药物性肝损伤患者血清抗核抗体阳性临床意义探讨

目的分析不同临床类型和血清抗核抗体(ANA)阳性的药物性肝损伤(DILI)患者临床特征和转归。方法2019年12月~2023年4月安徽医科大学第一附属医院感染病科诊治的DILI患者64例,均行肝活检术和常规血清检测,排除自身免疫性肝炎(AIH)。其中血清ANA阳性31例,ANA阴性33例。结果在本组64例DILI患者中,导致疾病的药物为中草药占59.4%,抗生素占10.9%和非甾体类药物占4.7%;肝细胞型42例(65.6%),胆汁淤积型11例(17.2%)和混合型11例(17.2%);ANA阳性组肝细胞型、胆汁淤积型和混合型分别占77.4%、6.5%和16.1%,而ANA阴性组分别为54.5%、5.2%和30.3%,无统计学差异(P>0.05);ANA阳性组血清球蛋白和Ig G水平分别为26.1(22.2,29.9)g/L和13.6(12.1,17.7)g/L,显著高于ANA阴性组【分别为22.9(21.6,25.2)g/L和11.5(9.4,12.9)g/L,P<0.05】;两组所有患者均获得肝功能指标恢复正常,其中在31例ANA阳性DILI患者中,1例最终导致药物诱自身免疫性肝炎(DI-AIH),2例考虑为免疫介导的药物性肝损伤(IM-DILI),这3例患者均加用糖皮质激素治疗后,血清ALT和AST水平恢复正常。结论大多DILI患者预后良好,但血清ANA阳性者可能发展至DI-AIH或IM-DILI,需加用皮质激素治疗,值得注意。

PD-1抗体与抗血管生成药物分别联合化疗治疗晚期驱动基因阴性肺腺癌的近远期效果对比

目的:比较程序性细胞死亡受体-1(PD-1)抗体与抗血管药物分别联合化疗治疗晚期驱动基因阴性肺腺癌的近远期效果。方法:选取118例晚期驱动基因阴性肺腺癌患者为研究对象,根据不同治疗方式将PD-1抗体联合化疗的患者纳入A组(n=60);将抗血管生成药物联合化疗的患者纳入B组(n=58)。观察两组患者临床近期疗效,毒副反应,免疫功能和预后分析。结果:治疗后,A组患者近期临床疗效的客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)和疾病无进展期(PFS)明显高于B组(P<0.05);两组患者CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平均上升(P<0.05),且A组高于B组(P<0.05);CD8^(+)水平均降低,且A组低于B组(P<0.05);A组患者和B组患者治疗期间毒副反应发生率无统计学差异(P>0.05)。结论:PD-1抗体联合化疗治疗晚期驱动基因阴性肺腺癌患者临床疗效更好,有助于恢复免疫功能,且毒副反应少,具有良好的安全性,有助于延长PFS,值得临床推广应用。

阿司匹林与激素类药物联合治疗抗磷脂抗体阳性早孕复发性流产的临床价值

探讨分析阿司匹林与激素类药物联合治疗抗磷脂抗体阳性早孕复发性流产的临床价值。方法 实验时间:2022.08-2023.12;研究学科:妇产科;疾病选择:抗磷脂抗体阳性早孕复发性流产病人;患者数量:100例;组别区分:数字抽签法——单双;两组名字:激素组、参照组,均为50例。激素组行阿司匹林与激素类药物治疗,参照组行常规治疗。比较两组机体凝血水平、炎症变化、激素含量、标志物性质、用药结果。结果 二组病人的凝血功能存在相同程度的障碍性,(P>0.05);疗程停止后,凝血功能改善许多,激素组身体内的凝血功能良好,(P<0.05)。二组病人体内的炎症水平变化很大,(P>0.05);疗程停止后,炎症水平有好转,激素组的炎症水平的好转程度很好,(P<0.05)。二组病人的女性激素检验值欠佳,(P>0.05);疗程停止后,激素水平检验值有恢复,激素组的激素水平最后一次检验结果最佳,(P<0.05)。激素组的标志物阳性例数较少,(P<0.05)。激素组治疗方案很理想,病人的依从性很高,(P<0.05)。结论 阿司匹林、激素类药物一同治疗抗磷脂抗体阳性早孕复发性流产的疗效十分显著,取得较高的临床意义,该治疗方案值得在临床上广泛应用并推广。

