程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞癌的临床研究进展

靶免联合治疗在晚期肝细胞癌中发挥着越来越重要的作用,其中程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞患者具有良好的疗效和可接受的毒性。抗血管生成药物不仅可以使肿瘤血管系统正常化,还可以介导免疫微环境,增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。本文总结了PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期肝细胞癌的一线治疗方案,概述联合治疗的作用机制,回顾和分析这些一线治疗方案的临床研究以及差异性,并对其真实世界研究进行探讨,为后续晚期肝细胞癌的治疗策略提供新的方向和思路。

晚期肺腺癌患者接受一线程序性死亡受体1抗体联合化疗疗效的性别差异

目的探讨晚期肺腺癌患者接受一线程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抗体联合化疗疗效的性别差异,并初步分析性别影响疗效的潜在生物学机制。方法回顾性分析2018年10月至2023年10月在同济大学附属上海市肺科医院就诊的163例无驱动基因变异晚期肺腺癌患者的临床病理特征和生存随访资料,其中103例患者接受一线PD-1抗体联合化疗(男性51例,女性52例),60例患者接受一线标准含铂双药化疗(男性39例,女性21例)。根据性别分组,比较不同性别患者的临床特征、疗效、无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。采用Kaplan-Meier法绘制男性组和女性组患者的生存曲线,log-rank检验进行显著性评价;采用Cox比例风险模型分析PFS和OS的影响因素;采用多色免疫荧光染色法分析不同性别患者基线肿瘤样本程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)、CD8、CD68、CD4、FOXP3蛋白表达水平的差异。结果接受一线PD-1抗体联合化疗的患者中,女性组和男性组的中位PFS分别为13.0个月和6.8个月(HR=0.39,95%CI 0.25~0.62;P<0.01);中位OS分别为46.2个月和17.3个月(HR=0.30,95%CI 0.18~0.50;P<0.01)。接受一线化疗的患者中,女性组和男性组的中位PFS分别为5.7个月和5.5个月,中位OS分别为21.7个月和17.7个月,差异均无统计学意义。Cox比例风险模型结果显示,性别是患者接受一线PD-1抗体联合化疗后PFS和OS的独立影响因素(P<0.05)。多色免疫荧光染色分析结果显示,女性肺腺癌患者基线肿瘤样本CD8表达水平显著高于男性患者(P<0.05),而PD-L1、CD68、CD4、FOXP3表达水平差异无统计学意义。结论相较于男性患者,女性肺腺癌患者从一线PD-1抗体联合化疗中获益更多;女性患者基线肿瘤样本CD8表达水平显著高于男性患者,可能是获益更多的潜在机制。

经肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂及程序性死亡受体-1抗体治疗中晚期不可切除肝细胞癌的临床疗效和安全性分析

目的 探讨经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)及程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗中晚期不可切除肝细胞癌(以下简称肝癌)的临床效果。方法 2020年1月~2022年1月我院收治的中晚期不可切除肝癌病人65例,均采用TACE+TKIs+PD-1抗体治疗。观察肿瘤反应、客观缓解率、疾病控制率、总生存时间、无进展生存时间、转化手术率和药物不良反应等。结果 65例病人的客观缓解率为49.2%(32/65),疾病控制率为89.2%(58/65),其中完全缓解2例,部分缓解30例,疾病稳定26例,疾病进展7例。65例病人中,18例转化为可切除肝癌,行R0手术切除,转化手术率为27.6%(18/65)。65例病人均获得随访,随访时间3~22.4个月,中位随访时间16.5个月。65例病人中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间分别为14.5个月(95%CI为12.3~16.6个月)、8.8个月(95%CI为6.9~10.6个月)。65例病人治疗后均出现栓塞后综合征(腹痛、发热、恶心、呕吐等症状),部分病人出现短暂的肝功能异常。3级以下药物不良反应均在1周内恢复。部分病人合并多种药物不良反应。其中1例(1.5%)因顽固性呕吐停用TACE治疗,5例因治疗过程中严重肝功能损伤停用仑伐替尼,2例因严重反应性毛细血管增生停用卡瑞利珠单抗,1例因严重甲状腺功能减退停用替雷利珠单抗,1例因顽固消化道出血停用仑伐替尼及信迪利单抗。其他治疗病人发生3~4级药物不良反应经药物减量及对症处理后均缓解。结论 TACE+TKIs+PD-1抗体治疗中晚期不可切除肝癌可靠、安全。

