基于AhR信号通路的抗雌激素效应及其机制研究进展

芳香烃受体(AhR)是一种配体依赖型转录因子,在生物体内发挥着重要的生理功能,并能够介导某些外源物质的毒性作用。已有研究表明AhR通路在调控雌性生物体生殖方面发挥着重要作用,无论AhR缺失还是AhR被过度激活均会损害雌性个体的生殖健康。近期有报道表明当AhR通路被激活后,会通过多种途径干扰生物体内源雌激素受体(ER)通路,这提示了一种外源物质发挥抗雌激素效应的新模式。本文通过归纳整理国内外相关研究,首先从AhR信号通路被激活后将会抑制雌激素(E_(2))合成和促进E_(2)代谢两方面阐述了AhR激动剂降低雌性个体内源E_(2)水平的作用途径,接着又从活化的AhR通路直接抑制雌激素效应基因的转录、与ER通路竞争共调控因子和促进ER降解3个角度总结了AhR激动剂拮抗ER功能的分子机制,以期为相关物质的抗雌激素机制研究提供借鉴与参考。

环境污染物的抗雌激素效应及机制研究进展

列举了10余种具有抗雌激素效应的环境污染物,从拮抗E_2水平、拮抗E_2功能、拮抗雌性性征3个方面阐释了这些物质的抗雌激素效应,并进一步论述了其在E2合成、运输、受体结合及代谢等方面发挥抗雌激素效应的机制。展望了环境污染物的抗雌激素效应及相关机制的研究方向。

酚类化合物雌激素效应的比较研究

采用重组人雌激素受体基因片段(hER)及共激活因子(GRIP1)双杂交酵母检测体系,检测9种酚类物质的类雌激素和抗雌激素效应.结果表明,所检测的化合物中有3种同时表现出雌激素诱导与抑制活性;2种只表现出雌激素诱导活性;1种只表现出雌激素抑制活性;3种均没有雌激素诱导与抑制活性.结构分析表明:酚类中产生雌激素活性的物质具有取代基位于对位且邻位没有大的取代基团的结构;烷基在对位的酚类物质也能显示出雌激素拮抗活性.所采用的双杂交酵母检测体系适用于外源物质的雌激素活性检测,具有较高的灵敏度;结合外源物的雌激素诱导与抑制活性,用于分析污染物的体内作用方式。

氨基脲的毒性效应研究进展

环境及食品中的氨基脲主要来源于硝基呋喃类药物及偶氮二甲酰胺的分解;同时,次氯酸盐与氨基酸的作用也能产生氨基脲.氨基脲曾在食品动物、玻璃包装食品等多种食品中被检出,近期在我国东营潮河入海口邻近海域也有检出.早期的研究表明,氨基脲具有致诱变性和潜在的致癌性;而近期的研究表明,氨基脲不仅能够在组织形态学水平上导致多种组织器官的形态改变,而且还可对神经系统、内分泌系统的功能产生影响.50～150 mgL氨基脲可导致大鼠胎儿肺和肝脏器官内核酸水平显著降低,增加幼年小鼠肺肿瘤发生率;此外,能够显著增加鼠骨髓嗜多染红细胞的微核率,表现出弱遗传毒性.氨基脲是GABA合成酶GAD(谷氨酸脱羧酶)的抑制剂,并且对NMDAR(N-甲基-D-天氡氨酸受体)具有拮抗作用,从而产生神经毒性.氨基脲可致大鼠多个靶组织器官形态结构的改变且具有一定的性别差异,其中,对胸腺及肾上腺的组织学改变仅在雌性中表现出来,而对甲状腺组织结构的改变仅在雄性中表现明显,对生殖器官的毒性表现为其能够改变雌性卵巢和雄性睾丸显微结构.雌性大鼠口服40、75、140 mgkg氨基脲28 d能够降低其血浆内E2(雌二醇)水平,并且呈剂量-效应关系,表现出抗雌激素效应.未来应继续补充氨基脲的毒性数据,以揭示其毒性作用机制;同时,应从其衍生物降解规律、环境风险评价等角度进行深入研究.

