癌症治疗中新型抗体偶联药物的研究进展

传统抗体偶联药物(antibody drug conjugates,ADC)通过将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合,实现对癌细胞的精准打击,但在稳定性、靶向性、疗效及安全性等方面依然存在诸多不足。新型ADC,如双特异性、位点特异性、双有效载荷和前药型ADC,通过同时结合2个不同抗原或表位、选择更稳定的连接子、与抗体特定氨基酸位点偶联、携带不同药物有效载荷以及采用前药策略等优化方法,在保留传统ADC作用特点的基础上,显著提高药物的稳定性、靶向性、疗效和安全性,能更好地满足临床治疗的需求。新型ADC可能会在未来的癌症治疗中发挥重要的作用。探讨新型ADC在癌症治疗中的进展并分析其优势与挑战,可为开发抗癌策略提供理论支持,为药物研发提供方向。

抗体偶联药物在晚期胃癌治疗中的研究进展

胃癌发生隐匿,恶性程度较高,对传统放化疗不敏感,预后差,因此,研发新型抗胃癌药物迫在眉睫。抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)是由单克隆抗体经特定的连接子与细胞毒药物连接而成的一类靶向生物制剂,具有高效、靶向、精准、低毒等优势。目前,ADC已广泛用于治疗血液系统肿瘤及实体肿瘤,并在晚期胃癌的治疗中展现出良好疗效,具有广阔的应用前景。

抗体药物偶联物治疗HER-2阳性乳腺癌的机制与研究进展

人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的诊治一直是乳腺癌领域的研究热点。单克隆抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂的接连问世极大地改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。然而,在极佳疗效的背后,靶向药物同样面临着多重耐药现象及心脏毒性等亟待解决的重大难题。近年来,随着HER-2阳性乳腺癌进入“精准分类,精确分层”的时代,抗体药物偶联物(ADC)成为肿瘤患者精准化治疗的热点领域之一。ADC通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来,对肿瘤细胞具有高度特异性杀伤作用。本文就ADC的作用机制及其在HER-2阳性乳腺癌中的研究进展作一综述。

抗体偶联药物在非小细胞肺癌中的研究进展

靶向治疗和基于免疫治疗的方案已成为晚期肺癌的一线治疗,然而治疗相关不良事件、耐药和疾病进展仍不可避免。传统化疗治疗指数有限,部分患者无法耐受。抗体偶联药物可能是新的治疗选择。它由特异性的单克隆抗体和细胞毒性化疗药组成,通过特异性抗体与肿瘤细胞表面抗原结合,将细胞毒性载荷定向递送至肿瘤细胞。精准的药物递送可能减少系统毒性,提高治疗指数。抗体偶联药物在多种实体瘤的研究中取得重要进展。本文重点介绍抗体偶联药物在非小细胞肺癌中的研究进展。

抗体–药物偶联物在HER2阳性乳腺癌治疗中的研究进展

乳腺癌已成为女性中最常见的癌症,也是全球女性癌症性相关死亡的第二大病因。HER2阳性乳腺癌的主要特征是HER2过表达,也被认为是第二具侵袭性的亚型。为了获得最大的抗肿瘤活性,使更多的HER2乳腺癌患者受益,研究者们将抗体和细胞毒性药物结合在一起形成抗体–药物偶联物。抗体–药物偶联物(ADC)正在彻底改变癌症治疗,增加了另一种重要的系统治疗新类别。ADC是一种特殊设计的治疗方法,它通过定向的抗体药物传递和释放细胞毒性化疗有效载荷来靶向表达特定癌症抗原的细胞。本文将重点介绍几种用于乳腺癌治疗的ADC的研究进展,并讨论它们所带来的机遇和挑战。

抗体偶联核酸药物的研究进展

核酸药物具有不可替代优越性和应用局限性,基于抗体的递送系统已成为一种有效的治疗策略,因此将抗体和寡核苷酸结合以有效融合前者的组织特异性优势和后者的靶点特异性优势已成为新的发展趋势。本文旨在论述制备抗体偶联核酸药物的关键技术及各自优缺点,为抗体偶联核酸药物的发展提供研究思路。

抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达胃癌中的应用研究进展

胃癌(GC)是极具异质性和侵袭性的消化系统恶性肿瘤之一,传统化疗药物及曲妥珠单抗等人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药物在GC的治疗过程中仍然存在耐药性发生率高、毒副作用大、患者耐受差等缺点。因此,研发更为有效的抗GC药物势在必行。目前针对HER2的新型靶向药层出不穷,但在某些情况下无效或产生耐药,这与HER2在某些GC细胞中低表达有关,HER2低表达(HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-)约占全部类型的40%~60%,但在临床实践中,这类患者仍被报告为HER2阴性GC。因此准确检测HER2表达状态对于确定可能受益于曲妥珠单抗治疗的患者至关重要。抗体药物偶联物(ADC)的出现为HER2阳性GC提供了新的治疗选择,凭借其精准高效的抗肿瘤作用,有望在未来替代传统GC化学疗法。近期有研究发现ADC可能在HER2低表达GC中具有潜在抗肿瘤活性,相关临床研究正在评估其在HER2低表达GC治疗中的有效性和安全性。本文就靶向治疗时代ADC在HER2低表达GC患者中的应用和最新研究进展作一综述,并讨论HER2靶向ADC在应用和研发过程中面临的挑战。