抗体偶联药物的相关毒性和研究对策

目的探讨新兴抗肿瘤药物抗体偶联药物(antibody drug conjugate,ADC)的毒性、毒性诱发原因以及避免毒性的研究对策,以期为下一代新型高效低毒ADC研发提供参考。方法分析整理近年来已上市以及处于临床阶段的ADC毒性数据,从ADC结构入手,理清ADC结构与毒性产生的关系,参考现阶段避免毒性的有效对策,寻找下一代高效低毒ADC的发展方向。结果及结论针对ADC研发的不同阶段,提供避免毒性的研究对策,其中ADC源头设计理念的更新是解决ADC毒性的关键。

微柱凝胶结合抗球蛋白技术检测抗抗生素药物抗体方法建立的探讨

目的探讨建立采用微柱凝胶抗球蛋白检测筛选抗抗生素药物抗体的实验室方法。方法采用微柱凝胶结合抗球蛋白法检测446例使用抗生素患者血浆和红细胞放散液中抗生素药物诱导抗体。结果血浆中共检出75例抗抗生素药物抗体,阳性率分别为头孢哌酮31.25%、哌拉西林18.42%、美罗培南2.44%、头孢噻肟10%、头孢曲松21.43%,美罗培南与其余4种抗生素药物、头孢哌酮与哌拉西林及头孢噻肟、头孢曲松与头孢噻肟,阳性率之间差异有统计学意义(P<0.05)。红细胞DAT阳性率为13%(58例),DAT阳性和阴性的红细胞放散液中抗抗生素抗体阳性率分别为头孢哌酮47.82%和24.72%、哌拉西林46.15%和12.70%、头孢曲松100%和18.52%、头孢噻肟10%和10%;前3者在DAT阳性红细胞放散液中的抗生素药物抗体的阳性率明显高于后者(P<0.05)。结论无论直接抗球蛋白阳性与否,微柱凝胶结合抗球蛋白检测技术适用临床对于使用抗菌药物患者的血浆或红细胞放散液中的药物性抗体的检测。

缺血性视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿患者基线血清己糖激酶1抗体滴度与抗VEGF治疗后视力改善的相关性分析

目的分析缺血性视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(RVO-ME)患者基线血清己糖激酶1抗体滴度与抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗后视力改善的相关性。方法招募2017年6月至2020年2月在首都医科大学宣武医院确诊为缺血性RVO-ME并接受初始抗VEGF治疗的53例患者,其中缺血性视网膜中央静脉阻塞(CRVO)23例(CRVO组),缺血性视网膜分支静脉阻塞(BRVO)30例(BRVO组)。另选取该院同期30例行超声乳化的白内障患者作为对照组。研究对象行基线血清己糖激酶1抗体滴度检测、眼科常规检查和光学相干断层成像(OCT)检查。所有RVO-ME患者按照“3+按需治疗方案(pro re nata,PRN)”向玻璃体内注射抗VEGF药物治疗。随访12个月,采用多元线性回归分析缺血性RVO-ME患者抗VEGF治疗后视力改善的影响因素。结果CRVO组基线logMAR BCVA高于对照组和BRVO组,CRVO组和BRVO组基线CRT、基线血清己糖激酶1抗体滴度高于对照组,且CRVO组基线CRT、基线血清己糖激酶1抗体滴度高于BRVO组,差异有统计学意义(P<0.05)。RVO-ME患者基线血清己糖激酶1抗体滴度与随访6个月(r=0.377,P=0.005)、9个月(r=0.362,P=0.008)和12个月(r=0.465,P<0.001)时BCVA改善呈正相关,与随访12个月时中断EZ横向长度减少值(r=0.401,P=0.001)呈正相关。多元线性回归分析结果显示,基线logMAR BCVA、基线血清己糖激酶1抗体滴度是缺血性RVO-ME患者抗VEGF治疗随访12个月时BCVA改善的影响因素(P<0.05)。结论己糖激酶1抗体作为一种新的血清生物标志物,与缺血性RVO-ME患者抗VEGF治疗后的视力改善相关。

