基于数据挖掘与药效筛选的中医药干预抗结核药物所致肝损伤核心方药研究

目的基于数据挖掘与斑马鱼模型,分析中医药干预抗结核药物所致肝损伤(ATDILI)的用药规律,筛选核心方药。方法收集相关文献,运用中医传承辅助系统建立方剂数据库进行数据挖掘,将核心方药在斑马鱼模型进行药效验证。结果筛选方剂342首,分析得到41味常用药物,17种常用药对,1组核心方。核心方药干预下的ATDILI模型,斑马鱼幼鱼的畸形率、死亡率均显著下降(P<0.05),形态学改善,肝脏荧光面积显著上升、荧光光密度显著增强(P<0.01)。结论中医药干预ATDILI以补虚、清热、利湿为总原则,注重肝脾同治。数据挖掘得到的核心方药,在斑马鱼ATDILI模型上均显示出一定的保肝作用,验证了数据挖掘技术的可靠与适用。研究将数据挖掘与药理实验验证相结合,为ATDILI的治疗提供参考。

恩替卡韦治疗肺结核合并HBV携带者抗结核药物所致肝损伤临床初步研究

目的探讨恩替卡韦预防性治疗HBV携带者合并肺结核(PTB)患者抗结核药物所致肝损伤(ATDH)的作用。方法171例HBV携带者合并PTB患者接受2HRZE/4HR方案抗结核治疗,57例B组患者同时接受甘草酸二铵肠溶胶囊口服,54例C组患者接受恩替卡韦治疗。结果在治疗早期,C组患者ATDH发生率显著低于A组或B组(P<0.05),但在治疗3个月时,由于临床干预,3组ATDH发生率无显著性相差(P>0.05);在治疗6 m末,C组血清HBV DNA、ALT和TBIL水平分别为(2.4±0.8)copies/ml、(35.2±5.8)U/L和(13.0±4.2)μmol/L,与A组[分别为(5.4±0.9)copies/ml、(65.4±9.0)U/L和(32.4±7.6)μmol/L]或B组[分别为(4.9±1.1)copies/ml、(50.6±8.0)U/L和(25.5±8.0)μmol/L]比,差异显著(P<0.05)。结论 HBV携带者合并PTB患者在抗结核开始时,给予恩替卡韦抗病毒治疗可抑制HBV DNA复制,防止HBV再激活,降低ATDH的发生。

精神分裂症和抗结核药物所致肝损伤共同致病基因的筛选与验证

目的筛选并验证抗结核药物所致肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity,ATDH)与精神分裂症(schizophrenia,SCZ)之间可能的共同致病基因。方法通过查询基因数据库及文献,分别确定ATDH和SCZ的致病基因,利用重启动随机游走(integrating network random walk with restart,RWR)、基因富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)和超几何检验等生物信息学分析技术筛选出两种疾病的可能共同致病基因,建立定期更新的两种疾病共同致病基因在线数据库(www.bio-x.cn/atdh-sczgenes.html),查阅文献以进一步筛选与ATDH和SCZ都有关的基因;利用meta分析等方法验证候选基因,以最终确定共同致病基因。结果经信息学分析技术筛选,共获得500个候选共同致病基因。进一步经文献检索,得到GSTM1和GSTT1基因为候选共同致病基因并纳入meta分析。Meta分析显示,GSTM1基因同ATDH(P=0.01)和SCZ(P<0.01)相关均有统计学意义;而GSTT1基因同ATDH和SCZ的发病风险关系均无统计学意义(P>0.05)。结论 GSTM1基因为ATDH和SCZ的共同致病基因。

复方甘草酸苷胶囊预防抗结核药物所致肝损伤的临床效果观察

目的 分析复方甘草酸苷胶囊预防抗结核药物所致肝损伤的临床效果。方法 选择行抗结核治疗的患者60例,遵循随机掷骰子法分为对照组、观察组各30例,两组抗结核治疗方案相同,在此基础上对照组不予以护肝治疗,观察组应用复方甘草酸苷胶囊,比较两组肝损伤发生情况,肝功能指标[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)]、免疫功能(CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))水平。结果 相较于对照组,观察组肝损伤发生率更低(P<0.05);治疗前,两组ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平无明显差异(P>0.05);治疗后,观察组肝功能各指标水平优于对照组(P<0.05);治疗前,两组CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平无明显差异(P>0.05);治疗后,观察组CD3^(+)、CD4^(+)水平高于对照组,CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平低于对照组(P<0.05)。结论 复方甘草酸苷胶囊可有效预防抗结核药物所致肝损伤,保护患者肝功能,还可增强机体免疫力。

