抗体-药物偶联物毒性的发生机制与优化方法研究进展

自2000年抗体-药物偶联物(ADC)——针对CD33的Gemtuzumab ozogamicin(吉妥珠单抗)获批以来,到目前为止,获得FDA批准的药物已经有13种。该类药物虽然明显改善了多种类型晚期癌症患者的生存,但其明显的毒性却导致患者的治疗获益受损。ADC药物的不良反应具有复杂性,包括靶内和靶外毒性,其中载荷药物是决定因素,但抗体、连接剂均可能影响毒性程度。随着联合治疗成为抗肿瘤治疗的重要策略,在增加疗效的同时,治疗相关不良反应也相应增加。因此,本综述全面分析了当前ADC药物的毒性发生机制,并提出通过多方面优化策略来减小ADC药物毒性,如优化连接分子、升级抗体设计、改变给药策略等。

靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研究进展

靶向治疗已成为当今肿瘤研究领域的热点。抗体-药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)兼具抗体的高特异性和细胞毒药物对肿瘤的高毒性,代表了新一代抗体技术的发展方向。ADC由"弹头"药物(细胞毒药物)、抗体以及偶联抗体和药物的偶联链3部分组成。ADC利用抗体作为载体将"弹头"药物送至靶部位,并通过细胞内吞效应进入溶酶体,释放出细胞毒性药物,从而达到专一性杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。本文综述近年来ADC研制和发展趋势,并探讨ADC研发过程中的几个可能的关键影响因素。

抗体-药物偶联物药物用抗体研究进展

抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)由抗体、细胞毒性药物及偶联链三部分组成,兼具了抗体的高特异性和细胞毒素对肿瘤的高毒性,是新一代抗体技术的发展方向之一。作为ADC的载体部分,理想抗体及其靶标的选择是设计开发安全性高、疗效好的ADC药物的重要因素。本文将对ADC药物用抗体的发展现状、特点、类型及靶标选择,以及现有的不同靶点裸抗体的发展进行简要综述,为理想ADC药物的开发提供参考。

Monte Carlo模拟研究抗体-抗原复合物生长的标度行为

通过Monte Carlo模拟方法对抗体-抗原复合物在等活性和非等活性条件下生长的标度行为进行了研究.模拟所用算法的有效性通过在等活性条件下的模拟结果与解析结果之间的一致性得以证明.在模拟中,主要考察了抗体-抗原复合物的数量分布函数、重均聚合度以及特征关联长度在临界点附近的标度行为,给出相应的标度指数,并以其检验溶胶-凝胶相变的广义标度律.研究结果表明,非等活性对抗体-抗原复合物的生长具有显著影响,可为临床免疫分析提供相应的理论线索.

单克隆抗体-白介素2融合蛋白一级结构的确证

建立单克隆抗体-白介素2融合蛋白一级结构确证的方法。用基质辅助激光解吸飞行时间质谱测定单克隆抗体-白介素2融合蛋白的精确相对分子质量,毛细管等电聚焦方法测定其等电点,通过N_末端氨基酸序列的测定以及肽图分析,证实了抗体-白介素2融合蛋白一级结构表达的正确性,同时为单克隆抗体-白介素2融合蛋白的质量标准研究奠定了基础。

靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研发进展

抗体-药物偶联物(ADC)是将细胞毒性小分子药物与单克隆抗体偶联的靶向抗肿瘤药物,利用抗体的特异靶向性和细胞毒性小分子的高效抗肿瘤活性,达到高效低毒的目的,是当前肿瘤创新药研发的热点。文章主要从单克隆抗体的筛选和人源化改造、靶点抗原的选择、细胞毒小分子的类型、连接子的偶联策略等方面进行综述,对ADC研发趋势进行总结分析,为教学和科研提供参考。