免疫治疗及抗体偶联药物治疗三阴性乳腺癌的临床研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种预后较差的分子亚型,传统治疗手段有限;但因其具有免疫微环境活性较强的特征,为免疫治疗以及抗体偶联药物(ADCs)治疗提供了一定的生物学基础。现今,免疫检查点抑制剂联合化疗,以及ADCs类药物戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗的相继问世,改变了TNBC的治疗格局,也为针对TNBC的新药研发提供了新的思路。本文对免疫治疗及ADCs治疗TNBC的临床研究进展进行综述,以期对临床药物策略选择即未来研发趋势提供参考。

基于RTCA技术研究抗体偶联药物的旁观者效应的检测方法

目的 利用实时无标记细胞分析(RTCA)系统评估抗体偶联药物(ADC)的旁观者效应。方法 采用RTCA系统监测抗原阳性细胞(Ag^(+))和抗原阴性细胞(Ag^(-))的共培养状态,观察Ag^(-)的细胞存活情况;采用重复实验验证结果的可靠性和一致性,并采用单因素方差分析比较不同细胞比例培养组在单个时间点的Ag^(-)存活率。结果 加入抗体偶联药物后,随着共培养时间的延长,Ag^(-)存活率下降;此外,在单个时间点(96 h)上,与0%Ag^(+)细胞的Ag^(-)细胞存活率相比,10%Ag^(+)细胞的Ag^(-)细胞存活率为89.07%(P=0.156),25%Ag^(+)细胞的Ag^(-)存活率为68.93%(P=0.0026),50%Ag^(+)、75%Ag^(+)和90%Ag^(+)细胞的Ag^(-)存活率分别为35.28%、13.99%和12.02%(P<0.0001)。在 Ag^(+)细胞比例为25%~90%时,旁杀伤效果显著;重复性结果显示不同Ag^(+)细胞的旁杀伤率的相对标准偏差(RSD)均小于30%。结论 结合RTCA技术和共培养方式的方法,可以更准确地模拟旁观者效应的生物学过程,为后续的抗体偶联药物开发提供有价值的参考。

紫外可见光谱法测定抗体偶联药物药物-抗体偶联比的方法建立和验证

目的 建立基于紫外可见光谱检测抗体偶联药物(ADC)药物-抗体偶联比(DAR)的检测方法并进行验证。方法 使用盐酸胍作为变性剂,修正基于氨基酸组成推算的抗体在280 nm处消光系数。利用比尔-朗伯定律测定抗体和小分子药物在252nm处的消光系数及小分子药物在280nm处的消光系数。确定基于紫外可见光谱检测ADC的DAR公式参数和检测方法。根据《中华人民共和国药典》(2020)指导原则,对方法进行验证。结果 抗体在252nm和280nm处的摩尔消光系数分别为91258和228913L/(mol·cm);tubulysin衍生物小分子药物在252和280nm处的摩尔消光系数分别为12798和3186 L/(mol·cm)。DAR=(A280-ADC×91258–A252-ADC×228913)/(A252-ADC×3186–A280-ADC×12798)。方法专属性符合要求。模拟DAR值为1.881~15.045的ADC药物进行准确性验证,回收率为79.38%~99.13%。重复性相对标准偏差(RSD%)为1.93%,中间精密度RSD%为2.36%。以252 nm处吸光值与280 nm处吸光值的比值为纵坐标,以模拟DAR值为横坐标进行线性回归的方程为y=0.0408x+0.414,相关系数r2为0.9954。根据DAR测定公式推算该方法的检测范围为0.60~82.56。不同检测波长[(280±1)或(252±1)nm]、不同放置时间(0~60 min)、不同批次的比色皿条件下,DAR值检测结果的RSD%均<5.0%。结论 基于紫外可见光谱法进行抗体偶联药物DAR测定的方法简单、可操作性强,专属性、准确度、精密度、耐用性满足检测需求,该方法可以用于抗体偶联药物的质量分析和质量控制。

