PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子药物免疫治疗晚期肝癌的研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球高发的恶性肿瘤。程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1,PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(programmed death protein ligand-1,PD-L1)抑制剂可通过阻断T细胞负调节信号,抑制肿瘤细胞免疫逃逸途径,重新激活抗肿瘤免疫应答过程,成为晚期HCC治疗的新手段。然而,长期临床结果显示,采用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗晚期HCC的病人仍存在较高的复发率和转移率。免疫联合疗法是目前针对晚期HCC患者的新的治疗策略,其中PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物在晚期HCC治疗中显示出了良好的疗效和安全性。PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物可通过参与癌症免疫循环途径抑制肝癌细胞的生长。该文就PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物在晚期HCC治疗中的临床研究作一综述。

抗血管内皮生长因子药物治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

糖尿病视网膜病变(DR),是糖尿病患者眼部最严重的微血管并发症,严重影响患者的视功能,是全球糖尿病患者失明的主要原因。血管内皮生长因子(VEGF)在DR的发病机制中起着关键作用,是诱导视网膜新生血管形成的主要血管生成因子。目前家族成员有7个,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子(PLGF),这些配体通过激活酪氨酸激酶受体,即血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1和VEG-FR-2来引发一系列生理活动,并进一步加速DR的病程进展。玻璃体腔内注射抗VEGF药物是目前治疗DR的有效措施,通过与VEGF特异性结合,可明显消退视网膜新生血管,减轻黄斑水肿。常用的抗VEGF药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等。但抗VEGF药物半衰期较短,需要在一定时间后再次注射,长期反复应用的安全性仍需进一步研究。现将抗VEGF治疗DR的研究进展进行综述。

抗血管内皮生长因子药物治疗早产儿视网膜病变的研究进展

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity,ROP)是一种发生在早产儿的视网膜血管增殖性疾病,是发达国家和发展中国家失明和儿童视力损伤的重要原因[1,2]。随着早产儿存活率的提高,ROP已成为全世界可预防的儿童失明的主要原因[3]。视网膜血管化的发育在妊娠16周左右开始,从视盘中心向视网膜周边进展,大约在足月时完成[4]。

血管内皮细胞生长因子及其受体——抗血管生成抗肿瘤药物的新靶点

血管生成是肿瘤发展、转移所必需的 ,抗血管生成是目前基于生物靶点的抗肿瘤研究热点之一。血管内皮细胞生长因子 (VEGF)在肿瘤血管生成中处于核心地位 ,因此阻断VEGF的作用可以达到抗血管生成的目的。VEGF及其受体的结构特征和生物学特性 ,以及结合后产生的作用机制目前已经比较清楚 ,已有多种作用于不同环节的阻断手段在临床试验 ,但均有缺陷。计算机辅助药物设计可以根据生物靶分子的晶体结构设计出结合力高、专属性强的小分子抑制剂已有成功应用。因此 ,选择不同的部位设计作用更强更优的小分子抑制剂是新药创制的重要方向。

不同剂量抗血管内皮生长因子药物治疗ROP的研究进展

随着对血管内皮生长因子(VEGF)在早产儿视网膜病变(ROP)发病机制中作用的研究不断深入。国内外陆续开展了各种抗VEGF药物1/2成人剂量玻璃体腔注射治疗ROP试验并初步取得显著疗效。然而,进一步的研究表明抗VEGF药物可以通过玻璃体腔进入全身血液循环,暂时降低患儿的血清VEGF水平,从而给处于快速生长发育期的早产儿带来潜在的全身不良反应。目前,国内外专家开始重点关注1/2成人剂量治疗ROP的全身不良反应风险,并相继开展了各种低剂量抗VEGF药物治疗ROP的相关研究。目前,大部分研究为小样本回顾性研究,缺乏大样本多中心的前瞻性研究,各剂量抗VEGF药物治疗ROP均属探索阶段。本文就各剂量抗VEGF药物治疗ROP的疗效及问题进行综述,为ROP的治疗提供参考。

抗血管内皮生长因子药物玻璃体腔注射联合激光光凝治疗重度非增殖性糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿的临床研究