抗体-药物偶联物在尿道上皮癌治疗中的应用

尿道上皮癌(UC)是泌尿科常见的恶性肿瘤,临床上迫切需要更有效和安全性更好的治疗策略。抗体-药物偶联(ADC)是一种全新的免疫疗法,它通过化学连接体将高特异性的单克隆抗体与高活性的细胞毒性药物共价结合在一起,可以实现对抗癌药物的选择性递送。这种靶向递送策略不仅融合了精确性和有效性,而且能通过减少正常组织对抗癌药的暴露,从而大大降低对患者治疗中脱靶毒性的风险,所以有潜力拥有比传统化疗更大的治疗窗口。一些代表性的ADC正处于开发和批准的后期阶段,例如用于难治性非肌层侵袭性膀胱癌的oportuzumab monatox,以及用于治疗转移性UC的enfortumab vedotin和sacituzumab govitecan;还有一些抗人表皮生长因子受体2的ADC处于早期开发阶段,例如RC48-ADC。它们良好的安全性和有效性已经被临床试验证实,有利于与免疫检查点抑制剂联用。本文综述了最近临床试验中有关ADC的令人鼓舞的结果,展示了ADC对治疗UC的良好的前景。

肿瘤靶向药物抗体-药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADC)具有单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒素的抗肿瘤能力,其利用化学接头将细胞毒性药物与单克隆抗体偶联,与肿瘤部位的靶抗原结合后释放毒素。尽管概念简单,但是结构设计复杂、药物副作用明显和疗效欠佳等问题为其进一步研究应用带来了挑战。随着新技术的出现,ADC的开发逐渐获得了较为瞩目的研究成果。本综述就ADC的发展历程、结构及功能等方面进行论述,并主要阐述了一些目前具有较大临床意义的ADC的研究进展。

抗体-免疫印迹方法检测肝癌甲胎蛋白异质体

目的:建立一种随访肝硬化患者早期发现肝细胞癌（HCC）的方法。方法:用生物素抗体亲和印迹方法检测慢性肝病患者血清甲胎蛋白异质体AFP-L3和AFP-P4+P5。结果:HCC患者AFP-L3和AFP-P4+P5水平分别为（49.57±18.09）％和（43.96±14.03）％,明显高于慢性肝病患者的（4.98±5.53）％和（10.0±11.0）％。其诊断肝癌敏感性分别为96.55％和93.75％,特异性为100％和88.24％。结论:该方法敏感性高,特异性强,更方便临床随访高发人群,早期发现HCC。

新型抗体-药物偶联物T-DM1在乳腺癌治疗中应用的研究进展

T-DM1作为新型抗体-药物偶联物,可特异性地将强效抗微管化疗药物DM1释放在HER-2阳性的肿瘤细胞中,能够进一步改善HER-2阳性乳腺癌患者的预后。目前CSCO指南推荐将使用T-DM1作为既往接受过抗HER-2治疗失败后的HER-2阳性乳腺癌的首选治疗方案。文章综述了T-DM1的研究背景及理念、T-DM1的作用机制、逆转耐药的机制及不良反应,旨在协助指导T-DM1的临床应用。

抗体-细胞毒分子耦合剂治疗对小分子酪氨酸激酶抑制剂耐药的HER-2阳性乳腺癌的效果

目的探讨采用抗体-细胞毒分子耦合剂(曲珠妥单抗)的二线化疗方案对小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕提尼)耐药的HER-2阳性乳腺癌患者的疗效及安全性。方法对49例拉帕提尼一线化疗方案耐药的HER-2阳性乳腺癌患者分为观察组(28例)和对照组(21例),均采用二线化疗方案,观察组在此基础上加用曲珠妥单抗,比较治疗2个周期后两组患者的临床疗效及预后差异。结果观察组的近期疗效总有效率为53.57%,高于对照组的38.09%,但差异无统计学意义(P>0.05)。经过24个月的随访观察,观察组患者的中位无进展生存时间为8个月,显著长于对照组的3个月(x2=3.827,P=0.041)。在随访的24个月中,观察组有13例患者死亡,病死率为46.43%,对照组患者死亡13例,病死率为61.90%,两组患者的病死率比较差异无统计学意义(x2=1.154,P=0.283)。观察组的24个月中位总生存时间为18个月,对照组为10个月,观察组的中位总生存时间显著长于对照组(x2=4.853,P=0.028)。观察组患者的白细胞降低、中性粒细胞降低、消化道症状、转氨酶升高、发热、脱发发生率均低于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论采用含有曲珠妥单抗的二线化疗方案对拉帕提尼耐药的HER-2阳性乳腺癌患者进行治疗,虽然对患者的近期疗效不显著,但可以有效延长患者的无进展生存时间和总生存时间。