基于高通量表面等离子体共振技术筛选与TPBG具有高亲和力的单克隆抗体研究

目的探讨从制备的单克隆抗体中快速筛选出与滋养层糖蛋白(TPBG)具有高亲和力的单克隆抗体的方法。方法采用高通量表面等离子体共振技术(SPR),将不同种属的TPBG通过氨基偶联的方式固定在GLC传感器芯片上,梯度稀释的抗体作为流通相,筛选能高度亲和TPBG的单克隆抗体,并测定相互作用的动力学常数。抗体1结合人和食蟹猴TPBG,亲和力分别为65.0、31.6 nmol/L;抗体6结合人、小鼠、食蟹猴TPBG,亲和力分别为77.6、92.1、87.7 nmol/L。结果该研究成功筛选出2种能与TPBG特异性结合的单克隆抗体。动力学图谱显示,这2种抗体与TPBG蛋白的特异性结合稳定。结论采用SPR可筛选出与TPBG蛋白具有高亲和力的单克隆抗体,为开发出一些新型的抗肿瘤药物提供一种方法。

抗肿瘤抗体偶联药物临床药理学研究的若干问题与考虑

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADC)由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷(如小分子细胞毒药物)通过连接子偶联而成,兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。截至2022年2月,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准12个ADC抗肿瘤药物。本文通过分析已批准ADC药物的临床药理学审评报告结合相关指导原则,梳理ADC药物临床药理学的研究要点,发现在ADC药物研发中,除临床药理学方面的常规研究外,由于ADC特殊的抗肿瘤作用机制,其剂量选择以及特殊人群用药有着特殊的考虑。希望本文对国内研发人员在开发ADC药物时有所启示。

新型单克隆抗体类抗肿瘤药物的研究进展及其药学监护

肿瘤严重威胁人类的生命健康,全球医学专家都在积极探寻新型抗肿瘤药物,取得了比较显著的成果。其中,新型单克隆抗体类抗肿瘤药物(以下简称“单抗类抗肿瘤药”)就是最有代表性的一种药物,其高度特异性和疗效确切的优势使其在抗肿瘤领域显示出明显的优势和广阔的前景。笔者通过查阅2018年以来美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市的新型单抗类抗肿瘤药物相关文献,对其作用靶点、作用机制进行归纳汇总,并从有效性、超敏反应和不良反应监测3个方面阐述临床药师如何对患者开展药学监护,为肿瘤患者更安全、有效地用药提供参考。

靶向EGFR的抗体药物偶联物治疗肿瘤的研究进展

靶向EGFR的抗体药物偶联物(EGFR-ADC)是由结合EGFR的单克隆抗体和细胞毒素偶联形成的兼具靶向性和高细胞毒性的新型肿瘤靶向药物。EGFR-ADC能够靶向结合肿瘤细胞表面EGFR受体,经细胞内化后依靠连接子裂解或抗体降解释放微管抑制剂、DNA损伤剂等偶联的细胞毒素,从而发挥肿瘤杀伤作用,目前已有多个EGFR-ADC已进入临床试验,部分在肿瘤的临床治疗中取得了显著疗效并批准上市。但是ADC药物潜在的耐药性、不良反应以及复杂的内吞机制尚未完全阐明,总体上依然面临不良反应和疗效不足的问题,因此围绕ADC药物三大组分抗体(靶向、内化)、有效载荷(毒性效应)、连接子(载荷释放)的研发相继开展,而如何通过综合的优化设计以实现ADC药物的准确递送、高效内化、有效杀伤是当前的重要问题。因此,本文立足EGFR-ADC药物的研发现状,针对其关键组分的结构设计、应用特点、作用机制进行综述分析,回顾总结代表性EGFR-ADC的研究进展并对其耐药性和不良反应挑战以及相应对策进行了展望,以期为促进EGFRADC的开发和应用提供新思路。

