抗病毒药物与分子病毒学双语教学的探索与实践

通过分析抗病毒药物与分子病毒学课程的特点,结合笔者的教学经验,对课程的设置、教材的选择及双语教学模式等方面进行了探讨,为抗病毒药物与分子病毒学的双语教学教育改革提供参考。

抗病毒三十六计——浅谈小分子抗病毒药物发展史

病毒一直是人类生存和发展的重大威胁,近年来新冠肺炎疫情更是直观地凸显了病毒的危害性。小分子药物在人类抗击疾病的历史中扮演着重要的角色。在对抗病毒的过程中,人类发展出一系列防治手段,其中小分子抗病毒药物占据着重要地位。本文借鉴中国古代经典军事策略“三十六计”的智慧,简要回顾了小分子抗病毒药物的发展历程,并着重介绍了碘苷、沙奎那韦、奥司他韦等代表性药物的设计思路与作用原理。此外,本文还展望了小分子抗病毒药物及抗病毒手段未来的发展方向。

抗新型冠状病毒小分子药物临床应用专家共识

新型冠状病毒(新冠病毒)感染虽已不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”,但仍在全球范围内处于低水平流行。小分子口服药物是我国目前推荐的针对新冠病毒感染的主要抗病毒治疗方案。虽然国内已上市多种抗新冠病毒小分子药物,但目前尚无针对特殊人群的具体用药推荐。中华医学会细菌感染与耐药防治分会联合国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心组织国内呼吸、病毒学、感染、重症、急诊、药学等各领域专家制订了本共识。本共识的主要内容包括7种抗新冠病毒小分子药物介绍,重点阐述了老年人群、合并慢性疾病人群、肿瘤患者、孕妇、儿童等14种特殊人群用药推荐,为临床医师规范用药提供建议。

临床药师参与新型小分子抗病毒药物在肺部感染患者中的中西药联用监护工作

目的:探讨新型小分子抗病毒药物临床使用的药学监护模式。方法:临床药师对2例肺部感染患者使用不同的小分子抗病毒药物后发生不良反应的治疗过程进行分析总结。探讨小分子抗病毒药物引发不良反应发生的影响因素,协助医师评价可疑药物和处理不良反应。结果:通过与临床医生协同处理不良反应,患者不良反应情况明显改善后出院。结论:临床药师通过参与药学监护,体现了临床药师的服务价值,保障了临床用药的有效性安全性。

上市小分子抗病毒药物研究进展

新型冠状病毒感染、艾滋病、流行性感冒等疾病严重影响人类的生命健康,新型有效的抗病毒药物不断面世。本文介绍了最新上市的抗新型冠状病毒、抗艾滋病毒和抗流感病毒小分子药物的研究进展,对药物的发现过程、作用机制、合成和构效关系进行了阐述,为抗病毒药物研究和开发提供一定的参考。

直接抗病毒药物对持续病毒学应答慢性丙型肝炎患者肝纤维化的影响

目的评价直接抗病毒药物(DAAs)治疗对慢性丙型肝炎(CHC)患者肝纤维化状态的改善作用。方法选取2018年1月—2021年12月期间惠州市中心人民医院首诊并接受入院规范化治疗的CHC患者104例,男性65例,女性39例,年龄(45.6±11.2)岁。CHC诊断符合要求,且获得持续病毒学应答(SVR)。比较DAAs治疗前后CHC患者各项指标变化,依据肝病状态分为慢性肝炎、代偿期肝硬化及失代偿期肝硬化,比较各CHC肝病状态治疗前后各肝纤维化指标变化值差异。Logistic二元回归分析进行单因素、多因素分析。结果DAAs治疗前CHC患者WBC、PLT、ALT、AST及TBil分别为(5.0±1.2)×10^(9)/L、(142.6±36.6)×10^(9)/L、(62.0±13.7)U/L、(52.8±11.3)U/L及(21.5±5.2)μmol/L,与治疗后相比[(5.3±1.5)×10^(9)/L、(171.4±41.3)×10^(9)/L、(18.2±3.8)U/L、(21.6±4.1)U/L及(16.1±4.7)μmol/L],差异均有统计学意义(P<0.05);DAAs治疗前CHC患者APRI、FIB-4及LSM分别为(1.2±0.4)、(3.0±1.0)及(11.6±3.7)kPa,均显著高于治疗后[(0.4±0.1)、(1.7±0.7)及(7.3±2.0)kPa,P<0.05]。依据病史、检验指标及影像学资料,将CHC患者分为慢性肝炎(n=67)、代偿期肝硬化(n=22)及失代偿期肝硬化(n=15)等肝病状态。各CHC肝病状态APRI、FIB-4治疗前后变化值分别为(-0.4±0.1)、(-1.4±0.5)及(-1.9±0.9);(-0.4±0.2)、(-2.2±0.8)及(-4.0±1.7),差异均具有统计学意义(P<0.05);同时三者LSM治疗前后变化值为(-2.3±1.0)、(-4.6±1.5)及(-9.5±3.8)kPa,差异具有统计学意义(P<0.05)。结合既往文献信息,与治疗前比较,慢性肝病患者治疗后LSM检测值降低>30%定义为LSM改善。以CHC患者DAAs治疗后LSM是否改善作为应变量(赋值0=未改善,1=改善),单因素分析得出治疗前ALT、AST、APRI与LSM改善相关。多因素分析显示,治疗前ALT、AST是DAAs治疗CHC患者LSM改善的独立影响因素。结论应用DAAs治疗CHC能够有效改善患者肝纤维化程度,一旦HCV感染确诊,应尽早开展抗HCV治疗,阻止病情进展。

