用蒙特卡洛方法估计蛋白质折叠速率

采用蛋白质残基间的非局域接触距离构造接触得分函数,将蛋白质结构映射为接触得分序列。假设接触是独立形成的,应用蒙特卡洛方法对146个蛋白质的实验折叠速率值进行了估计,结果显示,蒙特卡洛步骤数与折叠速率之间存在良好的相关性,拟合优度达到0.69。进一步,若仅保留那些由特定氨基酸参与的非局域接触得分,认为这些接触在折叠过程中扮演了重要角色,此时蒙特卡洛步骤数与折叠速率之间的相关性将提高到0.72。结果表明,由特定残基参与形成的非局域接触数量是决定蛋白质折叠速率的主要因素。

基于多因素耦合参数拟合蛋白质折叠速率

从蛋白质天然态的序列和结构中,提取了规则二级结构数、氨基酸类型加权长程序、单位链长回转半径和向列序等4个参数,这些参数分别表征了蛋白质的大小、拓扑、氨基酸组成、几何形状和规则二级结构排列有序性。将4个参数耦合在一起,构建了耦合参数与折叠速率之间的幂律依赖方程。在包含155个蛋白质折叠速率的实验数据集上,采用极大似然估计确定了方程的待定参数。结果表明:耦合参数实现了对折叠速率80%的拟合优度,而且95%的蛋白质折叠速率在预测值的50倍以内,对于跨越9个数量级的折叠速率数据,耦合参数捕获了影响折叠速率的主要因素。

利用BP神经网络对蛋白质折叠速率的研究

目的:通过BP神经网络模型对蛋白质的折叠速率进行预测。方法:以蛋白质的接触序参数(CO、LRO、TCD)为输入信息,折叠速率为输出信息,构建具有1个输入层、2个隐藏层和一个输出层的4层BP神经网络模型,用以尝试多种激活函数,给出合理的预测结果。结果:激活函数是影响BP神经网络效率和精度的最重要因素之一,文中比较了6个激活函数来评估神经网络模型在蛋白质折叠预测中的表现,发现Mish函数预测全β蛋白质比较有效,而Tanh函数更适合一般性蛋白质折叠速率的预测。本文还通过不同的分离截止值来了解蛋白质的序列和折叠率之间的关系,LRO和TCD/CO的分离截止值分别为8和3的模型可以更精确地预测折叠率。结论:在本模型中,蛋白质折叠速率预测结果和实验结果基本吻合,这些研究成果为寻找影响蛋白质折叠过程的动力学因素提供了理论依据。

蛋白质折叠速率预测研究进展

蛋白质折叠速率预测是当今生物物理学最具挑战性的课题之一。近年来,该领域的研究取得了很大的进展,提出了许多经验参数,例如:接触序、长程序、总接触距离、链拓扑参数、二级结构含量、有效长度、螺旋参数、n-阶接触距离等。这些参数都和蛋白质的折叠速率有很好的相关性,基于这些参数的各种预测方法所得到的预测结果也与实验数据较好地吻合。

从氨基酸序列预测蛋白质折叠速率

蛋白质折叠速率预测是当今生物物理学最具挑战性的课题之一.近年来,许多科研工作者开展了大量的研究工作来探索折叠速率的决定因素,许多参数和方法被相继提出.但氨基酸残基间的相互作用、氨基酸的序列顺序等信息对折叠速率的影响从未被提及.采用伪氨基酸组成的方法提取氨基酸的序列顺序信息,利用蒙特卡洛方法选择最佳特征因子,建立线性回归模型进行折叠速率预测.该方法能在不需要任何(显示)结构信息的情况下,直接从蛋白质的氨基酸序列出发对折叠速率进行预测.在Jackknife交互检验方法的验证下,对含有99个蛋白质的数据集,发现折叠速率的预测值与实验值有很好的相关性,相关系数能达到0.81,预测误差仅为2.54.这一精度明显优于其他基于序列的方法,充分说明蛋白质的序列顺序信息是影响蛋白质折叠速率的重要因素.

