新型抗体-药物偶联物T-DM1在乳腺癌治疗中应用的研究进展

T-DM1作为新型抗体-药物偶联物,可特异性地将强效抗微管化疗药物DM1释放在HER-2阳性的肿瘤细胞中,能够进一步改善HER-2阳性乳腺癌患者的预后。目前CSCO指南推荐将使用T-DM1作为既往接受过抗HER-2治疗失败后的HER-2阳性乳腺癌的首选治疗方案。文章综述了T-DM1的研究背景及理念、T-DM1的作用机制、逆转耐药的机制及不良反应,旨在协助指导T-DM1的临床应用。

“精准医疗”时代从乳腺癌分子分型探讨抗体-药物偶联物的临床价值及最新研究进展

乳腺癌的发病率目前已位居女性恶性肿瘤之首。乳腺癌具有高度异质性,可分为luminal A、luminal B、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达及三阴性型4种分子分型。然而既往的分子分型方法导致处于HER2低表达状态患者的治疗选择十分有限。近年来,随着抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的飞速发展,使HER2低表达乳腺癌患者获得了新的治疗选择,并促进了当前国内外指南中对HER2表达状态判定标准的更新——基于免疫组化(immunohistochemistry,IHC)和原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测技术,将HER2的表达分为HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)以及HER2阴性(IHC 0)3种情况。ADC是一种由连接子将单克隆抗体与细胞毒性物质偶联而成的免疫偶联物。在乳腺癌领域,多项大型临床试验已经证明了以HER2为靶点的ADC恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)以及以滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)为靶点的ADC戈沙妥珠单抗在不同分子分型乳腺癌患者中的临床获益。随着DESTINY-Breast03等Ⅲ期临床试验发现T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的临床疗效优于T-DM1(完全缓解率约为T-DM1的2倍,中位无进展生存期约为T-DM1的4倍),T-DXd现今已经替代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗唯一推荐的药物,也是脑转移局部治疗后二线治疗的选择。Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast04证实T-DXd同样可使HER2低表达的乳腺癌患者获益,这进一步改变了晚期乳腺癌的治疗格局,并支持重新定义HER2阴性乳腺癌分子亚型的必要。Ⅲ期临床试验ASCENT证实戈沙妥珠单抗可显著改善三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者的生存情况及生活质量,且Ⅱ期临床试验NeoSTAR发现该药在TNBC新辅助治疗中也可能具有良好的抗肿瘤作用。基于循证医学证据,目前T-DM1、T-DXd和戈沙妥珠单抗均已在国外和中国陆续获批上市。其他如HER3-DXd、Dato-DXd及中国研发的纬迪西妥单抗(RC48)等ADC药物也正在乳腺癌等肿瘤中广泛地开展临床研究。此外,尚有多种其他分子靶点的ADC仍正在积极地研发中。本文旨在从不同分子分型乳腺癌患者的ADC药物治疗出发,介绍最新的相关研究进展并探讨ADC在乳腺癌中的临床应用价值。

天冬酰胺类抗体-药物偶联物连接子的合成新工艺

为了提高抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)的连接子4-N-(N-(L-丙氨酰-L-丙氨酰)-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺酰基)-氨基苯甲醇(NH_(2)-AAN(Trt)-PAB)的合成效率,设计了一条新的合成路线。以N-芴甲氧羰基-N′-三苯甲基-L-天冬酰胺为起始原料,经过氨基酸缩合、氨基脱保护4步反应,高效合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。LCMS、1H NMR分析表征结果表明成功合成了NH_(2)-AAN(Trt)-PAB。该研究具有操作简便、条件温和可控、合成效率高、总产率较高等特点,有利于NH_(2)-AAN(Trt)-PAB的放大生产及其在ADC药物研发中的应用,同时对其他蛋白酶可裂解连接子的合成具有借鉴意义。