程序性死亡受体1单抗诱发重度免疫性血小板减少(附3例报告)

目的分析程序性死亡受体1(PD-1)单抗诱发重度免疫性血小板减少(SIT)的诊断与治疗。方法选取浙江省舟山市普陀区人民医院2020年3月至2022年10月因PD-1单抗治疗导致SIT患者3例,分析其诊疗过程和病情转归。结果3例患者术后病理均确诊恶性肿瘤给予PD-1单抗后诱发SIT,其中1例患者死亡,2例患者经治疗后好转。结论PD-1诱发SIT多发生于12周以后,可结合患者用药史、血小板抗体、骨髓检查明确临床诊断。在治疗上,激素有序减量,血小板生成素、血小板受体激动剂等联合治疗可促进患者恢复。此外,必要时可使用CD20单抗治疗以拮抗血小板抗体。

肝动脉灌注化疗联合程序性死亡受体1抗体及仑伐替尼治疗晚期肝癌合并门静脉癌栓的效果

目的探讨肝动脉灌注化疗联合程序性死亡受体1(PD-1)抗体及仑伐替尼治疗晚期肝癌合并门静脉癌栓的临床效果及安全性。方法回顾性分析2020年12月至2023年5月萍乡市人民医院收治的21例接受肝动脉灌注化疗联合PD-1抗体及仑伐替尼的合并门静脉癌栓晚期肝癌患者资料。所有患者均进行肝动脉灌注化疗、免疫及靶向治疗。分析患者的总生存期、无进展生存期、总缓解率及疾病控制率,记录治疗及随访期间的不良事件。结果治疗后,0例完全缓解,7例部分缓解,11例疾病稳定,3例疾病进展。其中总缓解率为38.45%,疾病控制率为85.71%。甲胎蛋白(AFP)中位水平为184.07(9.44,7103.85)ng/ml,治疗前AFP中位水平为553.28(50.43,11542.05)ng/ml,治疗后低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);患者中位随访时间为12.71个月(4~24)个月,总生存期6个月为89.2%,总生存期12个月为63.1%,中位总生存期并未达到;无进展生存期6个月为70.38%,中位无进展生存期为9.48个月(95%CI:7.26~11.72);常见的1~2级不良事件有高血压、乏力、谷丙转氨酶升高等,其中3级不良事件有16例,通过对症治疗,均在下一周期治疗前康复。结论肝动脉灌注化疗联合PD-1抗体及仑伐替尼治疗晚期肝癌合并门静脉癌栓的肿瘤反应性良好,治疗过程出现的不良反应也是可控的。

FOLFOX-肝动脉灌注化疗联合程序性死亡受体-1抑制剂和靶向药物治疗中国肝癌分期Ⅲa期肝细胞癌

目的观察FOLFOX-肝动脉灌注化疗(HAIC)联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂和靶向药物治疗中国肝癌分期(CNLC)Ⅲa期肝细胞癌(HCC)的价值。方法回顾性分析61例接受PD-1抑制剂+靶向药物治疗的CNLCⅢa期HCC患者,根据是否接受联合FOLFOX-HAIC治疗将其归入观察组(n=30)及对照组(n=31);比较组间一般资料、治疗方案、不良反应及疗效,分析观察组方案的治疗价值。结果组间患者一般资料及PD-1抑制剂+靶向药物方案差异均无统计学意义(P均>0.05);1~2级不良反应中,观察组恶心、呕吐及腹痛发生率均高于对照组(P均<0.05),而其余1~2级及3级不良反应组间发生率差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)均高于对照组(P均<0.05)。结论FOLFOX-HAIC联合PD-1抑制剂+靶向药物治疗CNLCⅢa期HCC疗效较佳而安全性尚可。