目的探究抗血管内皮生长因子药物玻璃体腔注射联合激光光凝治疗重度非增殖性糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿的临床效果。方法前瞻性随机选取2020年3月—2023年3月因重度非增殖性糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿在常熟市第一人民医院眼科门诊诊疗的80例患者进行研究,根据抛硬币法随机分为两组,各组40例,对照组予以全视网膜激光光凝治疗,观察组予以抗血管内皮生长因子药物玻璃体腔注射+全视网膜激光光凝治疗。比较整体临床疗效。结果观察组治疗总有效率高达95.00%,比对照组80.00%显著更高,差异有统计学意义(χ^(2)=4.114,P<0.05);观察组术后1、3、6个月的视力水平和黄斑中心视网膜厚度优于对照组,差异有统计学意义(P均<0.05);观察组术后并发症发生率12.50%和对照组20.00%比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论重度非增殖性糖尿病视网膜病变合并黄斑水肿患者采用玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子+激光光凝治疗法,可发挥安全有效的治疗作用。

视网膜静脉阻塞患者抗血管内皮生长因子治疗后视力差的影响因素

目的评估视网膜静脉阻塞(RVO)患者接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗后视力差的影响因素。方法以2018年6月至2023年6月期间在广州医科大学附属清远医院诊断为RVO并接受抗VEGF治疗的患者为研究对象,收集患者的眼部及临床病例资料。根据规范抗VEGF治疗后最终视力进行分组:最终logMAR最佳矫正视力(BCVA)>1为视力差组;最终视力logMAR BCVA≤1为对照组。比较视力差组与对照组患者的特征,并分析RVO患者最终视力差的危险因素。结果177名符合纳入条件的RVO患者中,最终视力差者70例,对照组107例。视力差组的年龄、中央型RVO、合并视网膜内层紊乱、合并外界膜破坏显著高于对照组(P<0.05);视力差组的基线视力、红细胞比积显著低于对照组(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示颈动脉病变(OR=3.40,95%CI:1.22~12.44,P<0.05)、基线视力(OR=0.01,95%CI:0.00~0.005,P<0.001)、视网膜内层紊乱(OR=7.80,95%CI:2.33~26.15,P<0.05)、外界膜破坏(OR=6.87,95%CI:2.05~23.00,P<0.05)和红细胞比积(OR=1415526,95%CI:21.69~9.24×10^(10),P<0.05)与RVO患者抗VEGF后视力差显著相关。结论合并颈动脉病变、基线视力差、视网膜内层紊乱、外界膜破坏和较低的红细胞比积是RVO患者抗VEGF治疗后视力差的危险因素。

PD-1抑制剂及抗血管生成药物联合TACE治疗原发性肝癌的效果

目的探究程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂及抗血管生成药物联合经动脉化疗栓塞术(TACE)治疗原发性肝癌的效果。方法纳入原发性肝癌患者58例,均于2019年1月至2022年12月在河南省肿瘤医院就诊,按治疗方法将患者分为对照组(抗血管生成药物联合TACE治疗,30例)与研究组(PD-1抑制剂及抗血管生成药物联合TACE治疗,28例)。两组均治疗9周,比较其疗效、肝功能[碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)]、血管内皮生长因子(VEGF)、可溶性血管细胞黏附因子1(sVCAM1)、免疫指标及不良反应。结果研究组疾病控制率(85.71%)较对照组(60.00%)高(P<0.05);两组治疗后ALP、ALT、AST、TBIL较治疗前低,且研究组较对照组低(P<0.05);两组治疗后VEGF、sVCAM1较治疗前低,且研究组较对照组低(P<0.05);研究组治疗后CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)较对照组高,CD4^(+)/CD8^(+)较对照组低(P<0.05);两组总不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论PD-1抑制剂及抗血管生成药物联合TACE治疗原发性肝癌效果确切,可减少患者肝损伤,改善其免疫功能,且安全性较好。

血清血管内皮生长因子、抗甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺激素水平检测在分化型甲状腺癌诊断中的应用

