抗体药物偶联物治疗非小细胞肺癌的研究进展和展望

抗体药物偶联物(ADC)代表一种新兴抗肿瘤治疗策略,融合了单克隆抗体的高度特异性和高细胞毒性药物的杀伤力。相对于传统化疗药物,ADC不仅能够精准识别肿瘤靶点,还能够实现药物快速传递到肿瘤细胞内,在降低全身毒副作用的同时提供更高的治疗效力。ADC已经在多种肿瘤类型中展现了出色的治疗效果,在非小细胞肺癌(NSCLC)中的应用也备受关注,本文就ADC在NSCLC治疗中的研究现状和前景进行综述。

基于FAERS数据库的抗体药物偶联物相关血液系统不良事件数据挖掘

目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,对抗体药物偶联物(ADC)相关血液系统不良事件进行数据挖掘,为临床安全使用ADC药物提供参考。方法 下载FAERS数据库2011年第3季度至2022年第4季度数据,经过去重、名称标准化等数据清洗,提取ADC相关血液系统不良事件,采用报告比值比法和信息成分法进行信号检测。结果 共提取到以8种ADC药物为首要怀疑药品的不良事件报告101 610份,ADC相关血液系统不良事件报告5 768份,其中粒细胞缺乏症涉及3 423例,信号强度从强到弱的药品依次为戈沙妥珠单抗(SG)、奥星-吉妥珠单抗(GO)、维布妥昔单抗(BV)、维汀-珀拉妥珠单抗(PV)、维汀-恩弗妥单抗(EV)、德曲妥珠单抗(TD)、奥星-艾诺妥珠单抗(IO)和恩美曲妥珠单抗(TDM-1);造血细胞缺少症涉及2 327例,信号强度从强到弱的药品依次为IO、SG、BV、EV、PV、TD、TDM-1和GO。ADC药物相关血液系统不良事件临床结局为死亡的病例包括BV179例(16.84%),TDM-1 102例(13.01%),TD 88例(27.08%),GO 12例(16.90%),IO 8例(11.59%),EV 54例(24.32%),PV 22例(27.16%),SG 84例(21.05%)。不良事件发生时间分析显示,TD、IO和SG用药首日事件发生数占总例数的40%以上;TD、GO、IO、EV、PV和SG发生血液系统不良事件中位时间在1个给药疗程(21 d)内。结论 应重视ADC药物相关血液系统不良事件风险,临床用药过程中应密切监测血细胞计数变化,出现异常应及时诊治。

抗体药物偶联物治疗HER-2阳性乳腺癌的机制与研究进展

人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的诊治一直是乳腺癌领域的研究热点。单克隆抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂的接连问世极大地改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。然而,在极佳疗效的背后,靶向药物同样面临着多重耐药现象及心脏毒性等亟待解决的重大难题。近年来,随着HER-2阳性乳腺癌进入“精准分类,精确分层”的时代,抗体药物偶联物(ADC)成为肿瘤患者精准化治疗的热点领域之一。ADC通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来,对肿瘤细胞具有高度特异性杀伤作用。本文就ADC的作用机制及其在HER-2阳性乳腺癌中的研究进展作一综述。

抗体药物偶联物在人表皮生长因子受体2低表达胃癌中的应用研究进展

胃癌(GC)是极具异质性和侵袭性的消化系统恶性肿瘤之一,传统化疗药物及曲妥珠单抗等人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药物在GC的治疗过程中仍然存在耐药性发生率高、毒副作用大、患者耐受差等缺点。因此,研发更为有效的抗GC药物势在必行。目前针对HER2的新型靶向药层出不穷,但在某些情况下无效或产生耐药,这与HER2在某些GC细胞中低表达有关,HER2低表达(HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-)约占全部类型的40%~60%,但在临床实践中,这类患者仍被报告为HER2阴性GC。因此准确检测HER2表达状态对于确定可能受益于曲妥珠单抗治疗的患者至关重要。抗体药物偶联物(ADC)的出现为HER2阳性GC提供了新的治疗选择,凭借其精准高效的抗肿瘤作用,有望在未来替代传统GC化学疗法。近期有研究发现ADC可能在HER2低表达GC中具有潜在抗肿瘤活性,相关临床研究正在评估其在HER2低表达GC治疗中的有效性和安全性。本文就靶向治疗时代ADC在HER2低表达GC患者中的应用和最新研究进展作一综述,并讨论HER2靶向ADC在应用和研发过程中面临的挑战。