2-磺酸-4-硫代丁酸类抗体-药物偶联物连接子的合成

设计并合成成本低廉但功能相近的Sulfo-SPDB类似物2-磺酸基-4-(三甲苯基硫代)丁酸,以降低抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate, ADC)亲水性连接子2-磺酸基-4-(2-吡啶二硫代)丁酸(Sulfo-SPDB)的制备成本。以4-巯基丁酸为起始原料,通过取代、磺酰化、还原、巯基保护等四个步骤制得Sulfo-SPDB类似物。通过优化反应条件,目标产物的总产率可达85%;采用质谱、紫外、^(1)H-NMR对产物的结构进行表征和分析,结果显示产物确为目标产物。该合成路线具有原料易得、反应条件温和、操作简便、能耗低等特点,对Sulfo-SPDB衍生物的合成具有借鉴意义。

靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研究进展

靶向治疗已成为当今肿瘤研究领域的热点。抗体-药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)兼具抗体的高特异性和细胞毒药物对肿瘤的高毒性,代表了新一代抗体技术的发展方向。ADC由"弹头"药物(细胞毒药物)、抗体以及偶联抗体和药物的偶联链3部分组成。ADC利用抗体作为载体将"弹头"药物送至靶部位,并通过细胞内吞效应进入溶酶体,释放出细胞毒性药物,从而达到专一性杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。本文综述近年来ADC研制和发展趋势,并探讨ADC研发过程中的几个可能的关键影响因素。

抗体-药物偶联物药物用抗体研究进展

抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)由抗体、细胞毒性药物及偶联链三部分组成,兼具了抗体的高特异性和细胞毒素对肿瘤的高毒性,是新一代抗体技术的发展方向之一。作为ADC的载体部分,理想抗体及其靶标的选择是设计开发安全性高、疗效好的ADC药物的重要因素。本文将对ADC药物用抗体的发展现状、特点、类型及靶标选择,以及现有的不同靶点裸抗体的发展进行简要综述,为理想ADC药物的开发提供参考。

靶向抗肿瘤抗体-药物偶联物研发进展

抗体-药物偶联物(ADC)是将细胞毒性小分子药物与单克隆抗体偶联的靶向抗肿瘤药物,利用抗体的特异靶向性和细胞毒性小分子的高效抗肿瘤活性,达到高效低毒的目的,是当前肿瘤创新药研发的热点。文章主要从单克隆抗体的筛选和人源化改造、靶点抗原的选择、细胞毒小分子的类型、连接子的偶联策略等方面进行综述,对ADC研发趋势进行总结分析,为教学和科研提供参考。

肿瘤靶向药物抗体-药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADC)具有单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒素的抗肿瘤能力,其利用化学接头将细胞毒性药物与单克隆抗体偶联,与肿瘤部位的靶抗原结合后释放毒素。尽管概念简单,但是结构设计复杂、药物副作用明显和疗效欠佳等问题为其进一步研究应用带来了挑战。随着新技术的出现,ADC的开发逐渐获得了较为瞩目的研究成果。本综述就ADC的发展历程、结构及功能等方面进行论述,并主要阐述了一些目前具有较大临床意义的ADC的研究进展。

抗体-药物偶联物在晚期胃癌中的应用现状与进展

目的总结抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)在胃癌中的作用及临床意义的研究进展。方法回顾近年来国内外关于ADC在胃癌中的相关研究进展并进行归纳总结。结果ADC正在成为晚期胃癌患者最有效的治疗手段之一,ADC的使用为晚期胃癌患者的治疗和预后带来了显著影响,但同时它们在临床中的应用也在某些方面具有局限性。目前有靶向人表皮生长因子受体2、人表皮生长因子受体3、鸟苷酸环化酶C和人滋养细胞表面抗原2的ADC。开发具有多种作用机制的ADC具有广阔前景。结论ADC药物是一种有价值的胃癌治疗手段,有望为胃癌患者的治疗带来新的思路与视角。

靶向癌症治疗试剂——抗体-药物偶联物(英文)