mRNA环结构对蛋白质折叠速率的影响

前期的相关研究发现mRNA二级结构中存在对蛋白质折叠速率的重要影响因素.而mRNA二级结构中普遍存在着各种复杂的环结构,这些环结构是否对蛋白质折叠速率也有重要的影响呢?不同的环结构对蛋白质折叠速率的影响是否相同呢?基于此想法,建立了一个包含mRNA内部环、发夹环、膨胀环和多分支环等环结构信息和相应蛋白质折叠速率的数据库.对于数据库中的每一个蛋白质,计算了mRNA二级结构中各种环结构碱基含量、配对碱基含量及单链碱基含量等参量,分析了各参量与相应蛋白质折叠速率的相关性.结果显示,各种环结构碱基含量与蛋白质折叠速率均呈极显著或显著正相关.说明mRNA环结构对蛋白质折叠速率有重要的影响.进一步,把蛋白质按照不同折叠类型或不同二级结构类型分组后,对每一组蛋白质重复上述的分析工作.结果表明,对不同类蛋白质,mRNA的各种环结构对其相应蛋白质折叠速率的影响存在着显著差异.上述研究将为进一步开展有关mRNA和蛋白质折叠速率的研究奠定理论基础.

基于序列和局部信息熵的蛋白质折叠速率预测模型

正确预测蛋白质折叠速率对理解蛋白质的折叠机制非常重要。本文从AAindex数据库中的531种残基物理化学性质、序列长度信息和局部结构信息熵中筛选特征,从而提出了一个基于蛋白质序列信息的线性回归模型。针对三种折叠机制two-state,multi-state和mixed-state,用Jackknife验证模型,预测的折叠速率和实验验证的折叠速率相关系数分别为0.790,0.829和0.778。本文结果表明四阶局部结构信息熵和折叠速率有很高的负相关性;蛋白质的长度和蛋白质的折叠速率成反比关系;螺旋的含量会加快蛋白质的折叠过程。对two-state蛋白质β折叠的含量会减慢蛋白质的折叠过程;和其他模型相比,我们提出的线性回归模型具有输入参数少,计算简单,平均绝对误差小的优点。

不同类氨基酸的使用度对蛋白质折叠速率的影响

根据氨基酸约化分类,定义描述氨基酸序列信息的参量—相对氨基酸使用度(RAAU),在现有数据库和相关文献的基础上,建立了包含相对氨基酸使用度和蛋白质折叠信息的蛋白质折叠数据库.在此基础上,分析了相对氨基酸使用度对蛋白质折叠速率的影响.结果表明,强亲水类氨基酸和强疏水类氨基酸的使用对蛋白质的折叠速率的影响截然相反.对不同类蛋白质,其相对氨基酸使用度对蛋白质折叠速率的影响有明显差异.

大肠杆菌的同义密码子使用偏性对蛋白质折叠速率的影响

考虑到同义密码子使用偏性的物种差异性,选取大肠杆菌的54条核蛋白为研究对象,将每条核蛋白按二级结构截取出α螺旋片段、β折叠片段和无规卷曲(α-β混合)片段,然后找到每个片段相关的核酸序列信息,计算其同义密码子使用度和相应肽链的折叠速率.在此基础上,分析了同义密码子使用偏性和相应肽链折叠速率之间的相关性,发现对于不同二级结构类的肽链片段,都有部分密码子的使用偏性与其对应的肽链折叠速率显著相关.因此,在蛋白质折叠中,同义密码子的使用偏性起着重要作用.

蛋白质折叠速率与其氨基酸序列极性的关系

以大肠杆菌60个蛋白酶以及几种常见病毒(SARS病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒及乙型肝炎病毒)各蛋白质序列中的所有α-螺旋和β-折叠片段为研究对象,计算了各片段的折叠速率和平均极性,分别在各物种的α-螺旋和β-折叠两类二级结构片段中分析了二者的相关性。得到结论:不论是大肠杆菌中的蛋白酶还是病毒蛋白,其中的两类氨基酸片段的平均极性与折叠速率都是极显著相关的:对于所有的α片段,二者呈线性正相关,而对于所有的β片段,二者成线性负相关。结果证实了在蛋白质折叠中,氨基酸的极性起着重要的作用。