靶向治疗HER2阳性乳腺癌患者的新型抗体药物偶联物:T-DM1与T-DXd

抗体药物偶联物是一类很有前景的药物,它利用单克隆抗体的特异性,选择性地将所连接的细胞毒类药物递送至肿瘤细胞内,通过增加抗肿瘤活性和降低脱靶毒性来达到更好的治疗效果。随着肿瘤精准治疗时代的到来,恩美曲妥珠单抗(T-DM1)与德曲妥珠单抗(T-DXd)为HER2阳性乳腺癌患者带来了巨大希望,也开启了HER2过表达及低表达乳腺癌患者治疗的新征程。本文就这两种药物的作用机制、适应证、有效性及安全性等方面进行论述,对临床合理使用提供参考。

抗体药物偶联类药物在乳腺癌脑转移治疗中的研究进展

乳腺癌患者发生脑转移后,由于血脑屏障的存在,药物难以到达脑部发挥药效,其治疗手段有限,目前以放疗和手术治疗为主,预后较差。抗体药物偶联类(antibody-drug conjugate,ADC)药物通过其独特的靶向递送机制,提高了药物在脑内的浓度和疗效,使其在乳腺癌脑转移方面具有卓越的疗效。本文重点对以HER-2、TROP2为靶点的ADC药物在乳腺癌脑转移治疗中的研究进展进行综述。我们期待后续更优秀的ADC药物设计方案和优化使用方案(包括联合其他药物、放疗等),能使乳腺癌脑转移患者获得更长的生存期、更好的生活质量。

基于FAERS数据库的抗体药物偶联物相关皮肤不良事件信号挖掘

目的挖掘与分析8种抗体药物偶联物(ADC)相关皮肤不良事件(ADE)信号,为临床安全使用ADC药物提供依据。方法收集美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)2011年第3季度至2023年第4季度的数据,通过去重、名称标准化等过程提取8种ADC药物相关皮肤ADE报告,采用报告比值比法和贝叶斯置信区间递进神经网络法挖掘其风险信号。结果共筛选出以8种ADC药物为主要怀疑药品上报的ADE报告共124234份,其中皮肤ADE报告5184份,涉及患者3225例。8种ADC药物共检出72个首选术语信号,其中维汀-恩弗妥单抗检出皮肤ADE信号最多,其次是恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗。除德曲珠单抗外,其余7种ADC药物相关皮肤ADE首日发生率均低于30%;除维布妥昔单抗外,其他7种ADC药物相关皮肤ADE发生时间中位数处于1个疗程内(21 d)。结论不同的ADC药物致皮肤ADE的风险有差异,多见于治疗早期且容易导致不良结局,临床在应用时需提高警觉并密切监测患者的皮肤状态。

抗体药物偶联物相关眼毒性的研究进展

抗体药物偶联物(ADC)是一类具有独特作用机制的抗肿瘤新药,目前已成为肿瘤领域的焦点和热点。在ADC药物相关临床研究中,眼毒性是其特征性不良事件之一,虽然大多数眼部不良事件程度轻微且可逆,但部分患者的治疗进程可能受到影响。因此美国食品药品管理局要求在该类药物说明书中增加眼毒性的黑框警示。本研究对ADC药物眼毒性的流行病学、临床表现、发生机制和防治策略进行综述,旨在提高临床医务人员对ADC药物相关眼毒性的认识,为临床ADC药物的个体化风险评估、早期诊断和医学管理提供参考。

抗体药物偶联物的作用机制及在膀胱癌中的研究现状

膀胱癌(BC)是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一,手术联合放化疗是主要治疗方式,然而BC具有明显的异质性,疗效往往不尽如人意。抗体药物偶联物(ADC)作为一种新型靶向药物,通过化学接头与高度细胞毒性的小分子偶联,在发挥抗肿瘤作用的同时能避免对正常细胞产生影响,在肿瘤的治疗中卓有优势。迄今为止国内外已有多个ADC被用于BC的治疗,ADC在治疗领域中,占有越来越重要的地位。本文简要阐述ADC的作用机制,介绍现阶段ADC在BC治疗中的应用并探讨其所面临的问题和挑战,为临床工作提供参考。