单克隆抗体药物的研究进展

通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,因此成为近年来研究的热点药物之一。此文就单抗药物的分类、应用进行了综述,并对其应用前景及存在的不足作了概述。

丙基硫氧嘧啶引起抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎并非药物性狼疮

目的检测药物性狼疮(DIL)的血清学标志抗组蛋白抗体在抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性的甲亢患者中的阳性率,并探讨丙基硫氧嘧啶(PTU)引起的ANCA相关小血管炎与DIL的关系。方法以34例ANCA阳性的原发甲亢患者为研究对象,其中18例确诊为PTU引起的ANCA相关小血管炎;同时选取10例原发性ANCA相关小血管炎患者及10例初发未治疗的甲亢患者为对照,应用ELISA法检测抗组蛋白抗体。将我院确诊的PTU引起的AN-CA相关小血管炎患者的临床资料与文献中抗甲状腺药物引起的DIL相比较。结果所有原发性ANCA相关小血管炎的患者及初发未治疗的甲亢患者均未检测到抗组蛋白抗体;在34例PTU引起的ANCA阳性患者中仅1例(2·9%)抗组蛋白抗体阳性,此例患者为18例有血管炎临床表现中的1例(5·6%)。PTU引起的ANCA相关小血管炎不同于DIL,寡免疫复合物的坏死性新月体性肾炎及肺出血为前者的特征性表现。结论PTU引起的ANCA相关小血管炎患者中抗组蛋白抗体的低发生率提示其与DIL可能不完全相同。

抗体偶联药物抗HER2单抗-MCC-DM1细胞毒活性检测方法的建立及其检测效果评价

目的:建立抗体偶联药物(antibody-drug-conjugate,ADC)抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)人源化单抗-MCC-DM1的细胞毒活性检测方法,并评价该药抗体偶联前后药物细胞毒活性的变化。方法:供试品为抗HER2-MCC-DM1原液及成品各3批,以抗HER2人源化单抗和抗HER2单抗-MCC-DM1标准品为参考品,利用CCK-8法、双荧光染色实验分别检测供试品和参考品对人乳腺癌BT-474细胞增殖的抑制作用,计算供试品相对百分效价,并比较抗体偶联前后该药细胞毒活性的改变;光学显微镜和荧光显微镜观察抗体偶联前后对BT-474细胞生存的影响。结果:抗HER2-MCC-DM1供试品及参考品在肿瘤细胞增殖抑制实验中均存在量效关系。3批原液和3批成品各经3次测定,对B7-474细胞增殖抑制活性的相对百分效价平均值在(92.50±8.80)%^(115.14±6.09)%,变异系数均小于15%。与抗HER2单抗原液相比,对应批次的抗HER2-MCC-DM1原液和成品各经3次测定,细胞增殖抑制活性平均值分别为偶联修饰前抗体活性的(326.72±21.58)%和(315.76±34.90)%。与偶联前抗体组相比,抗体偶联药物组细胞固缩和死亡明显增多。结论:所建立的体外细胞增殖抑制法可用于抗体偶联药物抗HER2-MCC-DM1的细胞毒活性检测,其重复性好、准确性高,可应用于ADC药物的质量控制及有效性评价。