基于序列特征筛选与支持向量回归预测蛋白质折叠速率

折叠速率预测对阐明蛋白质折叠机理意义重大.本文收集了115条目前已知折叠速率的蛋白质样本(包括二态、多态和混态蛋白),为了较全面地表征蛋白质分子的一级结构信息,提取序列长度、氨基酸残基多尺度组分、成对残基k-space特征与基于残基物理化学性质的地统计学关联总共9357维特征.经改进的二元矩阵重排过滤器和多轮末尾淘汰非线性筛选,获得23个物理化学意义明确的保留特征,建立的非线性支持向量回归模型Jackknife交叉验证的相关系数R=0.95,优于文献报道及其他参比特征选择方法.支持向量回归解释体系表明折叠速率与保留描述符的非线性回归极显著,分析了各保留描述符对折叠速率的影响,结果表明蛋白质折叠速率与序列长度、中短程关联特征、三联体残基组份特征等密切相关.

mRNA序列中回文密度对蛋白质折叠速率的影响

建立了一个包括回文结构特征等核苷酸信息的蛋白质折叠数据库,以数据库中每一个蛋白质为研究样本,计算了相应mRNA序列中回文结构的回文密度,分析了回文密度与蛋白质折叠速率之间的相关性.结果证实,对于所有蛋白质,回文密度与蛋白质折叠速率呈负相关;进一步研究发现,对蛋白质折叠进程真正起阻碍作用的是那些被几个回文结构重复使用的碱基,而且对于不同二级结构类蛋白质以及不同折叠类蛋白质,回文密度与蛋白质折叠速率的相关性有很大的差异.

基于残基接触数的蛋白质折叠速率预测

文中从蛋白质的三级结构出发,对数据集中二态和多态蛋白质的接触数进行筛选分类,建立了一个利用蛋白质残基接触数来预测蛋白质折叠速率的线性回归模型.模型计算预测的折叠速率和实验验证的折叠速率的相关系数以Cα原子为特征时达到了0.832,以N原子为特征时达到了0.903.结果表明残基间的相互作用对蛋白质折叠速率有很大的影响;蛋白质残基中的N原子与其他原子的相互作用对折叠速率的影响要大于残基中Cα原子对折叠速率的影响.

从序列预测蛋白质折叠速率

基于序列预测二级结构的蛋白质折叠速率的成功预测暗示着折叠速率能够单独从序列中预测出来.为了追踪这一问题,提出了从序列预测折叠速率的一种方法,而不需要任何二级结构和拓扑的信息.残基对折叠速率的影响与氨基酸的性质有密切的关系.对双态和多态蛋白质实验测定的折叠速率的相关性达到了82.9%,这意味着蛋白质的氨基酸序列是决定折叠速率和机理的重要因素.

基于序列疏水值震荡的折叠速率预测

蛋白质折叠速率的正确预测对理解蛋白质的折叠机理非常重要。本文从伪氨基酸组成的方法出发,提出利用序列疏水值震荡的方法来提取蛋白质氨基酸的序列顺序信息,建立线性回归模型进行折叠速率预测。该方法不需要蛋白质的任何二级结构、三级结构信息或结构类信息,可直接从序列对蛋白质折叠速率进行预测。对含有62个蛋白质的数据集,经过Jack-knife交互检验验证,相关系数达到0.804,表示折叠速率预测值与实验值有很好的相关性,说明了氨基酸序列信息对蛋白质折叠速率影响重要。同其他方法相比,本文的方法具有计算简单,输入参数少等特点。

枯草芽孢杆菌同义密码子使用偏性对蛋白质折叠速率的影响

目前,有关同义密码子使用偏性对蛋白质折叠的影响研究中,样本蛋白均来源于不同的物种。考虑到同义密码子使用偏性的物种差异性,选取枯草杆菌的核蛋白为研究对象。首先,将每条核蛋白按二级结构截取为α螺旋片段、β折叠片段和无规卷曲(α-β混合)片段,并计算其蛋白质折叠速率。然后,整理每个片段相应的核酸序列信息,计算其同义密码子使用度。在此基础上,分析枯草芽孢杆菌核蛋白的同义密码子使用偏性与蛋白质折叠速率的相关性。发现对于不同二级结构的肽链片段,都有部分密码子的使用偏性与其对应的肽链折叠速率显著相关。进一步分析发现,与肽链片段折叠速率显著相关的密码子绝大部分为枯草杆菌全序列或核蛋白序列的每一组同义密码子中使用度最高的密码子。结果表明,在蛋白质的折叠过程中,枯草芽孢杆菌的同义密码子使用偏性起着重要作用。