化疗已经成为癌症治疗的一个必要手段。然而,细胞毒性试剂对肿瘤细胞缺少特异性,导致严重的副反应。抗体-药物偶联物(ADCs),也被称为免疫偶联物,属于靶向抗癌药物的一种。抗体-药物偶联物由药物、抗体以及偶联抗体和药物的连接键三部分组成。当抗体和癌细胞表面的抗原特异性结合时,抗体-药物偶联物即可将药物成功靶向体内部位。抗体-药物偶联物的内在化过程和组成部分在设计和应用抗体偶联物到广泛的疾病模型中至关重要。本文概述了抗体-药物偶联物内在化的三个途径,并对它们的结构进行了分析,详细讨论了各个组成部分的类型、相互作用及其对抗体-药物偶联物的靶向性、稳定性和活性的影响。

抗肿瘤抗体-药物偶联物的临床研究进展

个体化靶向治疗已成为肿瘤临床治疗的新趋势。抗肿瘤靶向药物与传统的细胞毒性化疗药物相比具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,近年来发展迅速。抗体-药物偶联物(ADCs)属于抗肿瘤靶向药物,由抗体、"弹头"药物(细胞毒性药物)通过链分子连接而成。ADCs将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合,可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应,提高肿瘤治疗的选择性,还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题。目前,FDA已批准2种ADC药物上市,即Mylotarg和Adcetris,有多种ADCs处于I^III期临床试验阶段,取得了显著的临床效果。本文概述了以美登素,卡奇霉素、Auristantin等三种细胞毒性药物为"弹头"药物的ADCs药物的临床研究状况及临床试验结果,为ADCs的研究和应用提供参考。

位点专一的抗体-药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物是一类能有效提高传统抗肿瘤药物疗效的靶向制剂。但传统偶联方式无法控制药物和抗体偶联的位置和数目,所合成的抗体-药物偶联物结构不均一,批次可重复性差,治疗指数低。新型定点偶联技术可以有效控制药物结合的位置,获得药抗比均一的偶联物。本文总结了抗体-药物偶联物的发展过程,重点介绍了位点专一的抗体-药物偶联物的研究现状和定点偶联技术。

抗体-药物偶联物在实体瘤治疗中的临床研究进展

目的：为进一步研究抗体-药物偶联物（ADCs）在实体瘤中的应用提供参考。方法：以＂抗体-药物偶联物＂＂实体瘤＂＂Antibody-drug conjugates＂＂Solid tumor＂等为关键词,组合查询Pub Med、EMbase、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库中1999-2014年ADCs在实体瘤中的应用相关文献,对其研究现状及在实体瘤中的应用情况进行总结归纳。结果与结论：共获得文献1 059条,其中有效文献30条。ADCs是一类高效且特异性强的肿瘤靶向药物,由特异性抗体、细胞毒性药物通过链分子连接而成,既可提高肿瘤治疗的选择性、降低药品不良反应,又可应对单抗和化疗的耐药性问题。已有3种ADCs药物上市,其中Mylotarg和Adcetris应用于急性髓性白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤,2013年上市的Kadcyla是第一个治疗实体瘤的ADCs;目前有AMG595、SGN-75、IMGN901、PSMA-ADC、MEDI-547等多种ADCs处于-期临床试验阶段,应用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤等实体瘤,并取得了显著的临床效果,成为未来实体瘤治疗的新趋势。

抗体-药物偶联物靶向杀伤CD103表达细胞的研究

目的 应用3种不同的细胞毒素与CD103单克隆抗体（M290）制备抗体-药物偶联物（ADCs）,从中筛选出高效低毒、体内能杀伤CD103表达细胞的ADCs,用来阻断CD103/E-钙黏蛋白（E-cadherin）信号途径.方法 选取MC-MMAF、SMCC-DM1、MC-vc-PAB-MMAE与M290制备出3种不同毒素的ADCs.3种ADCs分别以2、2、6 mg/kg的剂量经腹腔注入C57BL/6小鼠体内,用流式细胞术筛选能够杀伤CD103表达细胞的ADCs,通过动态监测小鼠体质量和临床症状评价药物毒性.对照组注射磷酸盐缓冲液（PBS）、M290、M290-SAP.结果 3种ADCs均具有高效低毒的体内杀伤CD103表达细胞的能力,ADCs给药组小鼠小肠上皮内淋巴细胞绝对数与注射PBS组比较显著减少（P＜0.01）.结论 3种ADCs均能有效阻断CDl03/E-cadherin信号途径.