探究应用抗程序性死亡受体1(PD-1)药物治疗肺鳞癌的临床疗效

目的探讨抗程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)药物在肺鳞癌临床治疗中的应用效果。方法回顾性选取2018年1月—2022年11月期间三明市第二医院收治的60例肺鳞癌患者的临床资料,根据治疗方法的不同分为观察组(抗PD-1药物+常规治疗)20例和对照组(常规治疗)40例,比较两组患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、不良反应发生率以及肿瘤标志物水平。结果观察组患者的ORR高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),但两组的DCR对比,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组的不良反应发生率10.00%低于对照组的17.50%,但差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗后的CEA(4.04±0.75)ng/mL、SCCA(0.85±0.19)μg/L、CYFRA21-1(2.09±0.35)ng/mL低于对照组,差异有统计学意义(t=4.257、7.043、8.575,P<0.05)。结论在肺鳞癌的临床治疗中,开展免疫治疗时,应用抗PD-1药物,可以有效提高疾病的控制效果。

程序性死亡因子受体-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗RAS突变MSS型晚期结直肠癌的疗效观察

目的评估程序性死亡因子受体-1(PD-1)抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗大鼠肉瘤病毒(RAS)基因突变、微卫星稳定(MSS)型晚期结直肠癌病人的疗效及安全性。方法2021年6月至2022年6月徐州医科大学附属医院收治的67例RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌病人分为两组,观察组(n=32)行PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗,对照组(n=35)行化疗联合贝伐珠单抗,观察两组的治疗效果及不良反应。结果观察组和对照组的客观缓解率(ORR)分别为78.1%和51.4%(P<0.05),疾病控制率(DCR)分别为96.9%和77.1%(P<0.05);观察组中位无进展生存期(mPFS)较对照组延长,分别为12.9个月和11.2个月,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组的不良反应率高于对照组(90.6%比88.6%),差异无统计学意义(P>0.05),但均可控制,且未发生致死性事件。结论PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌初步显示疗效显著,此类病人在常规贝伐珠单抗联合化疗的基础上可以考虑加用PD-1抑制剂。

程序性死亡受体1单抗联合CHOP方案治疗恶性淋巴瘤的临床疗效

目的探讨程序性死亡受体1(PD-1)单抗联合环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松(CHOP)方案治疗恶性淋巴瘤(ML)的临床疗效。方法根据治疗方法的不同将82例ML患者分为CHOP组(n=39,单纯CHOP方案治疗)和PD-1联合治疗组(n=43,PD-1单抗联合CHOP方案治疗)。比较两组患者的临床疗效、免疫功能指标[CD4^(+)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白A(IgA)]、炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]、肿瘤相关指标[血管内皮生长因子(VEGF)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、乳酸脱氢酶(LDH)]及不良反应发生情况。结果PD-1联合治疗组患者的总有效率高于CHOP组,差异有统计学意义(P﹤0.05)。治疗后,两组患者CD4^(+)水平均高于本组治疗前,IgG、IgA水平均低于本组治疗前,PD-1联合治疗组患者CD4^(+)水平高于CHOP组,IgG和IgA水平均低于CHOP组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。治疗后,两组患者IL-6、TNF-α、VEGF、iNOS、LDH水平均低于本组治疗前,PD-1联合治疗组患者IL-6、TNF-α、VEGF、iNOS、LDH水平均低于CHOP组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。PD-1联合治疗组患者的不良反应总发生率低于CHOP组,差异有统计学意义(P﹤0.05)。结论PD-1单抗联合CHOP方案治疗ML患者可提高临床疗效,改善免疫功能,减轻炎症反应,且可降低不良反应发生率。