基于FAERS数据库的抗体药物偶联物相关血液系统不良事件数据挖掘

目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,对抗体药物偶联物(ADC)相关血液系统不良事件进行数据挖掘,为临床安全使用ADC药物提供参考。方法 下载FAERS数据库2011年第3季度至2022年第4季度数据,经过去重、名称标准化等数据清洗,提取ADC相关血液系统不良事件,采用报告比值比法和信息成分法进行信号检测。结果 共提取到以8种ADC药物为首要怀疑药品的不良事件报告101 610份,ADC相关血液系统不良事件报告5 768份,其中粒细胞缺乏症涉及3 423例,信号强度从强到弱的药品依次为戈沙妥珠单抗(SG)、奥星-吉妥珠单抗(GO)、维布妥昔单抗(BV)、维汀-珀拉妥珠单抗(PV)、维汀-恩弗妥单抗(EV)、德曲妥珠单抗(TD)、奥星-艾诺妥珠单抗(IO)和恩美曲妥珠单抗(TDM-1);造血细胞缺少症涉及2 327例,信号强度从强到弱的药品依次为IO、SG、BV、EV、PV、TD、TDM-1和GO。ADC药物相关血液系统不良事件临床结局为死亡的病例包括BV179例(16.84%),TDM-1 102例(13.01%),TD 88例(27.08%),GO 12例(16.90%),IO 8例(11.59%),EV 54例(24.32%),PV 22例(27.16%),SG 84例(21.05%)。不良事件发生时间分析显示,TD、IO和SG用药首日事件发生数占总例数的40%以上;TD、GO、IO、EV、PV和SG发生血液系统不良事件中位时间在1个给药疗程(21 d)内。结论 应重视ADC药物相关血液系统不良事件风险,临床用药过程中应密切监测血细胞计数变化,出现异常应及时诊治。

抗体药物偶联物相关眼毒性的研究进展

抗体药物偶联物(ADC)是一类具有独特作用机制的抗肿瘤新药,目前已成为肿瘤领域的焦点和热点。在ADC药物相关临床研究中,眼毒性是其特征性不良事件之一,虽然大多数眼部不良事件程度轻微且可逆,但部分患者的治疗进程可能受到影响。因此美国食品药品管理局要求在该类药物说明书中增加眼毒性的黑框警示。本研究对ADC药物眼毒性的流行病学、临床表现、发生机制和防治策略进行综述,旨在提高临床医务人员对ADC药物相关眼毒性的认识,为临床ADC药物的个体化风险评估、早期诊断和医学管理提供参考。

以人类表皮生长因子受体为靶点的乳腺癌抗体偶联药物研究进展

近年来,乳腺癌分子靶向药物研发取得了飞速发展,其中乳腺癌抗体偶联药物(ADC)是非常有前途的新型靶向治疗药物,以人类表皮生长因子受体为靶点的多种ADC(恩美曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-德卢替康)已经获批上市,还有些处于临床试验后期(Trastuzumab Duocarmazine、维迪西妥单抗等)。另外,也有一些新型的ADC仍处于研究初级阶段,甚至因为严重的副作用终止了研究。由于细胞内作用机制和乳腺肿瘤细胞抗原表达量限制,ADC脱靶引起的副作用以及耐药性的存在阻碍了其进一步发展。为了增强细胞毒性药物疗效,新型ADC应在提高细胞毒性药物递送效率、减少脱靶效应等方面进行改良。

抗体药物偶联物的作用机制及在膀胱癌中的研究现状

膀胱癌(BC)是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一,手术联合放化疗是主要治疗方式,然而BC具有明显的异质性,疗效往往不尽如人意。抗体药物偶联物(ADC)作为一种新型靶向药物,通过化学接头与高度细胞毒性的小分子偶联,在发挥抗肿瘤作用的同时能避免对正常细胞产生影响,在肿瘤的治疗中卓有优势。迄今为止国内外已有多个ADC被用于BC的治疗,ADC在治疗领域中,占有越来越重要的地位。本文简要阐述ADC的作用机制,介绍现阶段ADC在BC治疗中的应用并探讨其所面临的问题和挑战,为临床工作提供参考。

抗体偶联药物治疗膀胱癌的研究进展

抗体偶联药物(ADC)是一类新型的肿瘤靶向治疗药物,同时,具有高选择性和化疗药物高活性等特点。目前,已有分别针对黏连蛋白-4、肿瘤相关钙信号传感器2和人表皮生长因子受体-2的3种ADC用于晚期膀胱癌的治疗。该文就用于膀胱癌治疗的ADC研究进展进行了综述。