2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英对骨代谢的影响及机制的研究进展

2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)是一类毒性极强的二噁英类化合物,能在人体富集,对生殖系统、免疫系统、骨代谢等多方面产生严重毒性。近年来,大量动物试验和体外试验已经证实,骨是TCDD的敏感靶点,TCDD能引起骨形态结构、骨密度和骨生物力学等特征的改变。TCDD可通过芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)介导的不同信号通路,如RANKL、MAPK、Wnt等影响成骨细胞和破骨细胞的增殖分化,干扰骨代谢,破坏骨重建,诱发骨物理性质的病理改变及骨质疏松等相关骨代谢疾病。此外,TCDD的抗雌激素效应(anti-estrogen effect)也在成骨细胞的生成及骨量丢失中起着重要的调节作用。但目前,TCDD影响骨代谢的机制尚未彻底阐明,并且TCDD所介导的各通路之间的相互作用和联系也有待进一步探究,明确相关的分子机制和信号通路可能会为骨代谢疾病的临床治疗提供新思路。本文将总结TCDD对骨物理特性、骨细胞发育与骨代谢产生的影响,并阐述TCDD可能介导的不同信号通路及机制对成骨细胞、破骨细胞生成的调控作用,为临床研究和治疗提供更系统的理论依据。

Effect of Estrogen and Antiestrogen on Chemotherapeutic Sensitivity of Endometrial Carcinoma Cell Line

Objective: To study the effect of estrogen and tamoxifen on chemotherapeutic sensitivity in ER(+) endometrial carcinoma cells.Methods: DNA fragmentation as the criteria for apoptotic cell death was used to evaluate the value of estrogen, tamoxifen and adriamycin in ER(+) endometrial carcinoma cells. DNA fragmentation was measured with the cell death ELISA.Results: Adriamycin and tamoxifen could induce apoptosis in ER(+) endometrial carcinoma cell. The cell apoptosis level was decreased with the increasing of 17-β-estradiol concentration (P<0.001) and was inversely proportional to 17-β-estradiol concentration (IgM) (P<0.01). The cell apoptosis level was increased with the increasing of tamoxifen concentration (P<0.01) and was also directly proportional to tamoxifen concentration (IgM). Furthermore, the cell apoptosis level was increased significantly after treated with both tamoxifen and adriamycin.Conclusion: Estrogen may block apoptosis induced by adriamycin in ER(+) endometrial carcinoma cell. Tamoxifen can increase the sensitivity of endometrial carcinoma cell to adriamycin. Tamoxifen combined with chemotherapeutic drug may be of significant therapeutic benefit in ER(+) endometrial carcinoma. Key words endometrial carcinoma - estrogen - tamoxifen - adriamycin - cell apoptosis

全氟辛基磺酸钾对环青春期雌性大鼠毒性的研究

目的初步探讨全氟辛基磺酸钾(PFOS-K)对环青春期雌性大鼠的毒性。方法根据环青春期雌性大鼠青春期发育和甲状腺功能试验,PFOS-K喂饲给予,其在饲料中浓度分别为0、2、6和18 mg/kg·bw,连续染毒21 d。结果与对照组相比,18 mg/kg·bw组体重明显下降;6和18 mg/kg·bw组肝脏体比增加,肝细胞肿大,18 mg/kg·bw组谷丙转氨酶、白蛋白、碱性磷酸酶和总胆汁酸浓度均明显升高,各剂量组胆碱酯酶和甘油三酯浓度显著下降,差异有统计学意义(P<0.05),呈剂量-反应关系;与对照组相比,各剂量组网织红细胞、红细胞和血红蛋白浓度下降,差异有统计学意义(P<0.05);18 mg/kg·bw组青春发育延迟,垂体和附属性器官脏体系数降低,子宫内膜和肌层变薄,甲状腺滤泡上皮细胞增厚,滤泡面积减小;18 mg/kg·bw组肾脏体比降低,尿素氮升高;18 mg/kg·bw组脾脏体比降低,6和18 mg/kg·bw组中性粒细胞明显增加,单核细胞比率降低,上述差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 PFOS-K对环青春期雌性大鼠有肝毒性、骨髓毒性、内分泌干扰作用(抗雌激素和甲状腺干扰作用)、肾毒性和免疫毒性;最小可见损害作用水平(LOAEL)为2.39 mg/kg·bw。