抗呼吸道RNA病毒的小分子药物应用专家意见

呼吸道感染性疾病是临床最常见的流行性疾病之一,据统计,80%以上的急性上呼吸道感染是由病毒感染引起。近年来,新型冠状病毒感染大流行、流感病毒感染高发使呼吸道核糖核酸(RNA)病毒感染成为社会关注的焦点。小分子抗病毒药为目前备受关注的抗呼吸道病毒感染的治疗方案。为进一步促进抗呼吸道RNA病毒的小分子药物的合理应用,有效提高呼吸道RNA病毒药物治疗水平,山东省药学会循证药学专委会与山东省新冠病毒感染重症救治专家组联合,结合国内外最新研究成果,制订了《抗呼吸道RNA病毒的小分子药物应用专家意见》。

抗新型冠状病毒的小分子药物最新研究进展

目的 综述目前国内外主要小分子抗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)药物的作用机制及临床疗效。方法 针对SARS-CoV-2的分子结构及感染机制,从药物阻断病毒机制、药代动力学特征、临床治疗效果等方面对国内外批准上市的小分子药物进行论述总结。结果 根据SARS-CoV-2目前的流行变异株特点,小分子药物以其特有的优势正表现出巨大潜力。其中,国内外以蛋白酶抑制剂和与依赖RNA的RNA聚合酶抑制剂为重点,抗SARS-CoV-2小分子新老药物的研发已取得重大进展。结论 小分子抗SARS-CoV-2药物可作为防疫的有力武器,早期应用可有效改善临床症状,降低重症率、住院率和死亡率。

药学本科抗病毒药物和分子病毒学双语教学探索和思考

抗病毒药物和分子病毒学是药学本科生开设的中英文双语教学课程。从授课对象和目的、授课形式与内容、授课的效果等方面总结了教学实践过程和体会，并根据出现的问题提出了改进的方案和想法。

不同抗病毒治疗方案对慢性丙型肝炎持续应答患者肝细胞癌发生的影响

目的研究直接抗病毒药物(DAAs)与利巴韦林(PR)方案治疗慢性丙型肝炎患者获得持续病毒学应答后肝细胞癌发生率的差异,并分析其危险因素。方法回顾性分析河北医科大学第三医院2006年1月以来符合纳入标准的慢性丙型肝炎住院患者的临床病例资料,根据患者治疗方案将其分为DAAs组和PR组。使用倾向性匹配分析均衡两组间基线资料。采用Kaplan-Meier法估计发生率,并用Log-rank法比较两组间差异,单因素和多因素Cox比例风险模型分析肝细胞癌发生的危险因素。结果在369名符合纳入条件的患者中,229(62.1%)例应用PR方案治疗,140(37.9%)例应用DAAs治疗,经倾向性匹配后每组各106例。两组肝细胞癌的4年发生率分别为:7.9%和10.2%,无统计学意义(P=0.070)。多因素分析显示:丙肝初治时的年龄(HR=1.093,95%CI:1.007,1.186)、合并糖尿病(HR=9.988,95%CI:2.093,47.662)、肝硬化(HR=9.422,95%CI:1.079,82.250)、基线AFP水平≥10 ng/mL(HR=5.683,95%CI:1.100,29.369)以及HCV RNA高水平复制(HR=2.877,95%CI:1.203,6.878)为获得持续病毒学应答后慢性丙型肝炎患者发生肝细胞癌的独立危险因素。结论经不同抗病毒治疗方案获得持续病毒性应答的丙肝患者,肝细胞癌4年发生率无差异。