临床常用β内酰胺类抗菌药物抗体的检测

目的探讨临床常用β内酰胺类抗菌药物在使用者中产生相关药物抗体的情况。方法采集499名使用β内酰胺类抗菌药物治疗的患者血样,应用微柱凝胶技术做直接抗球蛋白试验（DAT）,并对DAT阳性者做相关药物抗体检测。结果本组使用β内酰胺类抗菌药物的患者中,DAT阳性率39.88%（199/499）,其中β内酰胺类抗菌药物抗体检出率32.67%（65/199）,6种β内酰胺类抗菌药物抗体检出率分别为哌拉西林钠他唑巴坦钠45.94%（34/74）、头孢他啶3.70%（1/27）、头孢哌酮钠舒巴坦钠17.14%（6/35）、头孢西丁钠33.33%（1/3）、亚胺培南西司他丁钠52.50%（21/40）、美罗培南10.00%（2/29）;仅有使用哌拉西林钠他唑巴坦钠4例及亚胺培南3例的患者出现症状较轻的血管外溶血证据,使用其他β内酰胺类抗菌药物的患者均无免疫性溶血的相关实验室检测和临床症状。结论使用β内酰胺类抗菌药物治疗的患者可产生相关药物抗体,仅有10.76%使用者因药物抗体引起药源性免疫溶血反应,多数使用者处于无溶血症状的携带药物抗体状态。

Graves病抗甲状腺药物治疗后自身免疫抗体的变化及临床意义

目的探讨抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和促甲状腺素受体抗体(TRAb)滴度在毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)患者用抗甲状腺药物(ATD)治疗后的变化及临床意义。方法新诊断Graves病患者101例,随机分为甲硫咪唑(MMI)治疗组51例(MMI组)和丙基硫氧嘧啶(PTU)治疗组50例(PTU组)。分析达到缓解的时间、ATD总量、自身抗体降低的绝对值(ΔTRAb、ΔTPOAb)与TRAb及TPOAb的关系。结果按TRAb或TPOAB滴度各分为低、中、高3组,自身抗体滴度越高,ATD治疗期的疗程越长,ATD总量越大。高滴度组予ATD治疗后,其抗体滴度较中、低滴度组明显下降,MMI组较PTU组的TRAb滴度明显下降,差异具有显著性(P<0.05)。结论 Graves病患者存在不同程度甲状腺自身免疫异常。TRAb滴度高者,需要更大剂量和更长疗程的ATD治疗;TPOAb滴度越高,对ATD的敏感性越高,日后更容易继发性甲减。在ATD治疗中临床随访和适时调整治疗方案很重要。

auristatin类抗体药物偶联物研究进展

抗体药物偶联物(antibody drug conjugates,ADC)作为一种新型的生物靶向抗癌药物,结合了单克隆抗体的高靶向选择性和小分子毒素的高效性,在提高抗体药物疗效的同时也扩大了小分子毒素的临床应用范围。auristatin因其较高的生物活性已被广泛用于ADC并取得了巨大成功,在临床在研的ADC中占有主导地位。auristatin类化合物的结构特征不同于其他类毒素,这决定该类ADC对连接子的不同设计要求。本文对auristatin类ADC的各个组成构件及其临床试验进展进行综述,希望对相关药物的研发提供一定的参考。

抗甲状腺药物致白细胞减少与抗中性粒细胞胞浆抗体的相关性研究

目的探讨抗甲状腺药物(ATD)在治疗Graves病(GD)过程中致白细胞减少与抗中性粒细胞胞浆抗体(AN-CA)的相关性。方法 262例GD患者分为白细胞减少组(GDL)和白细胞正常组(GDN),其中口服丙硫氧嘧啶(PTU)56例,口服他巴唑(MMI)206例;健康对照组(HC)为180名健康体检者。各组血清中ANCA阳性者用斑点法检测髓过氧化物酶(MPO)抗体和蛋白酶3(PR3)抗体。结果GDL组ANCA阳性率较HC组增加,差异有统计学意义(PTU:P<0.01,MMI:P<0.01);GDN组ANCA阳性率较HC组增加,其中口服PTU的GD患者ANCA阳性率与HC组比较,差异有统计学意义(P<0.05),而口服MMI的GD患者ANCA阳性率增加,但差异无统计学意义;GDL组AN-CA阳性率高于GDN组,其中口服PTU的GDL组ANCA阳性率较GDN组增加,差异有统计学意义(P<0.05),而口服MMI的GDL组与GDN组比较,差异无统计学意义。结论ATD可能导致部分患者ANCA阳性表达,推测ANCA可能参与ATD致白细胞减少,但其作用机制有待于进一步研究。