水飞蓟宾预防抗结核药物所致肝损伤的多中心随机开放临床研究

目的评价在无肝损伤易感因素人群中应用水飞蓟宾保肝治疗对预防抗结核药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILl）的临床疗效和安全性。方法采用多中心、随机开放、对照研究的方法进行，采用随机数字表法随机选取患者。2012年11月至2013年5月从12个研究中心随机纳入568例初治、无肝损伤易感因素的肺结核患者，其中观察组277例，对照组291例。两组均采用2H—R-E-Z（S）／4H—R方案进行抗结核治疗，观察组加用水飞蓟宾胶囊（70nag／次，3次／d）口服，疗程8周，观察8周内两组的肝功能指标变化及肝损伤发生情况、抗结核治疗方案的中断情况、抗结核治疗疗效，并记录不良反应。计量资料采用t检验分析，计数资料采用卡方检验（或Fisher确切概率法）分析，等级资料采用Wilcoxon秩和检验分析，组间资料比较采用CMH（Cochran-Mantel-Haensel）检验方法，P〈0．05为差异有统计学意义。结果在治疗2、4、8周末，观察组的肝损伤发生率分别为；3．97％（11／277）、1．44％（3／277）、2．17％（6／277）；对照组的肝损伤发生率分别为：4．12％（12／291）、4．12％（12／291）、2．41％（7／291），两组患者在各治疗时段的肝损伤发生率差异均无统计学意义（Hc值分别为4．801、8．386、5．024，P值均〉O．05）。8周内总体DILI发生数观察组为20例（7．22％），对照组为27例（9．28％）；34．30％（95／277）的观察组患者，27．49％（80／291）的对照组患者出现一过性肝功能异常或症状；3．25％（9／277）的观察组患者及6．19％（18／291）的对照组患者出现肝功能损伤及症状，并中断抗结核治疗，两组差异无统计学意义（z=--0．649，P〉O．05）。治疗4周厌食发生率观察组为2．26％（6／266），对照组为8．46％（23／272），两组比较差异有统计学意义（X2=10．138，P〈O．05）；治疗4周恶心发生率观察组为1．14％（3／264），对照组为5．90％（16／271），两组比较差异有统计学意义（妒=8．874，P〈0．05）。治疗8周厌食发生率观察组为0．78％（2／258），对照组为3．82％（10／262）两组比较差异有统计学意义（X2=5．334，P〈0．05）；治疗8周恶心发生率观察组为0．39％（1／255），对照组为4．99％（13／261），两组比较差异有统计学意义（X2=10．289，P〈0．05）。在治疗8周末，观察组痰结核涂片阴性率为98．30％（231／235），高于对照组的92．98％（225／242）（X2=2．83，P〈O．05）。结论在无肝损伤易感因素人群中进行预防性保肝治疗的意义不大，但可能会降低抗结核药物的停药率，提高患者的依从性及抗结核治疗疗效。

二氯乙酸二异丙胺治疗抗结核药物所致肝损伤的疗效观察

目的探讨二氯乙酸二异丙胺治疗结核药物所致肝损伤的疗效。方法将140例抗结核药物所致肝损伤患者随机分为治疗组与对照组,每组各70例患者。对照组给予常规保肝对症治疗,治疗组给予二氯乙酸二异丙胺治疗,疗程均为1个月。另纳入接受抗结核药物治疗但未发生肝损伤的患者140例。采用统计学方法分析抗结核药物所致肝损伤的危险因素,以及不同治疗方法对肝损伤患者血脂及肝功能指标的影响。结果非条件Logistic回归模型分析结果显示,年龄、营养状态、用药剂量和饮酒是抗结核药物所致肝损伤的独立危险因素(P<0.05)。治疗组治疗总有效率为97.1%,明显高于对照组的84.3%(P<0.05)。治疗后两组患者血清总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平明显升高,天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶及碱性磷酸酶水平明显降低(P<0.05);治疗后治疗组上述指标检测结果与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论二氯乙酸二异丙胺治疗抗结核药物所致肝损伤,可促进肝功能与血脂代谢的恢复,从而改善患者的预后。