目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、促甲状腺激素(TSH)水平变化在分化型甲状腺癌患者诊断中的应用价值。方法选择2021年1月至2022年12月周口市疾病预防控制中心专科病医院收治的经病理学确诊的78例甲状腺疾病患者作为研究对象,其中39例确诊为分化型甲状腺癌的设为观察组、39例确诊为良性结节的设为对照组。比较观察2组血清VEGF、TgAb、TSH水平及在分化型甲状腺癌中诊断价值。结果观察组血清VEGF、TgAb、TSH水平均高于对照组(t=44.988,P<0.001;t=20.556,P<0.001;t=141.755,P<0.001)。观察组血清VEGF、TgAb、TSH阳性率均高于对照组(χ^(2)=4.994,P=0.025;χ^(2)=6.019,P=0.014;χ^(2)=4.768,P=0.029)。血清VEGF、TgAb、TSH联合检查准确性、敏感性、特异性更高。结论分化型甲状腺癌患者血清VEGF、TgAb、TSH水平显著升高,三者联合检测具有更高的诊断价值。

抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的研究进展

0引言 肿瘤血管生成这一概念是20世纪70年代由Folkmant提出，称为“血管生成开关”；当肿瘤体积达N2mm。时，肿瘤需要独立的血供，血管生成在维持肿瘤快速生长中起关键性作用[1]。肿瘤血管生成方式包括出芽式、套入式、血管生成拟态、马赛克血管等，其中出芽方式最早报道且适用于大多数肿瘤。该过程包括毛细血管基底膜降解，血管内皮细胞迁移、增殖、形成管状结构，基底膜形成以及血流贯通等诸多环节。该过程主要由血管调节因子（包括肿瘤血管生成因子和肿瘤血管生成抑制因子）起中心调控作用，肿瘤细胞、炎症细胞可分泌多种细胞因子和炎性因子，这些因子作用于肿瘤微环境中的基质细胞、纤维原细胞等，从而促进肿瘤血管或抑制肿瘤血管生成，当两者的平衡被打破，肿瘤血管生成因子占优势时，即发生肿瘤血管生成。

血管生成素-2、血管内皮生长因子、糖类抗原199及癌胚抗原对结肠癌诊断和复发转移的预测价值

目的探讨结肠癌患者血清中血管生成素-2(Ang-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、糖类抗原199、癌胚抗原(CEA)对结肠癌患者的诊断及术后复发转移的预测作用。方法收集结肠癌患者100例,结肠良性病变100例,健康体检者100例;检测患者血清中Ang-2、VEGF、CA19-9、CEA的水平,并探讨其对结肠癌诊断及术后复发转移的评估价值。结果结肠癌组血清Ang-2、VEGF、CA19-9、CEA水平较结肠良性病变组和健康对照组均升高(P <0.05);联合检测Ang-2、VEGF、CA19-9、CEA水平较各项指标单独检测对结肠癌的诊断敏感性、特异性均升高;术前Ang-2、VEGF、CA19-9、CEA阳性患者术后早期复发转移率分别高于各自阴性患者,生存分析显示不同表达状态其远处转移出现时间差异有统计学意义(P <0.05)。结论检测血清中Ang-2、VEGF、CA19-9、CEA的水平对诊断结肠癌具有临床意义,联合检测可提高诊断效能;术前血清中Ang-2、VEGF、CA19-9、CEA的水平与结肠癌术后复发转移发生相关,联合检测有助于评估肿瘤转移情况。

真实世界中玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物在新生血管性眼病中的应用疗效

目的研究分析真实世界中玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物在新生血管性眼病中的应用疗效。方法回顾性分析2016年10月至2018年6月在我科接受抗VEGF治疗的新生血管性眼病病例。所有病例均详细记录治疗前和治疗后1 d、治疗后1周的最佳矫正视力(LogMAR)、眼压、眼底情况。并对纳入病例的资料特征、所用药物、治疗方案、注药次数、疗效等指标进行分析比较。结果纳入符合条件的临床病例227例313眼,其中93例163眼为糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR),45例58眼为湿性年龄相关性黄斑变性(wet age⁃related macular degenera⁃tion,wAMD),26例29眼为息肉样脉络膜血管病变(polyloidal choroidal vasculopathy,PCV),39例39眼为视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO),13例13眼为病理性近视伴发脉络膜新生血管(myopic choroi⁃dal neovascularization,PM⁃CNV),4例4眼为特发性脉络膜新生血管(idiopathic choroidal neovascularization,ICNV),4例4眼为新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG),余3例3眼为其他眼病。单眼注药141例,双眼注药86例。22.0%的患眼实施了3+PRN方案,78.0%的患眼实施了1+PRN方案。雷珠单抗治疗的有152眼,康柏西普治疗的有140眼,有21眼在治疗过程中更换了药物。所有患者共计接受抗VEGF治疗544次,平均(1.8±1.0)次/眼。总体治疗后平均LogMAR视力(0.92±0.76)与基线(1.12±0.84)差异有统计学意义(P<0.001)。结论抗VEGF治疗确可有效促进患者视功能的恢复、减少视力损害,是临床上治疗新生血管性眼病的一线治疗用药。但在真实世界中,抗VEGF药物的应用仍然受多方面因素影响。