蛋白质序列的混合特征值对折叠速率的影响

鉴于蛋白质折叠速率预测对研究其蛋白质功能的重要性,许多的科研工作者都开始对影响蛋白质折叠速率的因素进行研究。各种预测参数和方法被提出。利用蛋白质编码序列的不同特征参数,不同的二级结构及不同的折叠类的蛋白质对折叠速率的不同影响,我们选取蛋白质编码序列的新的特征值,即选取蛋白质序列的LZ复杂度,等电点等特征值。然后把这些特征值与20种氨基酸的属性αc、Cα、K0、Pβ、Ra、ΔASA、PI、ΔGhD、Nm、LZ、Mu、El融合,建立多元线性回归模型,并利用回归模型计算了13个全α类蛋白质、18个全β类蛋白质、13个混合类蛋白质和39个未分类蛋白质的ln(kf)与预测值之间的相关系数分别达到0.89、0.93、0.98、0.86。在Jack-knife方法的验证下发现在不同的结构中混合特征值与相应折叠速率有很好的相关性。结果表明,在蛋白质折叠过程中,蛋白质序列的LZ复杂度、等电点等特征值可能影响蛋白质的折叠速率及其结构。

耦合二级结构数和非局域相互作用预测蛋白质折叠速率

寻找改进蛋白质折叠速率可预测性的经验参数,是理解蛋白质折叠机制的重要途径之一。假设蛋白质的折叠元件为天然态二级结构,对折叠元件的组织过程即为折叠。构造了表征折叠自由能垒高度的经验参数——二级结构数与非局域相互作用的耦合(coupling of secondary structure number and nonlocal interaction,CSNI),进一步按照过渡态理论建立了折叠速率预测模型。在现有实验资料集上检验,CSNI模型对折叠速率的拟合优度达到R2=0.73,相关性优于现有的典型模型,并且由CSNI模型所呈现的折叠自由能景观,为深入理解蛋白质折叠机制提供了见解.

基于序列特征组合与核非线性回归预测蛋白质折叠速率

选取可压缩性、LZ复杂度等特征值,将它们和20种氨基酸属性C_a,K^0,P_β,R_a,ΔASA,PI,H_t,M_μ,Esm进行组合,表征蛋白质序列.建立多元核非线性回归模型,用核非线性回归模型计算了83个蛋白质的折叠速率预测值.由Jack-knife检验方法得知在不同的结构中不同组合特征值与相应折叠速率有较好的相关性.实验结果表明:多元核非线性回归模型其预测精度及可行性高于线性回归模型,计算复杂度低和方便易操作等优点,具有良好的应用前景.

局部碱基对梯阶参量对蛋白质折叠速率的影响

相关研究表明mRNA序列中GC含量、回文密度和二级结构对蛋白质折叠速率都有重要影响,为了研究mRNA三级结构是否对蛋白质折叠速率也存在重要影响,收集了具有实验折叠速率的蛋白质作为研究对象,对其中的每一个蛋白质,计算其相应mRNA三级结构中各种局部碱基对梯阶参量值,并分析了这些参量值与相应蛋白质折叠速率的相关性。将蛋白质按照二级结构分类,进一步研究各局部碱基对梯阶参量对二级结构类蛋白质折叠速率的影响。结果显示,mRNA三级结构局部碱基对梯阶参量值与蛋白质折叠速率呈现出不同程度的相关性。表明短轴滑移量(shift)、长轴滑移量(slide)、z轴滑移量(rise)和平面短轴转角(tilt)等是影响蛋白质折叠速率的有效因素,说明mRNA三级结构对蛋白质折叠速率有重要影响。