海洋硫酸多糖类药物聚甘古酯单克隆抗体的制备及其特性研究

目的 制备和纯化聚甘古酯 (911)单克隆抗体 ,为 911药代动力学的免疫学方法的建立提供依据。方法用还原胺化法 ,制备 911 BSA和 911 HSA复合物 ,间接ELISA法检测抗体生成。以IsostripTM 试剂盒测定抗体亚型 ,流式细胞仪测定DNA含量。结果 获得了一株阳性杂交瘤细胞DD3,腹水效价可达 1× 10 5,其抗体亚型为IgG2a(κ) ,细胞株的DNA含量约为脾细胞和NS 1细胞之和 ,亲和力常数为 2 0× 10 8L·mol- 1 。结论 本实验制备了特异性针对 911的单克隆抗体DD3,且与内源性多糖和褐藻酸无交叉反应 ,为 911药代动力学的免疫学检测提供了依据。

一线晚期肺腺癌治疗中PD-1抗体联合化疗和抗血管生成药物联合化疗的对比研究

目的:探讨PD-1抗体联合化疗对比抗血管生成药物联合化疗在晚期驱动基因阴性肺腺癌一线治疗中的疗效和安全性。方法:收集2018年3月至2021年8月河北医科大学第四医院收治的141例不可手术切除的ⅢB/ⅢC和Ⅳ期驱动基因阴性肺腺癌患者,回顾性分析PD-1抗体联合化疗对比抗血管生成药物联合化疗在一线治疗中的疗效与安全性。主要研究终点为无进展生存期(PFS),次要终点为客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和不良反应。结果:141例患者均纳入生存分析,中位随访时间为13.0个月(95%CI:12.0~14.0)。PD-1抗体联合化疗组(A组)和抗血管生成药物联合化疗组(B组)的ORR分别为33.33%和27.38%,DCR分别为98.25%和89.29%,差异均无统计学意义。A组和B组的中位PFS分别为8.4个月(95%CI:7.3~9.9)和6.9个月(95%CI:6.1~7.7),差异无统计学意义。亚组分析结果显示,ⅢB/ⅢC期、肝或脑转移患者中,A组中位PFS较B组均延长(均P<0.01)。A组和B组不良反应发生率分别为26.32%和14.29%,多数为1~2级。结论:PD-1抗体联合化疗对比抗血管生成药物联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性肺腺癌疗效相当,不良反应可耐受,可成为晚期驱动基因阴性肺腺癌标准一线治疗。

单克隆抗体抗肿瘤药物研究进展及其市场动态

单克隆抗体抗肿瘤药物被称为医学里程碑药物,其具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点,据预测将会在未来10 a引发生物制药技术变革。单克隆抗体抗肿瘤药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体几个阶段,以其来源特异性、征服癌症的"精确制导"作用、"无限制"的供应、针对性强、开发临床研究失败的风险较小的优势,在抗肿瘤领域发挥越来越重要的作用,未来治疗性抗体将朝着人源化和微型化发展。纵观市场,虽然国际大经济形势依旧低迷,但单克隆抗体抗肿瘤药物的增长并未放缓,尤其是在国外如火如荼蓬勃发展,然而对于国内依然具有很高的技术门槛,其市场刚刚起步,主要依赖进口且技术与国际先进水平仍有较大差距。本文对利用单克隆抗体技术生产研发抗肿瘤药物的现状以及市场动态进行综述。