恩沃利单抗联合阿帕替尼二线治疗复发/转移程序性死亡受体配体1阳性晚期宫颈癌患者的效果

目的 探讨恩沃利单抗联合阿帕替尼二线治疗复发/转移程序性死亡受体配体1(PD-L1)阳性晚期宫颈癌患者的效果。方法 根据治疗方法的不同将70例复发/转移PD-L1阳性晚期宫颈癌患者分为观察组(n=39,恩沃利单抗联合阿帕替尼二线治疗)和对照组(n=31,阿帕替尼二线治疗),比较两组患者的肿瘤标志物[血管内皮生长因子(VEGF)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)]水平、免疫功能指标(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))、临床疗效及不良反应发生情况。结果 治疗后,两组患者VEGF、SCCA、CD8^(+)水平均低于本组治疗前,CD3^(+)、CD4^(+)水平及CD4^(+)/CD8^(+)均高于本组治疗前,观察组患者VEGF、SCCA、CD8^(+)水平均低于对照组,CD3^(+)、CD4^(+)水平及CD4^(+)/CD8^(+)均高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。观察组患者的总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P﹤0.05)。两组患者的不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P﹥0.05)。结论 恩沃利单抗联合阿帕替尼二线治疗复发/转移PD-L1阳性晚期宫颈癌患者,能够降低肿瘤标志物水平,提高患者的免疫功能,具有较好的临床疗效,且安全性高。

程序性死亡受体1抗体治疗晚期实体瘤致甲状腺功能相关不良反应的临床研究

目的:观察程序性死亡受体1(PD-1)抗体治疗晚期实体瘤致甲状腺功能相关不良反应的情况。方法:选取溧阳市中医医院2021年4月至2023年4月收治的晚期实体瘤患者60例作为研究对象,所有患者均采用PD-1抗体治疗,将其分为两组,其中对照组(基线甲状腺功能轻度异常,但未达到甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的标准)30例,观察组(基线甲状腺功能正常)30例。对比两组患者的治疗效果、不良反应发生率以及生活质量评分。结果:两组中共有12例患者治疗期间发生甲状腺功能减退症,发生率为20.00%;观察组甲状腺功能减退症的发生率显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组除甲状腺功能相关不良反应外的其他不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。观察组的生活质量评分比对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:在晚期实体瘤患者的治疗中使用PD-1抗体有可能造成患者甲状腺功能减退,因此在治疗期间要做好用药管理和监测,尤其是对于基线甲状腺功能异常的患者。

程序性死亡受体-1单抗联合靶动脉栓塞化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的效果

目的:探讨程序性死亡受体-1(PD-1)单抗联合靶动脉栓塞化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的效果。方法:选取2021年2月—2023年1月本院收治的95例中晚期非小细胞肺癌患者作观察对象,根据随机数字表法将其分为两组,其中传统组48例给予靶动脉栓塞化疗,联合组47例给予PD-1单抗联合靶动脉栓塞化疗治疗,比较两组患者临床疗效、生活质量、肿瘤标志物水平、血管功能变化及不良反应发生情况。结果:联合组总有效率为25.53%,高于传统组的8.33%(P<0.05);治疗后,两组相关肿瘤标志物水平、血清相关因子表达水平均下降,且联合组低于传统组(P<0.05);两组SF-36各维度评分显著高于治疗前,且联合组高于传统组(P<0.05);两组患者治疗后不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论:PD-1单抗与靶向动脉栓塞疗法可调控中、晚期非小细胞肺癌患者肿瘤生长,改善疗效和生活质量,且无毒副作用,具有一定安全性。

铜绿假单胞菌脓毒症患者程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1信号通路相关蛋白与短期临床预后的相关性分析

目的探讨程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)信号通路相关蛋白对铜绿假单胞菌(PA)脓毒症患者短期临床预后的影响。方法选择2021年1月—2023年6月宁夏医科大学总医院收治的122例PA脓毒症患者为研究对象,均根据脓毒症治疗指南和实际病情开展治疗。收集患者临床资料、治疗前慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分;治疗前抽取外周静脉血测定T淋巴细胞水平(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+))以及血清PD-1和PD-L1水平。结果122例PA脓毒症患者入住急诊重症监护室及其他科室后28 d存活101例(82.79%,存活组),死亡21例(17.21%,死亡组)。存活组与死亡组患者高血压比率、慢性阻塞性肺病比率、慢性肝病比率、APACHEⅡ评分、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、PD-1和PDL-1比较,差异有统计学意义(P<0.05)。单因素Logistic回归分析结果显示,基础疾病(高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病)、APACHEⅡ评分、CD4^(+)/CD8^(+)、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P<0.01)。多因素Logistic回归分析结果显示,基础疾病(高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病)、APACHEⅡ评分、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P<0.01)。结论PD-1/PD-L1信号通路对PA脓毒症患者的临床预后有影响,该通路相关蛋白表达上调可增加PA脓毒症患者短期临床预后不良的风险。