玻璃体腔与结膜下注射抗血管内皮生长因子联合小梁切除治疗新生血管性青光眼的效果比较

目的探究在新生血管性青光眼(NVG)患者治疗中应用玻璃体腔和结膜下注射抗血管内皮生长因子(VEGF)并小梁切除联合治疗的疗效对比差异。方法随机选取我院2021年1月至2022年6月期间,明确诊断为NVG的住院患者为研究主体,总计纳入患者26例,患眼30只。基于随机数字表法均衡原则分组,命名为A组(患者13例,患眼15只)和B组(患者13例,患眼15只)。A组患者行玻璃体腔注射抗VEGF药,然后行小梁切除术,B组患者行结膜下注射抗VEGF药后行小梁切除术,对比组间视力恢复效果、术后不同时点眼压水平、患眼新生血管面积和并发症发生情况。结果组间患者视力恢复效果对比无差异(P>0.05);在术后第7天,第21天、半年以及术后1年两组患者眼压水平均呈下降变化趋势(均P<0.05),但比较术前及术后各时间点,两组患者眼压水平对比差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗前及术后1~6 d内每日比较,两组新生血管面积无差异(P>0.05),术后两组患者的新生血管面积呈逐渐减小趋势,且与术前相比更小(均P<0.05);和A组比较,B组患者术后并发症发生率更低(P<0.05)。结论玻璃体腔与结膜下注射抗VEGF均可有效治疗NVG,均可以达到降低眼压、促进视力恢复,缩小新生血管面积的作用,但是以结膜下注射方式的安全性更高。

中药联合抗肿瘤血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最为常见的一种病理类型,一半以上的患者确诊时即为进展期肺癌,患者生存期较短。抗肿瘤血管生成药物是目前治疗非小细胞肺癌的重要靶向药物,其临床疗效已获得临床认可,但仍存在耐药性及毒副作用不可耐受的局限性,而中药辨证论治及减毒增效的优点,可减轻药物的不良反应,并提高临床疗效,已成为中西医结合治疗非小细胞肺癌的重要方向。本文主要通过检索2010年1月—2023年6月中国知网、万方、维普及PubMed等数据库中的相关文献,总结近年来不同中药联合各类抗肿瘤血管生成药物治疗NSCLC的相关研究,试从不同角度探讨治疗NSCLC的新思路。

内皮细胞生长抑制素——抗肿瘤血管生成的细胞因子

综述了内皮细胞生长抑制素的结构和功能 ;探讨了其与胶原蛋白 的关系以及抗血管生成、抗肿瘤生长和转移的可能机理 ;展望了其在肿瘤诊断、治疗等方面的应用前景 .内皮细胞生长抑制素是胶原蛋白 C-末端的酶解产物 ,在血管生成过程中起负调控作用 ,通过阻断血管生成的信号并诱导内皮细胞的凋亡而特异性地抑制内皮细胞的迁移和新血管的生成 ,从而抑制肿瘤的生长和转移 .其抗血管生成的机制目前尚未完全清楚 ,研究显示它是一个结合紧密的球状折叠分子 ,一面富含精氨酸残基 ,是肝素的结合位点 ,推测与抗血管生成的机制有关 .内皮细胞生长抑制素作为抗肿瘤的内源性药物 ,具有高效性 ,低毒性 。