抗结核药物所致肝损伤再次给药方案探讨

目的了解结核病患者抗结核治疗中发生药物性肝损伤的情况,回顾性研究抗结核药物诱导肝损伤后采取不同方案再次给药后导致再次肝损伤的发生率。方法依照抗结核药物所致肝损伤诊断标准及其监测方案,筛选出抗结核药物性肝损伤病例共32例。依据治疗方式的不同将上述研究对象根据2013年10月第36卷第10期《中华结核和呼吸杂志》中"抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理"专家建议提出几点方案对32例病例进行分组[1],分为治疗A、B、C组,并根据专家组提出三点再次给药建议方案,了解不同方案再次给药导致再次肝损伤的发生率;治疗A组筛选出10例:单纯转氨酶增高而无胆红素升高或黄疸者,待转氨酶<3倍ULN时,可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、异烟肼,每周复查肝功能,肝功能进一步恢复则加利福平或利福喷丁,待肝功能完全恢复正常后,视其肝脏基础情况是否加吡嗪酰胺。治疗B组筛选出18例:转氨酶增高伴胆红素升高或黄疸者,待转氨酶降至<3倍ULN,胆红素<2倍ULN,可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、左氧氟沙星;如果肝功能进一步恢复则加异烟肼,肝功能完全恢复正常后视其肝脏基础情况是否加利福平和吡嗪酰胺。C组筛选出4例,为对于肝损伤合并过敏反应(伴发热、皮疹)的患者,待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物。观察3组患者药物性肝损伤的再发率。结果 (1)1150例患者中,抗结核药物性肝损伤筛选出病例共32例,发生率2.78%。(2)A组方案药物性肝损伤再发率为20%,B组药物性肝损伤再发率为33.3%,C组药物性肝损伤再发率为100%;总发生率37.5%。差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)各种抗结核药物吡嗪酰胺18.75%,利福平12.5%,异烟肼6.25%,乙胺丁醇0%,链霉素3.125%。结论 (1)抗结核药物所致肝损伤发生率接近文献相关报道2.55%[1];(2)3组再次给药方案中,以A组发生率最少,其次为B组,C组发生率最高;A、B组为安全、有效的再次给药方案,适合在临床上推广,而C组方案发生率高建议不作为推荐;(3)各种抗结核药物中以吡嗪酰胺发生率最高,其次为利福平,异烟肼在其后,建议最好少选择吡嗪酰胺和利福平,改为阿米卡星联合左氧氟沙星代替,减少再次肝损伤的发生。

异甘草酸镁治疗抗结核药物所致肝损伤疗效的Meta分析

目的 用Meta分析评价异甘草酸镁治疗抗结核药物所致肝损伤的疗效。方法 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据库、PubMed、EMbase与Cochrane Library,并辅以其他检索方法,纳入异甘草酸镁治疗抗结核药物所致肝损伤患者的随机对照试验(RCTs),检索截至日期为2019年4月。按照纳入和排除的标准由2名研究人员分别独立筛选文献、处理资料与评价所纳入文献的质量。Meta分析结果采用RevMan 5.2软件处理。结果 本研究全部纳入了10个RCTs,一共有823名患者。Meta分析结果表明:①异甘草酸镁可以有效治疗结核药物所致的肝损伤患者,具有统计学差异;②异甘草酸镁治疗结核药物性肝损伤时可有效改善患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、总胆红素(TBil)水平,与对照组比较,差异有统计学意义。结论 异甘草酸镁可以有效地治疗抗结核药物所致的肝损伤患者,并促进肝功能快速恢复,但仍需更多高质量的临床研究来进一步证明。

甘草酸二铵肠溶胶囊预防抗结核药物所致肝损伤234例临床观察

抗结核药物所致肝损伤是指在抗结核治疗过程中,药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致疾病[1],是抗结核治疗最常见、最严重的不良反应[2]。甘草酸二胺肠溶胶囊的主要成分是甘草酸和卵磷脂,甘草酸在人体内经葡萄糖醛酸酶作用生成次甘草酸,具有保护肝细胞膜、调节免疫、抗炎、解毒等作用,