抗体偶联药物维迪西妥单抗对HER-2不同表达水平胃癌细胞抑制效应的体外研究

目的 评估抗体偶联药物维迪西妥单抗(RC48)对不同HER-2蛋白表达水平胃癌细胞的体外抑制效应。方法 使用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)、Western blotting技术结合细胞免疫荧光共聚焦显微镜,检测胃癌细胞系(NCI-N87、MKN45、MKN7、HGC27、MGC803)HER-2表达情况及细胞定位。随后对上述不同HER-2表达程度的细胞系分别经不同浓度RC48处理,CCK-8技术检测杀伤效应并计算半数抑制浓度(IC50),采用qRT-PCR和Western blotting技术检测胃癌细胞经RC48处理后,不同胃癌细胞株的HER-2 mRNA及蛋白质表达情况。结果 所检测的胃癌细胞系中,NCI-N87细胞的HER-2表达量最高,其余细胞系均呈HER-2低表达,荧光共聚焦显示HER-2蛋白主要为细胞膜定位。RC48在体外可明显抑制HER-2强阳性胃癌细胞(NCI-N87)增殖,48 h及72 h的IC50分别为0.32μg/ml及2.359e-010μg/ml,该效应呈现明显的剂量依赖性和时间依赖性;而在HER-2低表达胃癌细胞(MKN45、MKN7、HGC27、MGC803)中,RC48同样显示了一定的体外抑制肿瘤细胞增殖的效应,48 h的IC50分别为331.90、24.20、35.32及9.449μg/ml。不论基线时的HER-2蛋白表达高低,经RC48处理后胃癌细胞的HER-2蛋白表达量均呈明显下降。结论 RC48对体外培养的HER-2不同表达胃癌细胞均显示了抑制增殖的效应,呈时间依赖性和剂量依赖性。RC48作用后可抑制胃癌细胞表面的HER-2蛋白表达,且该效应并不完全依赖于胃癌细胞基线HER-2蛋白表达量的高低。

抗体-药物偶联物在尿道上皮癌治疗中的应用

尿道上皮癌(UC)是泌尿科常见的恶性肿瘤,临床上迫切需要更有效和安全性更好的治疗策略。抗体-药物偶联(ADC)是一种全新的免疫疗法,它通过化学连接体将高特异性的单克隆抗体与高活性的细胞毒性药物共价结合在一起,可以实现对抗癌药物的选择性递送。这种靶向递送策略不仅融合了精确性和有效性,而且能通过减少正常组织对抗癌药的暴露,从而大大降低对患者治疗中脱靶毒性的风险,所以有潜力拥有比传统化疗更大的治疗窗口。一些代表性的ADC正处于开发和批准的后期阶段,例如用于难治性非肌层侵袭性膀胱癌的oportuzumab monatox,以及用于治疗转移性UC的enfortumab vedotin和sacituzumab govitecan;还有一些抗人表皮生长因子受体2的ADC处于早期开发阶段,例如RC48-ADC。它们良好的安全性和有效性已经被临床试验证实,有利于与免疫检查点抑制剂联用。本文综述了最近临床试验中有关ADC的令人鼓舞的结果,展示了ADC对治疗UC的良好的前景。

靶向Trop2的抗体偶联药物治疗三阴性乳腺癌的研究进展

乳腺癌是目前全球发病率最高的恶性肿瘤之一,其中三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)占浸润性乳腺癌的10%~20%。TNBC是一种高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤,与其他乳腺癌亚型相比,TNBC治疗手段相对匮乏,预后较差,临床上亟待寻找可用于精准治疗及提高预后的新靶点。人滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,Trop2)在三阴性乳腺癌及多种恶性肿瘤中高表达,其通过细胞表面受体信号在肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移中发挥重要作用,以其为靶点的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)在临床上中具有广阔的应用前景。本文对靶向Trop2的ADC治疗TNBC的临床研究进展予以综述,为靶向Trop2的ADC在TNBC治疗中的临床应用和提高患者生存预后方面提供参考。

胃癌抗体偶联药物不良事件的发生机制及管理策略

胃癌是一种发病率高且预后较差的消化道恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2(HER2)与胃癌的发生和发展密切相关,也作为重要的治疗靶点而被各大临床指南推荐。近年来,新一代抗体偶联药物(ADC)通过特定的连接子将靶向HER2的特异性抗体和高杀伤性的细胞毒药物偶联起来,通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤细胞并将其杀死,该独特作用机制已在多种实体肿瘤中展示出优异的临床疗效。其中,德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗已获得批准,并应用于HER2阳性的晚期胃癌患者的临床治疗。为帮助临床医生更好的认识和应用ADC药物,本文对当前胃癌领域ADC药物的常见不良反应谱进行梳理,并探讨其发生机制与临床管理策略,旨在惠及更多胃癌患者。

HER-2靶向抗体偶联药物的研究进展

HER-2是一种跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体(EGFR)上皮酪氨酸激酶蛋白家族,含有3个区域:细胞外结构域、单次跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区。HER-2在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中高表达,已成为抗肿瘤药物的重要靶点。对于HER-2阳性肿瘤,抗体偶联药物(ADC)均显示出良好的效果。本文就HER-2 ADC研发的最新进展进行综述。