干扰素诱导蛋白-10水平对接受DAAs治疗慢性丙型肝炎患者持续病毒学反应的影响

目的 探讨干扰素诱导蛋白-10(IP-10)水平对接受直接作用抗病毒药物(DAAs)治疗慢性丙型肝炎(CHC)患者持续病毒学反应(SVR)的影响。方法 回顾性分析2020年5月—2022年5月空军军医大学第一附属医院西京医院收治的60例CHC患者的临床资料,根据治疗方案不同将其分为聚乙二醇干扰素(Peg IFN)联合利巴韦林(RBV)(PR方案)组(n=20)和DAAs组(n=40),另选取10例健康体检者作为对照组。比较3组一般资料和实验室检查,探讨治疗期间CHC患者IP-10水平变化,分析IP-10水平对接受DAAs治疗CHC患者SVR的影响。结果 CHC患者的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、IP-10水平及肝IP-10 mRNA、肝IP-10蛋白水平分别为[(70.8±4.7)U/L、(427.5±15.4)pg/mL、(2.0±0.4)、(2.7±0.5)],均高于对照组[(21.5±6.0)U/L、(135.1±33.5)pg/mL、1、1,P<0.05]。接受DAAs治疗期间,CHC患者的血清IP-10水平逐渐下降,且SVR患者的血清变化更为明显。多因素logistic回归分析结果显示,血清IP-10水平低于450 pg/mL、治疗12周后下降程度大于30%是预测接受DAAs治疗CHC患者SVR的独立因素(OR=5.333、5.485,P<0.05)。结论 IP-10能够干扰病毒复制,接受DAAs治疗期间CHC患者血清IP-10水平动态下降可用来预测SVR。

直接抗病毒药物治疗基因1b型慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者疗效及对血糖控制的影响

目的 评价应用直接抗病毒药物(DAAs)治疗基因1b型慢性丙型肝炎(CHC)合并2型糖尿病(T2DM)患者疗效及其对血糖控制的影响。方法 2018年5月~2022年1月我院诊治的基因1b型CHC合并T2DM患者62例,采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组,各31例,在常规降糖治疗的基础上,分别给予索磷布韦维帕他韦或聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林片方案治疗,均连续治疗观察24周,随访24周。疗效判定包括早期病毒学应答(EVR)、治疗结束时病毒学应答(ETVR)和持续病毒学应答(SVR)。检测肝功能、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素和空腹C肽,计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果 观察组EVR、ETVR和SVR分别为87.1%、100.0%和96.8%,均显著高于对照组(分别为58.1%、71.0%和64.5%,P<0.05);在治疗24 w末,观察组血清ALT、AST和GGT水平分别为35(23,47)U/L、31(19,47)U/L和62(38,81)U/L,均显著低于对照组【分别为39(36,57)U/L、42(34,64)U/L和80(47,104)U/L,P<0.05】;观察组FPG、HbA1c、HOMA-IR和空腹C肽水平分别为6.1(5.0,7.9)mmol/L、7.1(6.0,9.2)%、2.2(1.8,3.1)和1.6(1.2,2.2)ng/ml,均显著低于对照组【分别为7.1(5.5,9.4)mmol/L、7.8(6.4,9.4)%、2.8(2.1,3.4)和2.2(1.6,2.4)ng/ml,P<0.05】。结论 应用索磷布韦联合维帕他韦治疗基因1b型CHC合并T2DM患者疗效确切,同时血糖控制也较为理想。

抗病毒药物的分子靶标

在病毒复制周期和病毒感染的细胞中有许多病毒特异性的步骤 ,可以作为抗病毒药物的靶标 ,例如 :病毒吸附和穿入细胞 ,逆转录 (RNA→DNA) ,病毒DNA聚合 ,与病毒DNA和RNA合成、mRNA成熟 (如甲基化 )相关的细胞内酶反应。目前用于或待用于病毒感染临床治疗的药物 ,包括核苷类和非核苷类在内有 8类药物被证实可以与这些病毒靶标特异性反应 ,选择性抑制病毒复制。本文就其分子靶标、作用机制。

病毒性肝炎治疗新进展：HBV分子病毒学和抗病毒药物耐药性的发生

HBV复制活跃期是以病毒每天高的转换率以及聚合酶错误造成的高频率突变事件为特征的。因为HBV不具有直接的细胞病变性，所以宿主的免疫应答与持续性感染所致的大多数肝病有关。在慢性乙型肝炎的过渡期内可以发现HBV的逃逸突变株，例如，HBeAg阳性或阴性感染以及这些突变株是从当时包含HBV种群在内的不同准种库中分离出的。用核苷和核苷酸类似物治疗也出现了耐药性，这种耐药性已成为慢性乙肝患者治疗中限制抗病毒药物长期应用的主要因素。所以，阻止耐药性的产生需要采取有效的控制病毒复制的策略，以及详细了解耐药性产生的机制和全过程。