UGT1A1和CYP2E1基因多态性与一线抗结核药物所致肝损伤易感性研究

目的 探讨Ⅰ相药物代谢酶的细胞色素P450 2E1 （CYP2E1）和Ⅱ相药物代谢酶的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1 （UGT1A1）基因多态性与抗结核药物所致肝损伤（ATDILI）易感性的相关性.方法 收集2012年3月至2015年12月期间在上海市肺科医院住院的经一线抗结核药物治疗后发生肝损伤的患者461例（为ATDILI组）,与同期住院未发生肝损伤的患者466例（为非ATDILI组）;对两组患者的临床信息进行统计分析,同时采集两组患者的外周静脉血进行基因组DNA提取和基因分析;采用生物信息统计学方法筛选出与CYP2E1和UGT1A1基因14个标签单核苷酸多态性位点（tagSNP;Hardy-Weinberg平衡P值＞0.001,最小等位基因频率＞0.1,r2＞0.8）,应用SNPscanTM多重SNP分型技术对研究对象DNA样本进行基因分型,分析这些位点基因型和单倍型在ATDILI组和非ATDILI组之间的频率及分布差异,分析在显性、隐性和加性遗传模型下各个SNP位点与ATDILI易感性的关联性.结果 所有位点的等位基因频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡.ATDILI组UGT1A1基因rs4148323位点AA基因型频率（1.7％,8/461）明显低于非ATDILI组（4.3％,20/466）,显示携带rs4148323位点AA基因型可降低ATDILI患病的风险（OR=0.37,95％CI=0.16～0.86,P=0.020）;在隐形遗传模型下,携带该位点AA基因型可明显降低ATDILI患病的风险（OR=0.39,95％CI=0.17～0.90,P=0.023）;在加性遗传模型下,携带该位点突变型A等位基因可明显降低ATDILI患病风险（OR=0.79,95 ％％CI=0.63～0.99,P=0.040）.单倍型分析显示：ATDILI组UGT1A1基因ATG单倍型频率（0.19）明显低于非ATDILI组（0.22）,说明携带ATG单倍型可明显降低ATDILI患病的风险（OR=0.79,95 ％CI=0.63～0.99,P=0.045）.未发现其他位点与ATDILI的相关性.结论 UGT1A1基因为中国汉族人群ATDILI的易感基因.

CD4^+CD25^+调节性T细胞在抗结核药物所致肝损伤中的作用

目的 探讨CD4+ CD25+调节性T细胞参与抗结核药物所致肝损伤的可能机制.方法 选取江西省胸科医院2013年1月至2016年1月诊断为抗结核治疗后出现药物性肝损伤的住院患者作为病例组(30例);选取同期于本院抗结核治疗过程中未出现药物性肝损伤的门诊或住院患者作为对照组(30例).采用流式细胞仪检测研究对象外周血CD4+ CD25+调节性T细胞的百分比和绝对数量,同时采用共培养法检测病例组外周血CD4+CD25+调节性T细胞免疫抑制功能的变化.结果 病例组外周血中的CD4+ CD25+调节性T细胞百分比为(1.3±0.3)％,低于对照组的(2.4±0.5)％,差异有统计学意义(t=5.20,P＜0.01).病例组CD4+ CD25+调节性T细胞绝对数为(20.2±7.8)个/μl,低于对照组的(45.6±8.9)个/μl,差异有统计学意义(t=6.58,P＜0.01).两组淋巴细胞共培养后,病例组外周血CD4+ CD25+调节性T细胞抑制功能(刺激指数为2.8)明显低于对照组(刺激指数为1.6).结论 患者CD4+ CD25+调节性T细胞数量减少及其免疫抑制功能受损可能参与抗结核药物所致肝损伤的发病.

抗结核药物所致肝损伤临床研究进展

世界卫生组织的数据统计显示,中国仍然是结核病的高负担国家^（[1]）,结核病患者数量居世界第3位^（[2]）。异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺是目前一线抗结核药物,是结核病的主要治疗方案。其中药物性肝损伤（DI-LI）是在结核病治疗过程中最为重要且危害较大的不良反应之一,甚至导致部分患者因此而中止抗结核治疗,引起广大临床医生的关注和重视。

影响抗结核药物所致肝损伤预后的相关因素分析

目的总结抗结核药物所致肝损伤的临床特点,分析影响其预后的相关危险因素,并初步确定其预测标准。方法统计2017年1月-2020年1月广州市胸科医院诊断为抗结核药物所致肝损伤的患者141例临床资料,总结抗结核药物所致肝损伤的临床特点,采用单因素及多因素Logistic分析方法探讨影响其预后的危险因素,ROC曲线初步判断其预测标准。结果共纳入141例抗结核药物性肝损伤患者,男性多于女性。其中,治疗有效组130例,男74例(56.91%)、女56例(43.08%),平均年龄(47.30±15.84)岁;治疗无效组11例,男7例(63.63%)、女4例(36.37%),平均年龄(45.41±14.78)岁。有效组中,基础疾病患者66例(50.77%),有过敏史10例(7.69%),饮酒史11例(8.46%);无效组中,基础疾病患者5例(45.45%),有过敏史1例(9.09%),饮酒史1例(9.09%)。从服药到产生肝损伤的时间为4 d~9个月;胃纳差为最常见症状,黄疸为最常出现的阳性体征;丙氨酸氨基转移酶(ALT)在抗结核药物性肝损伤中升高最明显;130例治疗有效患者,主要治疗方法为停药、护肝等综合治疗措施;校正年龄、基础疾病史、过敏史、贫血、ALT等因素后,单因素分析显示ALT、总胆红素对预后有统计学意义,多因素分析显示总胆红素水平(OR=87.849,P=0.005)是影响抗结核药物所致肝损伤患者预后的独立危险因素,进一步ROC曲线分析显示,当总胆红素为29.90μmol/L,预测肝损无效的特异度为88.85%,敏感度为81.80%。结论抗结核药物引起肝脏损伤主要表现胃纳差及全身黄疸,性别及总胆红素水平是影响肝脏损伤治疗效果的独立危险因素,对于总胆红素>29.90μmol/L的男性患者,需及早停药、护肝等综合治疗。