以化疗和肠内营养为基础联合程序性死亡受体-1抑制剂治疗肝癌患者的临床研究

目的:探讨以化疗和肠内营养为基础联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗肝癌患者的临床疗效。方法:回顾性选取2020年1月~2022年12月期间某院收治的78例肝癌患者作为研究对象,根据病历系统记录的治疗方式分为对照组(n=42)和观察组(n=36)。对照组患者予以经导管动脉栓塞化疗(TACE)和肠内营养治疗,观察组患者在对照组治疗基础上加用PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液。比较两组患者临床疗效、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、间接胆红素(IBIL)和直接胆红素(DBIL)]、免疫功能[CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)]及不良反应发生情况。结果:治疗3周和6周后,观察组患者病情控制率均高于对照组(P<0.05);两组患者血清ALT、AST、+IBIL、DBIL水平和CD8均降低,且观察组低于对照组(P<0.05);CD3^(+)、CD4^(+)和CD4^(+)/CD8^(+)均升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。重复测量方差分析显示,两组患者血清ALT、AST、IBIL、DBIL水平及外周血CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)和CD4^(+)/+CD8组间效应、时间效应和交互效应比较均有统计学差异(P<0.05)。治疗期间,两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异(P>0.05)。结论:以化疗和肠内营养为基础联合PD-1抑制剂治疗肝癌患者临床疗效较佳,可有效改善肝功能和免疫功能,且未增加不良反应的发生风险。

膀胱癌细胞内在程序性死亡受体-1受体功能对肿瘤的影响

目的:探讨膀胱癌细胞内在程序性死亡受体-1(PD-1)受体功能对肿瘤的影响。方法:选取2019年1月—2023年1月膀胱癌患者80例,采用免疫组织化学染色法检测膀胱癌患者癌组织以及距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织是否有PD-1表达;使用逆转录聚合酶链式反应技术对膀胱癌患者的癌组织以及距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织中PD-1 mRNA表达情况进行统计。并对其表达水平与临床病理学参数(年龄、性别、TNM分期、肿瘤分级等)进行相关性分析。结果:PD-1阳性表达率为63.75%(51/80),PD-1 mRNA阳性表达率为68.75%(55/80),而距离肿瘤边缘3 cm的膀胱癌旁组织均未见明显的PD-1和PD-1 mRNA的表达。通过临床相关性分析发现,PD-1的表达与膀胱癌临床TNM分期密切相关(P<0.05),但是其表达情况与膀胱癌患者的年龄、性别、肿瘤分级等无明显的相关性(P<0.05)。结论:膀胱癌患者癌组织中PD-1高度表达,在膀胱癌肿瘤发生发展的过程中具有一定的作用,可用来评估膀胱癌进展程度。