眼科新一代抗血管内皮生长因子药物的基础研究及临床试验进展

视网膜新生血管形成是眼部多种疾病共有的病理改变，其造成的眼部功能损害是致盲的重要原因之一。血管内皮生长因子（VEGF）是治疗新生血管性眼病的重要靶点。进入抗VEGF治疗眼病的纪元以来，单靶点抗VEGF—A药物在新生血管性眼病的治疗中取得了良好的效果。近两年来，以阿柏西普（aflibercept，VEGF Trap—Eye，Eylea）和康柏西普（conbercept，KH902）为代表的多靶点[包括VEGF—A、VEGF—B和胎盘生长因子（P1GF）]抗VEGF药物逐步进入临床。新一代多靶点抗VEGF药物可改善一些对单靶点抗VEGF药物治疗无反应患者的临床症状。同时，因为延长了两次用药之间的间隔又可达到同样的疗效，可减少多次眼内注射带来的相关风险。但是此类药物的新增靶点在维持血管和神经元正常功能方面可能起着作用。因此，虽然目前还没有关于这类新药引起严重不良反应的报道，但仍需进一步评价这类新药潜在的不良反应。就眼科新一代抗VEGF药物，aflibercept和conbercept的基础研究、药代动力学、疗效、安全性及目前存在的问题进行综述。

血管生成素-2、血管内皮生长因子、癌胚抗原联合检测对肺癌合并胸腔积液的临床意义

目的探讨胸腔积液中血管生成素-2(Ang-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)对肺癌合并胸腔积液的诊断价值及对不同病理类型肺癌的临床意义。方法收集胸腔积液患者79例,其中肺癌合并胸腔积液患者43例(鳞癌12例、腺癌20例、小细胞肺癌11例),良性胸腔积液患者36例。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测胸腔积液中Ang-2和VEGF的水平,放射免疫分析法检测CEA的水平,并比较各指标在肺癌不同病理类型中表达的差异。结果肺癌合并胸腔积液患者胸腔积液中Ang-2、VEGF、CEA的水平高于良性胸腔积液患者(P<0.05)。腺癌患者胸腔积液中CEA的阳性率高于鳞癌及小细胞肺癌患者(P<0.05),Ang-2、VEGF的阳性率与鳞癌及小细胞肺癌患者比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论检测胸腔积液中Ang-2、VEGF、CEA的水平对诊断肺癌合并胸腔积液具有临床意义,联合检测可提高诊断效能。CEA对腺癌诊断价值较高,未发现Ang-2和VEGF与肺癌病理分型有关。

癌胚抗原相关细胞黏附分子6、血管内皮生长因子、血管生成素2在前列腺腺癌中的表达及意义

目的应用免疫组化方法检测前列腺腺癌中癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)6、血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素(ANG)2的表达,观察其临床价值。方法 83例经病理学确诊为前列腺腺癌患者作为研究组,留取术后蜡块组织,83例前列腺增生患者作为对照组,留取术后蜡块组织。CEACAM6、VEGF和ANG2蛋白表达的检测应用免疫组化二步法。结果研究组CEACAM6、VEGF和ANG2表达阳性率明显高于对照组。研究组CEACAM6、VEGF和ANG2阳性率与Gleason评分、TNM分期、脉管内瘤栓和Ki67增殖指数密切相关。相关性分析显示研究组中CEACAM6和VEGF、CEACAM6和ANG2具有正相关性。结论 CEACAM6、VEGF和ANG2在前列腺腺癌术后组织表达明显升高,三者参与肿瘤的进展及细胞增殖。CEACAM6可能与VEGF和ANG2蛋白的表达有协同作用。

内皮生成因子及抗血管内皮生成因子在先兆子痫发病机制中作用的研究进展

先兆子痫是妊娠期特有的全身性多系统综合征,其患病率为2%-8%,占孕产妇死亡原因的10%-15%,其临床特点为妊娠20周后出现的蛋白尿和高血压等症状,甚至发生母子死亡。但是由于先兆子痫的发病机制尚未阐明,其早期预测生物指标仍比较匮乏。早期诊断和疾病的防治可减少其潜在的副作用。近年来已有研究表明抗血管生成因子[如可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt-1）,