抗体药物偶联物在HER2阳性晚期胃癌中的应用进展和展望

胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性肿瘤,在全球范围内其发病率居第5位,死亡率居第3位。多数患者确诊时已处于进展期,预后极差。全身治疗是目前晚期胃癌最主要的治疗方式,人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)是HER2阳性胃癌的重要治疗靶点。随着HER2靶向药物和治疗方式的不断优化,一些胃癌患者已从中获益。但是耐药发生率高、不良反应严重仍是限制HER2靶向药物应用的瓶颈。因此,开发新型抗肿瘤药物对改善HER2阳性胃癌患者的长期生存具有重要意义。抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)是一类新型、高效的抗肿瘤药物,由特异性靶向单克隆抗体、化学接头和小分子细胞毒性有效载荷组成,强大的治疗效果和适度的组织毒性是其主要优势。近年来,ADC在HER2阳性晚期胃癌的靶向治疗领域进展颇丰。首先,经过多年发展,包括DS-8201、RC48等在内的多种ADC已用于胃癌的二线及后线治疗。其次,随着ADC生物工程技术的进步,包括高药物抗体比例、可切割型连接子、能引发旁观者效应的毒性载荷等,使新型ADC能够在针对特定靶点肿瘤的治疗中发挥更为显著的治疗效果,其中一些ADC还具备多靶向性,能针对多个特异性靶点发挥抗癌功效。同时,ADC的研发已到达第三阶段,新一代ADC通过位点特异性偶联技术,其均质单一性更高,细胞毒性载荷更高效,精准度更高,非靶向毒性作用更低。此外,ADC和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)组成的“靶免联合”治疗可能是晚期胃癌一种有前景的治疗策略。本文就靶向治疗时代ADC在HER2阳性晚期胃癌患者中的应用和最新研究进展进行综述,并讨论ADC联合ICI在HER2阳性晚期胃癌中的治疗前景和治疗过程中面临的挑战。

靶向EGFR的抗体药物偶联物治疗肿瘤的研究进展

靶向EGFR的抗体药物偶联物(EGFR-ADC)是由结合EGFR的单克隆抗体和细胞毒素偶联形成的兼具靶向性和高细胞毒性的新型肿瘤靶向药物。EGFR-ADC能够靶向结合肿瘤细胞表面EGFR受体,经细胞内化后依靠连接子裂解或抗体降解释放微管抑制剂、DNA损伤剂等偶联的细胞毒素,从而发挥肿瘤杀伤作用,目前已有多个EGFR-ADC已进入临床试验,部分在肿瘤的临床治疗中取得了显著疗效并批准上市。但是ADC药物潜在的耐药性、不良反应以及复杂的内吞机制尚未完全阐明,总体上依然面临不良反应和疗效不足的问题,因此围绕ADC药物三大组分抗体(靶向、内化)、有效载荷(毒性效应)、连接子(载荷释放)的研发相继开展,而如何通过综合的优化设计以实现ADC药物的准确递送、高效内化、有效杀伤是当前的重要问题。因此,本文立足EGFR-ADC药物的研发现状,针对其关键组分的结构设计、应用特点、作用机制进行综述分析,回顾总结代表性EGFR-ADC的研究进展并对其耐药性和不良反应挑战以及相应对策进行了展望,以期为促进EGFRADC的开发和应用提供新思路。

石药集团抗体药物偶联物CPO301试验性新药申请获批

近期,石药集团开发的抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate)CPO301的试验性新药申请(IND)已获得美国食品药品管理局(FDA)批准,可在美国开展临床试验。该研究为一项多中心、剂量递增及剂量扩展的I期临床试验,以评估CPO301用于治疗EGFR基因突变或EGFR过表达的晚期肺癌的安全性、药物动力学及初步疗效。

美登素类抗体药物偶联物研究进展

基于抗体的肿瘤治疗策略与传统疗法相比,具有更高的靶向选择性和更低的毒副作用。抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)实现了生物大分子抗体和小分子毒素优势的强强联合,被视为未来肿瘤治疗的重要手段。美登素(maytansine)及其衍生物是现阶段ADC应用最广泛的毒素之一,采用该类毒素的ADC药物阿多曲妥珠单抗依酯(ATE)的上市,成功地将ADC的适应证从血癌扩展到其他实体肿瘤。目前,多种该类ADC临床试验进展顺利。本文主要介绍了美登素类ADC各个构件的特征、代谢特征、偶联方法和最新临床试验进展情况。

