表现,排斥反应的经典类型包括超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应^([1-2])。随着Banff分类的更新,2005年依据效应机制的不同,将排斥反应分为T细胞介导的排斥反应(T cell mediated rejection,TCMR)和抗体介导的排斥反应(antibody mediated rejection,AMR)^([3])。

致敏大鼠肝移植后抗体介导的排斥反应的模型研究

目的建立同种异体致敏大鼠原位肝移植模型,研究该模型发生的排斥反应是否符合抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)的病理学特点。方法以12只雄性Lewis大鼠为受者,250~290 g,6只雄性Brown Norway(BN)大鼠为供者,250~280 g。将Lewis大鼠采用随机数字表法随机分为4组(n=3);Lewis对照组(LC组,未做任何处理)、直接移植组(T组,BN大鼠的肝脏直接移植于Lewis大鼠体内)、致敏组(S组,Lewis大鼠体内输入BN大鼠的脾脏淋巴细胞)和致敏后移植组(TS组,Lewis大鼠体内输入BN大鼠脾脏淋巴细胞2周后,进行肝移植)。于肝移植后大鼠存活第14天,收集受者非致死量血液3~4 mL,检测天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、总胆红素(total bilirubin,TB)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和肌酐(creatinine,CRE)水平,并检测Lewis大鼠体内供者特异性抗体(donor-specific alloantibody,DSA)及补体C4d表达情况。采用苏木精-伊红染色和Masson染色评定4组大鼠肝脏组织的形态学指标,采用CK-19、C4d和CD20免疫组织化学染色方法评定4组大鼠肝脏发生排斥反应的程度并进行排斥反应活性指数(rejection activity index,RAI)评分。结果与T组相比,TS组Lewis大鼠的血清AST、TB和ALP水平以及DSA(IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c)和C4d表达阳性率升高。与LC组相比,T组的Lewis大鼠出现部分胆管水肿及淋巴细胞浸润,但未见明显毛细血管结构的破坏;与T组相比,TS组Lewis大鼠的胆管前毛细血管出现大量的淋巴细胞或单核细胞浸润及毛细血管的严重破坏;TS组的RAI评分和C4d评分均高于T组。结论致敏大鼠肝移植后肝脏发生更严重的急性排斥反应和移植肝失功能,且致敏大鼠的急性排斥反应符合AMR的特点。由于本研究样本量较少,对AMR模型的探索还有待深入。

抗体介导的排斥反应——任重道远,攻坚克难

抗体介导的排斥反应(AMR)是影响移植肾远期存活的重要疾病,其发病机理较明确但疾病异质性高,临床表型多,尚缺乏有效的治疗手段,特别是迟发或慢性AMR。细化AMR分型有助于实施针对性治疗和预估疗效。病理诊断标准和抗体检测技术有待进一步优化,分子病理和无创监测(如供者游离DNA)能辅助提高AMR的诊断和治疗。基于HLA Eplets错配建立免疫风险分层有助于指导个体化免疫抑制方案,降低新生供者特异性抗体(DSA)风险。

抗体介导的小鼠肾移植急性排斥反应动物模型

抗体介导的排斥反应(AMR)是影响远期移植肾存活的首要原因,相关领域的研究正成为热点。小鼠肾移植急性AMR模型可应用于研究移植肾AMR的发生机制、诊断标识、预防和治疗策略。目前国际上已报道数种小鼠肾移植急性AMR模型的建立方法,但国内尚缺乏相关研究。本文对小鼠肾移植急性AMR模型的建立方法作一总结,并对该模型的特点及未来可能的发展趋势加以探讨,为需要应用这一模型的研究者提供参考。

肾移植术后急性抗体介导排斥反应的诊断和治疗(附4例报告)

目的通过分析病例探讨肾移植术后急性抗体介导的排斥反应(acute antibody-mediated rejection,AAMR)诊断方法和处理原则。方法分析4例肾移植术后AAMR的临床诊断和治疗过程。结果 2例为术前群体反应性抗体(panel reactive antibody,PRA)阳性,2例为PRA阴性患者,其中3例为公民逝世后器官捐献(donation after citizen's death)来源供体,1例为亲属母亲供肾。术后出现尿少,血肌酐升高,经检测PRA、供体特异性抗体(donor special antibody,DSA)和移植肾穿刺活检联合诊断为AAMR,经过应用硼替佐米、血浆置换、输注静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治疗后,其中2例患者移植肾功能恢复正常,2例未能脱离血液透析治疗。结论肾移植术后AAMR是导致移植肾功能丧失的主要原因之一,早期诊断和处理是改善预后的关键。

肾移植术后抗体介导排斥反应合并膜性肾病

目的观察肾移植术后抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)合并膜性肾病的临床病理特点,以及膜性肾病可能的发病机制。方法回顾性分析了临床确认的2例肾移植术后AMR合并膜性肾病(membranous nephropathy,MN)患者。总结2例患者的临床表现、实验室检查病理特点和预后,并对比2例患者之间的异同。结果 2例患者的临床表现均为尿蛋白及血肌酐升高,血清中存在供者特异性抗体(donor-specific antibody,DSA),肾脏病理光镜下可见肾小球炎、肾小管周围毛细血管炎,免疫荧光示IgG沉积,呈颗粒状沉积于血管袢;免疫组织化学示人类白细胞抗原-DR(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)抗原染色阳性,电镜下示肾小球足细胞足突广泛融合,基膜上皮侧中-高电子密度的致密物沉积,肾小球袢腔内偶见单核细胞浸润。病例1原发病为膜性肾病,血清抗磷脂酶A2抗体阳性,肾组织中血清抗磷脂酶A2受体(serum anti-phospholipase A2 receptor,PLA2R)阳性;而病例2原发病为原发性醛固酮增多症,PLA2R抗体阴性,肾组织中PLA2R阴性。结论肾移植术后AMR与MN可同时存在;二者临床及光镜下病理表现相似,但是血清中PLA2R抗体和肾组织中PLA2R抗体染色存在差别,有助于鉴别可能不同的发病机制。

抗体介导的排斥反应病理学研究概要

抗体介导的排斥反应(AMR)是近来获得公认的导致移植物失功能的主要因素,其临床诊断需要结合移植物功能检测、受者血清供者特异性抗体检测和移植物活组织检查病理学观察及C4d免疫组织化学染色予以综合判断。其中病理学诊断是不可或缺的手段。本文简述了AMR近来的研究历程和其在主要移植器官内的基本病理学变化特征。移植肾、心脏等主要移植器官发生AMR时可见明显的毛细血管床部分C4d沉积,而移植肝往往C4d沉积不明显。鉴于临床C4d阴性AMR,近来研究较多集中于利用蛋白组学等现代分子生物学技术协助诊断AMR和寻找新的诊断标志物,移植肝AMR特殊病理学特征如中央静脉炎的意义和C3d、C4d协同染色在移植心脏AMR诊断中的作用。