六味五灵片治疗抗结核药物所致肝损伤疗效观察

目的探讨六味五灵片治疗抗结核药物所致肝损伤的临床疗效。方法将72例抗结核药物所致肝损伤患者随机分为治疗组(38例)和对照组(34例),两组患者应用抗结核药物的同时,治疗组加用六味五灵片,对照组加用护肝片。两组患者疗程均为4周,且治疗结束后随访2周。比较两组患者肝功能改变。结果治疗组在治疗及随访结束后ALT、AST、TBil复常率与对照组比较,差异有显著统计学意义(P<0.01)。结论六味五灵片可以改善受损肝脏功能,减轻肝内炎性反应,治疗抗结核药物所致肝损伤效果显著。

复方益肝灵胶囊预防抗结核药物所致肝损伤160例临床观察

目的:探讨复方益肝灵胶囊在预防抗结核药物所致肝损害中的临床疗效。方法:将320例初治痰阳肺结核患者随机分为治疗组和对照组各160例,治疗组予以复方益肝灵胶囊和常规抗结核药物联合治疗,对照组采用葡醛内酯和常规抗结核药物联合治疗。两组总疗程均为6-8个月,疗程中及疗程结束后比较两组的临床症状、体征和肝功能变化情况。结果:发生药物性肝损伤的患者治疗组为23例(14.4%),对照组为47例(29.3%),两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中治疗组有10例(6.25%),对照组有18例(11.25%)中断抗结核治疗,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:复方益肝灵胶囊可有效预防抗结核药物所致的肝损伤。

多烯磷脂酰胆碱对抗结核药物所致肝损伤的保护作用观察

目的探讨多烯磷脂酰胆碱对抗结核药物所致肝损伤肝功能的保护作用。方法回顾性分析治疗的100例肺结核患者的临床资料,依据临床药物治疗方案的不同分为对照组与观察组各50例,对照组予以甘草酸二铵治疗,观察组予以多烯磷脂酰胆碱治疗,比较两组肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及总胆红素(TBIL)]与炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平。结果治疗4周后,观察组ALT、AST与TBIL水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组IL-6、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论抗结核药物所致肝损伤经多烯磷脂酰胆碱治疗,保肝效果明显,且利于调节IL-6、TNF-α水平。

针对性护理在改善老年肺结核抗结核药物所致肝损伤中的应用效果

目的分析针对性护理在改善老年肺结核患者抗结核药物所致肝损伤中的应用效果。方法选择2017年2月—6月我院收治的46例抗结核药物所致肝损伤的结核患者作为研究对象,随机分为对照组和观察组,分别给予常规护理和针对性护理,对比2组效果。结果观察组的护理满意度高于对照组,不良反应发生率低于对照组,差异明显(P<0.05)。结论对抗结核药物所致肝损伤的肺结核患者采用针对性护理措施效果明显,能降低不良反应发生率,提高患者对护理满意度,值得推广应用。

护肝药物预防抗结核药物所致肝损伤的作用

目的:探讨不同护肝药物预防抗结核药物所致肝损伤的作用。方法 :回顾性分析355例肺结核患者在抗结核治疗强化期同时分别给予水飞蓟宾胶囊(水飞蓟宾组)及双环醇片(双环醇组)预防药物性肝损伤作用,并选取同期抗结核治疗82例肺结核患者作为对照组。结果:水飞蓟宾组和双环醇组出现肝损伤分别为16例(14.7%)和55例(22.4%);对照组肝功能损伤为9例(11.0%)(χ2=3.627,P>0.05);肝损伤出现时间均以4周内为主,各组无明显差异(χ2=0.414,P>0.05);三组肝损伤程度比较无明显差异(U=0.288,P>0.05)。结论:在无高危因素情况下,采用抗炎保肝药和降酶药预防抗结核药物所致肝损伤疗效不确切。