开放体系中抗体-抗原复合物生长的Monte Carlo模拟

为了研究更接近于真实的免疫反应系统中抗体-抗原复合物的生长,提出了一个开放的抗体-抗原系统模型,在这一体系中抗体、抗原分子能以一定的方式产生并参与反应.通过Monte Carlo模拟方法分别考察了线性体系和支化体系的演化过程,所采用的算法包含了一个自洽的叠代方法计算等待时间,以此算法为基础,研究了抗体和抗原分子不同输入方式对复合物数均和重均聚合度的影响,发现不同体系在演化过程中的相关统计特征都可以反映输入方式的变化,因而可以通过观测平均物理量来识别输入方式.

“精准医疗”时代从乳腺癌分子分型探讨抗体-药物偶联物的临床价值及最新研究进展

乳腺癌的发病率目前已位居女性恶性肿瘤之首。乳腺癌具有高度异质性,可分为luminal A、luminal B、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达及三阴性型4种分子分型。然而既往的分子分型方法导致处于HER2低表达状态患者的治疗选择十分有限。近年来,随着抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的飞速发展,使HER2低表达乳腺癌患者获得了新的治疗选择,并促进了当前国内外指南中对HER2表达状态判定标准的更新——基于免疫组化(immunohistochemistry,IHC)和原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测技术,将HER2的表达分为HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)以及HER2阴性(IHC 0)3种情况。ADC是一种由连接子将单克隆抗体与细胞毒性物质偶联而成的免疫偶联物。在乳腺癌领域,多项大型临床试验已经证明了以HER2为靶点的ADC恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)以及以滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)为靶点的ADC戈沙妥珠单抗在不同分子分型乳腺癌患者中的临床获益。随着DESTINY-Breast03等Ⅲ期临床试验发现T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的临床疗效优于T-DM1(完全缓解率约为T-DM1的2倍,中位无进展生存期约为T-DM1的4倍),T-DXd现今已经替代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗唯一推荐的药物,也是脑转移局部治疗后二线治疗的选择。Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast04证实T-DXd同样可使HER2低表达的乳腺癌患者获益,这进一步改变了晚期乳腺癌的治疗格局,并支持重新定义HER2阴性乳腺癌分子亚型的必要。Ⅲ期临床试验ASCENT证实戈沙妥珠单抗可显著改善三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者的生存情况及生活质量,且Ⅱ期临床试验NeoSTAR发现该药在TNBC新辅助治疗中也可能具有良好的抗肿瘤作用。基于循证医学证据,目前T-DM1、T-DXd和戈沙妥珠单抗均已在国外和中国陆续获批上市。其他如HER3-DXd、Dato-DXd及中国研发的纬迪西妥单抗(RC48)等ADC药物也正在乳腺癌等肿瘤中广泛地开展临床研究。此外,尚有多种其他分子靶点的ADC仍正在积极地研发中。本文旨在从不同分子分型乳腺癌患者的ADC药物治疗出发,介绍最新的相关研究进展并探讨ADC在乳腺癌中的临床应用价值。

Spirogen公司与Genentech公司联合开发抗体-药物结合物类抗癌药

专门研发DNA序列靶向抗癌药的英国Spirogen公司目前已与Genenteeh公司达成合作协议，使用Spirogen公司研制的吡咯并苯并二氮杂革类（PBDs）药物及相关键合技术，共同开发抗体一药物结合物（ADCs）类抗癌药。ADCs是由一种特异性单克隆抗体与一种化疗药物键合而成，其将抗体的靶向性和细胞毒药物的抗癌活性融于一身，更具肿瘤的靶向治疗活性，降低了传统化疗药物的毒副作用。