基于FAERS的抗体药物偶联物相关周围神经病类事件数据挖掘研究

目的基于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)大数据,对抗体药物偶联物(ADC)相关周围神经病类事件进行数据挖掘,为临床安全使用ADC药物提供参考。方法下载2011年第1季度至2020年第4季度共40个季度的FAERS报告数据,经过去重、不良事件系统分类等数据清洗,提取ADC相关周围神经病类事件,采用报告比值比法(ROR)和信息成分法(IC)进行信号检测。结果共提取到以8种ADC为首要怀疑药品的不良事件报告15245例,ADC相关周围神经病类事件报告912例,其中4种ADC药物与周围神经病类事件检出信号:维布妥昔单抗(BV)ROR=14.56,95%CI(13.35,15.87);IC=3.71,95%CI(3.39,3.96),恩美曲妥珠单抗(TDM-1)ROR=7.59,95%CI(6.69,8.62);IC=2.85,95%CI(2.40,3.23),维汀-珀拉妥珠单抗(PV)ROR=11.63,95%CI(8.99,15.06);IC=3.42,95%CI(2.37,4.07),维汀-恩弗妥单抗(EV)ROR=7.83,95%CI(4.72,12.97);IC=2.89,95%CI(0.80,4.05)。ADC相关周围神经病类事件病例相关死亡结局报告:BV 86例(15.81%)、TDM-111例(5.21%)、PV 6例(9.68%)。事件时间分析显示,用药首日事件发生占比:BV 47例(21.76%)、TDM-12例(6.67%)、PV 5例(26.32%)、EV 1例(20.00%)。结论应重视ADC药物相关周围神经病类事件风险,加强临床用药监护,降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

auristatin类抗体药物偶联物研究进展

抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)作为一种新型的生物靶向抗癌药物,结合了单克隆抗体的高靶向选择性和小分子毒素的高效性,在提高抗体药物疗效的同时也扩大了小分子毒素的临床应用范围。auristatin因其较高的生物活性已被广泛用于ADC并取得了巨大成功,在临床在研的ADC中占有主导地位。auristatin类化合物的结构特征不同于其他类毒素,这决定该类ADC对连接子的不同设计要求。本文对auristatin类ADC的各个组成构件及其临床试验进展进行综述,希望对相关药物的研发提供一定的参考。

采用抗体内二硫键制备抗体药物偶联物研究进展

抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate;ADC)近年来成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点。ADC通常由抗体、接头(linker)和药物3部分组成。制备抗体-药物偶联物有很多方法,采用抗体上有限的几个链间二硫键与带有马来酰亚胺接头的药物连接,这样的偶联物可以直接由两个简单的步骤来完成:抗体链间二硫键的还原和与带有接头的药物进行偶联。制备偶联药物过程中的抗体还原程度的检测以及药物载量测定方法成为研究的热点。

从实验室到临床,HER2抗体药物偶联物的发展之路

1文献来源研究一:Li B T,Michelini F,Misale S,et al.HER2⁃mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers[J].Cancer Discov,2020,10(5):674-687.研究二:Mazieres J,Lafitte C,Ricordel C,et al.Combination of trastuzumab,pertuzumab,and docetaxel in patients with advanced non⁃small⁃cell lung cancer harboring HER2 mutations:results from the IFCT⁃1703 R2D2 trial[J].J Clin Oncol,2022,40(7):719-728.

抗体药物偶联物阿多曲妥珠单抗依酯研究进展

作为抗肿瘤药的全新设计策略,抗体药物偶联物是近年来广受关注的研究热点。2013年,阿多曲妥珠单抗依酯(ado trastuzumab emtansine,T-DM1,Kadcyla)成功上市,为耐曲妥珠单抗的HER2+晚期乳腺癌患者的二线治疗提供了全新的解决方案。基于该药优异的临床表现和HER2在多种肿瘤中的高表达,罗氏公司进一步尝试拓展其用于HER2+乳腺癌各线治疗和早期乳腺癌的新辅助治疗,以及胃癌和非小细胞肺癌的治疗。总体来说,结果有喜有忧,包括其二线用药地位进一步确立,但肿瘤异质性等因素仍带来极大挑战。本文综述了Kadcyla在机制及临床方面的研究进展。

肿瘤抗体药物偶联物的研发进展和挑战

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)是通过连接子将抗体和小分子载荷药物进行连接,利用抗体作为载体将小分子载荷毒素靶向运输至目标细胞的新型药物。随着国内首款ADC药物维迪西妥单抗的上市,ADC药物的临床应用日益广泛。截至2022年2月,临床试验网站www.ClinicalTrial.gov显示有1685项注册临床试验正在开展。目前,全球共批准14款ADC药物上市,其中美国获批12款,日本和中国各1款。随着对ADC药物作用机制的理解加深和新药研发技术的不断突破,促使构成此类药物的抗体、载荷毒素、连接子及偶联技术均有飞速的发展。但是,ADC药物还存在诸多问题和挑战,如发展新型载荷毒素、降低异质性、保证均一性和稳定性等。为了更好地理解ADC药物的性质,本文就该类药物的技术进展进行综述。

抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂,使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。深入了解ADC药物的分子特征和机制特点,并在ADC药物临床应用过程中根据其适应证合理用药,选择合适的剂量和疗程,有效管理不良反应,对临床医生而言十分重要,甚至可能影响患者的生存转归。因此,本共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述,从而为临床医生更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。