靶向HER2阳性乳腺癌抗体-药物偶联物治疗的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,同时也是女性死亡的主要原因。根据免疫学分型乳腺癌被分为4种亚型,其中人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性乳腺癌占到15%~20%,其恶性程度高,预后差。近20年来,以HER2为靶标的靶向药物相继问世,包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)等。然而,随着药物不良反应和耐药性的增多,开发不良反应和耐药性较小的新型ADC的需求与日俱增。因此,本文将就针对抗HER2阳性乳腺癌的已上市及即将上市的ADC药物的作用机制及其部分临床研究进行了综述。

抗体-药物偶联物(ADCs)的研发进展及其关键影响因素探讨

在肿瘤治疗过程中,小分子化疗药物对肿瘤细胞具备高度杀伤力但靶向性较差,副作用较严重;而单克隆抗体虽靶向性良好但抗肿瘤活性较弱,使用剂量较大。抗体-药物偶联物(Antibody-drag conjugates,ADCs)的出现正好使两者互补,代表了新一代抗体技术的发展方向,被认为是抗肿瘤的有力武器。文章从ADCs的3个组成部分即抗体、化学药物及连接物3方面讨论其研发过程中的影响因素并介绍ADCs的安全隐患、企业研发现状、研发难点及挑战。展望了ADCs的发展趋势。

抗体-药物偶联物在淋巴瘤治疗中的应用研究进展

抗体-药物偶联物(ADC)是将化疗免疫药物与单克隆抗体共价连接而成的新型抗肿瘤药物。该药物利用抗体抗原的特异性,选择性地将化疗免疫药物传递给肿瘤细胞,同时避开肿瘤抗原阴性的正常细胞。经过几十年的努力,ADC已经在多种肿瘤治疗中获得了批准,由于淋巴瘤表达较多的特异细胞表面标记物,ADC在淋巴瘤治疗中特别受青睐。本文将讨论ADC设计中面临的挑战及其进展,阐述临床上已经获批用于淋巴瘤的3种ADC药物:brentuximab-vedotin、polatuzumab-vedotin和loncastuximab-tesirine及其最新临床研究成果。

世界抗体-药物偶联物峰会

2013年10月15-16日,世界抗体-药物偶联物峰会在美国旧金山召开.会上来自多个公司的代表进行了主旨发言,还讨论了抗体-药物偶联物的探索、开发以及化学、生产及控制的优化方面的问题,来自多个生物技术公司、制药公司及合约研究或生产组织的探索与工艺科学家、监管专家、学者及临床医生参加了会议.

ImmunoGen公司利用TAP技术平台积极推进抗体-药物偶联物类抗癌产品的研发

最近，ImmunoGen公司与美国药企巨头礼来公司达成合作协议，应用ImmunoGen公司的靶向型抗体荷载（TAP）专利技术平台开发含细胞毒药物类美坦素（maytansinoid）的抗体-药物偶联物类抗癌药，礼来公司负责开发、生产和上市所研制的各种产品。

抗体药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物的分子由单克隆抗体、连接子和小分子毒素三部分组成,这三部分对抗体-药物偶联物的稳定性、有效性及安全性均起到非常关键的作用。本文对抗体-药物偶联物的抗体靶标选择、连接子设计、载带药物的选择及抗体偶联位点研究作一综述,并且对已上市和处于临床后期阶段的抗体-药物偶联物做了总结分析。