放射性碘125粒子植入联合程序性死亡受体-1单抗加化疗治疗中晚期非小细胞肺癌效果及对患者免疫功能的影响

目的探讨放射性碘125粒子植入联合程序性死亡受体-1(PD-1)单抗加化疗治疗中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果,并分析其对患者免疫功能的影响,为临床提供参考。方法选取2022年10月至2023年10月阳光融和医院收治的40例中晚期NSCLC患者为研究对象,按照随机数字表法分为对照组(20例)和观察组(20例),予以对照组患者PD-1单抗联合化疗治疗,予以观察组患者碘125粒子植入、PD-1单抗联合化疗治疗。比较两组患者疗效、免疫指标[CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)T淋巴细胞百分比和CD4^(+)/CD8^(+)比值、免疫球蛋白(Ig)A、IgG]水平、卡诺夫斯基健康状况评分量表(KPS)评分和不良反应发生情况。结果观察组患者客观有效率高于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后CD8^(+)T淋巴细胞百分比均降低,CD3^(+)、CD4^(+)T淋巴细胞百分比、CD4^(+)/CD8^(+)比值均升高,且观察组CD8^(+)T淋巴细胞百分比低于对照组,CD3^(+)、CD4^(+)T淋巴细胞百分比、CD4^(+)/CD8^(+)比值均高于对照组(均P<0.05);组间IgA、IgG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者KPS评分均升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。两组患者不良发应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论中晚期NSCLC患者接受碘125粒子植入、PD-1单抗联合化疗方案治疗可获得较高的有效性和安全性,并能改善免疫功能,提高其生存质量。

比较TACE+微波消融+程序性死亡受体-1与TACE+微波消融治疗原发性肝癌

目的比较TACE+微波消融(MWA)+程序性死亡受体-1(PD-1)与TACE+MWA治疗原发性肝癌(PHC)的价值。方法回顾性纳入接受TACE+MWA+PD-1(观察组)或TACE+MWA治疗(对照组)的PHC患者各40例,比较组间基线资料、疗效和并发症。结果2组患者基线资料差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组与对照组客观缓解率(ORR)分别为90.00%和72.50%,疾病控制率(DCR)分别为97.50%和95.00%;组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组与对照组中位总生存期(OS)分别为30.80个月和15.70个月,中位无进展生存期(PFS)分别为23.35个月和6.80个月;观察组OS和PFS均长于对照组(P均<0.05)。组间并发症发生率差异均无统计学意义(P均>0.05),且均经相关对症治疗后好转。结论TACE+MWA+PD-1联合治疗PHC效果优于TACE+MWA。

高糖环境中程序性细胞死亡受体1抑制大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化

背景:程序性细胞死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)在高糖环境下影响骨髓间充质干细胞成骨分化的作用机制尚不清楚。目的:探讨高糖环境中PD-1对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响及其调控机制。方法:将大鼠骨髓间充质干细胞随机分为正常糖组(5.6 mmol/L)、高糖组(30 mmol/L)、PD-1过表达组、PD-1过表达空载组、PD-1敲低组、PD-1敲低空载组、PI3K/AKT通路抑制剂组(PD-1敲低+5μmol/L LY294002)。通过在高糖培养基中培养大鼠骨髓间充质干细胞来模拟体外糖尿病环境,采用qRT-PCR检测大鼠骨髓间充质干细胞中PD-1及其配体PD-L1和成骨标志物Runx2、OSX的mRNA表达,采用碱性磷酸酶染色和茜素红S染色观察成骨分化能力,采用CCK-8检测细胞增殖情况,采用Western blot检测PD-1、PD-L1、p-PI3K、p-AKT的蛋白表达。结果与结论:①高糖组PD-1及PD-L1表达显著高于正常糖组,高糖组骨髓间充质干细胞的成骨分化能力较正常糖组显著下降;②敲低PD-1表达可以促进骨髓间充质干细胞的成骨分化、增加细胞增殖活性,同时激活PI3K/AKT通路;③加入PI3K/AKT通路抑制剂LY294002后,骨髓间充质干细胞成骨分化能力显著下降。结果表明:PD-1依赖于PI3K/AKT信号通路抑制高糖环境下大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化。

瑞戈非尼联合程序性死亡受体1抑制剂治疗难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌的疗效和安全性