直接抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎患者疗效研究

目的 探讨应用直接抗病毒药物(DAAs)治疗慢性丙型肝炎(CHC)患者的疗效。方法 2019年6月~2022年1月我院诊治的CHC患者65例,给予所有患者索非布韦联合利巴韦林或索非布韦联合达拉他韦治疗12 w,随访24 w。计算天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(APRI)、基于4因子的纤维化指数,使用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群,使用FibroScan诊断仪行肝脏硬度检测(LSM)。结果 经肝穿刺活检,组织病理学检查诊断≤F2期肝纤维化者31例,≥F3期者34例;入组时,≤F2期与≥F3期CHC患者在年龄【分别为54(35,62)岁对60(51,67)岁】、LSM【分别为8.1(6.5,9.0)kPa对17.0(13.1,26.4)kPa】、APRI【分别为0.4(0.3,0.7)对0.9(0.6,1.4)】、FIB-4【分别为1.6(0.9,2.5)对3.7(2.4,5.2)】、PLT计数【分别为174(123,217)×10^(9)/L对130(93,147)×10^(9)/L】和AST【分别为76(56,79)U/L对62(47,67)U/L】方面,存在显著性差异(P<0.05);在随访结束时,本组65例CHC患者均获得SVR(100.0%);在基线、治疗结束和随访结束时,≤F2期CHC患者外周血CD4^(+)细胞百分比分别为(34.6±2.8)%、(41.4±3.4)%和(44.8±3.7)%,CD4^(+)/CD8^(+)细胞比值分别为(1.1±0.2)、(1.3±0.3)和(1.6±0.4),≥F3期则分别为(34.3±3.0)%、(39.6±3.8)%和(41.8±3.7)%,和(1.1±0.3)、(1.4±0.3)和(1.6±0.4),均随着治疗而逐渐升高,但两组间无显著性差异(P>0.05)。结论 CHC患者存在不同程度的肝纤维化,应用DAAs治疗均可获得很好的疗效,其不仅具有直接抗病毒作用,可能还具有调节免疫功能紊乱作用。

新冠病毒蛋白酶与抗病毒药物分子相互作用的分子模拟研究

该工作通过研究抗病毒药物与新冠病毒蛋白酶(Mpro)的相互作用,理解药物分子对Mpro动力学的影响,对Mpro抑制剂的设计提供帮助.采用分子对接方法获得了Mpro与药物分子结合的复合物结构及其亲和力.常规的分子动力学模拟结果显示,测试的抗病毒药物均不能很好抑制Mpro结合位点处的动力学.通过副本交换的分子动力学模拟充分采样Mpro与不同药物分子结合的构象,分析不同药物分子对Mpro结合口袋形状及动力学产生的影响.结果显示不同药物分子通过与结合位点周围不同位置处氨基酸形成的不同的氢键网络,改变了Mpro结合口袋的形状.上述结果提示在未来的药物设计中,应充分考虑潜在抑制剂与Mpro结合口袋形成的氢键网络的重要性.

人类免疫缺陷病毒-1进入细胞的分子机制及相关药物的研究

艾滋病 (AIDS)是由人类免疫缺陷病毒 (HIV)侵染表达CD4表面抗原 (CD4+ )的T淋巴细胞而引起的 .艾滋病病毒进入CD4+ T淋巴细胞首先是通过病毒与细胞膜的融合来完成的 .该融合过程涉及到病毒表面膜蛋白(gp12 0和gp41)与细胞表面受体蛋白 (CD4和CCR5等 )之间的相互作用 .根据对这些蛋白质分子结构及作用机制的认识 ,从破坏病毒与细胞的融合入手 ,设计新型的抗艾滋药物及疫苗 ,已成为目前药物开发的新热点 .

慢性丙型肝炎直接抗病毒药物临床试验的有效性和安全性研究——美国FDA和欧洲EMA指南解读

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）感染是一个重要的全球健康问题,起病隐匿,慢性化程度高,是导致肝硬化和肝癌的最主要病因。直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents,DAAs）较聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon,peg-IFN）联合利巴韦林（ribavirin,RBV）治疗方案可获得更高的持续病毒学应答（sustained virological response,SVR）率,并可缩短治疗时间,前景良好。DAAs新药开发将成为未来抗HCV治疗研究的趋势。

高通量筛选在抗病毒药物筛选中的应用

高通量筛选(high throughput screening,HTS)是以分子和细胞水平的实验方法为基础,在微孔板上以自动化操作系统执行实验过程,通过灵敏快速的检测仪器采集实验数据、运用计算机对实验数据进行实验结果的分析处理。因此HTS具有大量样品的快速筛选、分子和细胞水平的特异性作用靶点、检测系统的高灵敏度、自动化操作系统和数据采集传输处理系统等优点。