天冬酰胺类抗体-药物偶联物连接子的合成新工艺

为了提高抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)的连接子4-N-(N-(L-丙氨酰-L-丙氨酰)-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺酰基)-氨基苯甲醇(NH_(2)-AAN(Trt)-PAB)的合成效率,设计了一条新的合成路线。以N-芴甲氧羰基-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺为起始原料,经过氨基酸缩合、氨基脱保护4步反应,高效合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。LCMS、1H NMR分析表征结果表明成功合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。该研究具有操作简便、条件温和可控、合成效率高、总产率较高等特点,有利于NH_(2)-AAN(Trt)-PAB的放大生产及其在ADC药物研发中的应用,同时对其他蛋白酶可裂解连接子的合成具有借鉴意义。

2-磺酸-4-硫代丁酸类抗体-药物偶联物连接子的合成

设计并合成成本低廉但功能相近的Sulfo-SPDB类似物2-磺酸基-4-(三甲苯基硫代)丁酸,以降低抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate, ADC)亲水性连接子2-磺酸基-4-(2-吡啶二硫代)丁酸(Sulfo-SPDB)的制备成本。以4-巯基丁酸为起始原料,通过取代、磺酰化、还原、巯基保护等四个步骤制得Sulfo-SPDB类似物。通过优化反应条件,目标产物的总产率可达85%;采用质谱、紫外、^(1)H-NMR对产物的结构进行表征和分析,结果显示产物确为目标产物。该合成路线具有原料易得、反应条件温和、操作简便、能耗低等特点,对Sulfo-SPDB衍生物的合成具有借鉴意义。

重组抗体-白细胞介素2融合蛋白对重症免疫缺陷鼠人神经纤维瘤肝转移灶生长的抑制作用

临床试验表明，在神经纤维瘤患者中单独应用rh IL-2或鼠抗GD2与人的嵌台变异体ch14.18能通过激活LAK细胞或通过外周血单核细胞介导的ADCC作用杀死瘤细胞，通过基因工程将二者融合成为ch14．18-IL-2融台蛋白能特异地将rh IL-2导向肿瘤位点，抑制瘤细胞播散与生长的能力要比单独使用rh IL-2更有效。本研究选用人神经纤维瘤系SKN—AS细胞5×10^5／100μl PBS注入CB—17scid小鼠脾包膜下构建肝转移模型。

健康献血者血浆可溶性糖蛋白A(GPA)在抗-M与抗-“Mia”抗体阳性及阴性中表达差异的分析研究

目的分析健康献血者血浆中可溶性糖蛋白A(glycoprotein A,GPA)表达量与抗-M及抗-“Mia”抗体的相关性。方法收集2022年2月9日~2023年2月15日的健康献血者血浆:不规则抗体阴性的NN型(Ⅰ组,n=118)与MM型(Ⅱ组,n=51),抗-M抗体阳性的NN型(Ⅲ组,n=145)与抗-“Mia”抗体阳性的随机型(Ⅳ组,n=87),分别检测4组人不同个体血浆中GPA的含量,t检验分析GPA表达量的差异。结果Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组和Ⅳ组血浆中GPA平均含量分别为:9.941±0.252,10.97±0.256,5.139±0.129和4.28±0.139ng/ml。Ⅰ组与Ⅱ组的GPA平均含量较高,Ⅲ组与Ⅳ组的GPA平均含量较低,显示GPA平均含量在不规则抗体阴性(Ⅰ组与Ⅱ组)的血浆中较高,在抗-M与抗-“Mia”抗体阳性(Ⅲ与Ⅳ组)的血浆中较低,差异具有统计学意义(均P<0.01)。结论含有抗-M与抗-“Mia”抗体的健康献血者血浆中GPA含量明显低于抗体阴性的群体。该研究结果为深入探讨血浆中GPA是否有中和抗-M与抗-“Mia”抗体的能力,提高疾病诊断与安全输血打下基础。