目的 观察瑞戈非尼联合程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂治疗难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌的临床疗效和安全性。方法 难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者26例,均应用瑞戈非尼(80 mg、120 mg或160 mg,每日口服1次,连续用药21 d,停药7 d,28 d为一周期)联合PD-1抑制剂(替雷利珠单抗200 mg、特瑞普利单抗240 mg、卡瑞利珠单抗240 mg或信迪利单抗200 mg,均在第1天静脉输注,21 d为一周期)治疗,观察其临床疗效[疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)]及安全性(不良反应发生率)。结果 治疗后,26例难治性pMMR/MSS的转移性结肠癌的客观缓解率(ORR)为7.7%(2/26)、均为部分缓解(PR),DCR为65.3%(17/26),PFS为3.5个月,OS为24.3个月。难治性pMMR/MSS转移性结肠癌肝转移患者和无肝转移患者的中位PFS分别为4.5、3.3个月,两者比较,χ2=0.447,P=0.504;中位OS分别为16.8、24.9个月,两者比较,χ2=0.115,P=0.735。瑞戈非尼80 mg、120 mg治疗的难治性pMMR/MSS转移性结肠癌患者中位PFS分别为3.3、4.5个月,两者比较,χ2=1.796,P=0.180;中位OS分别为24.9、24.3个月,两者比较,χ2=0.118,P=0.732。既往未用瑞戈非尼和既往应用瑞戈非尼的难治性pMMR/MSS转移性结肠癌患者中位PFS分别为2.6、4.0个月,两者比较,χ2=5.411,P=0.02;中位OS分别为14.7、24.3个月,两者比较,χ2=0.05,P=0.824。常见的不良反应是手足皮肤综合征(80.7%)、高血压(30.7%)、乏力(19.2%)、毛细血管增生症(23.1%),其中3级不良反应发生率为15.3%(4/26)。结论 瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗可使难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者生存期延长,安全性可。肝转移与否不影响联合治疗的效果,应用过瑞戈非尼的难治性pMMR/MSS转移性结直肠癌患者疗效优于未应用者。

程序性细胞死亡受体1影响高糖条件下成骨细胞分化的机制

背景:程序性细胞死亡受体1属于免疫球蛋白基因超家族,可以调控成骨细胞分化、影响骨稳态,然而其在糖尿病性骨质疏松中的调控作用及机制尚不明确。目的:探讨程序性细胞死亡受体1对高糖环境下大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的调控作用及机制。方法:①动物实验:采用随机数字法将12只SD大鼠随机分为对照组(n=6)与模型组(n=6),对照组常规喂养,模型组腹腔注射链脲佐菌素建立1型糖尿病模型,高脂饲料喂养8周建立1型糖尿病性骨质疏松模型。喂养8周后,取2组大鼠股骨,分别进行苏木精-伊红染色、micro-CT检测与程序性细胞死亡受体1、程序性细胞死亡配体1 mNRA表达。②细胞实验:将第3代大鼠骨髓间充质干细胞随机分4组处理:正常对照组、高糖模型组加入低糖培养基,PD-1沉默组转染程序性细胞死亡受体1 siRNA,PD-1沉默空载组转染siRNA-NC。转染48 h后,正常对照组更换为新的低糖培养基,高糖模型组、PD-1沉默组、PD-1沉默空载组更换为高糖培养基,培养48 h后进行成骨诱导培养。成骨诱导21 d后,分别进行茜素红染色、qRT-PCR(程序性细胞死亡受体1、RUNX2 mRNA表达)与Western blot(β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β与Axin2蛋白表达)检测。结果与结论:①动物实验:苏木精-伊红染色与micro-CT检测结果显示,模型组大鼠1型糖尿病骨质疏松造模成功。qRT-PCR检测结果显示,模型组程序性细胞死亡受体1、程序性细胞死亡配体1 mRNA表达均高于对照组(P<0.05)。②细胞实验:茜素红染色结果显示,高糖模型组、PD-1沉默空载组矿化结节形成能力低于对照组、PD-1沉默组。与正常对照组比较,高糖模型组、PD-1沉默空载组程序性细胞死亡受体1 mRNA表达及GSK3β、Axin2蛋白表达均升高(P<0.05),RUNX2 mRNA表达及p-GSK3β、β-catenin蛋白表达均降低(P<0.05);与高糖模型组、PD-1沉默空载组比较,PD-1沉默组程序性细胞死亡受体1 mRNA表达及GSK3β、Axin2蛋白表达均降低(P<0.05),RUNX2 mRNA表达及p-GSK3β、β-catenin蛋白表达均升高(P<0.05)。③结果表明:沉默程序性细胞死亡受体1表达可通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进高糖条件下大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化。