Β_2肾上腺素受体拮抗剂对大鼠心肌梗死后心肌细胞胞浆游离CA^(2+)浓度的影响

目的:观察Β2肾上腺素受体拮抗剂对心肌梗死后心肌细胞胞浆游离CA2+浓度([CA2+]I)的影响。方法:结扎冠状动脉,复制大鼠心肌梗死模型。随机分为心肌梗死后2、4、8周组,正常对照组作假手术。分离大鼠心肌细胞,每组大鼠制备20份样品,再随机分为4小组,分别给予Β2受体拮抗剂ICI118,551、Β1受体拮抗剂阿替洛尔、非选择性Β受体拮抗剂普萘洛尔后,用FURA-2荧光技术测定心肌细胞[C2+]I。结果:心肌梗死后4、8周,ICI118, 551组心肌细胞[CA2+]I增幅显著低于异丙肾上腺素组(24．5％±5．7％ VS 57．8％±13．2％,P<0．01;12．2％±7．9％ VS 44．6％±11．3%, P<0．01);正常对照组和心肌梗死后2周,上述两组心肌细胞[CA2+]I增幅无显著差异(P> 0．05)。正常对照组和心肌梗死后2周,阿替洛尔组心肌细胞[CA2+]I增幅显著低于异丙肾上腺素组(P<0．05);正常对照组及心肌梗死后2、4、8周,普萘洛尔组心肌细胞[CA2+]I增幅均显著低于异丙肾上腺素组(P<0．05)。结论:Β2 受体拮抗剂对于有效抑制心肌梗死后交感神经激动引起的心肌细胞内钙超载可能起重要作用。

白三烯受体拮抗剂对哮喘小鼠气道重塑及细胞周期蛋白D1的表达影响

目的:研究应用白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特钠)对哮喘小鼠肺组织中细胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表达影响及对支气管哮喘气道重塑的作用,探讨白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的作用。方法:将30只BALB/c小鼠随机分为正常对照组、哮喘组、孟鲁司特钠组3组,每组10只;卵蛋白致敏和激发建立哮喘小鼠模型;HE染色观察各组气道炎症发生及气道结构改变情况;免疫组化观察肺组织中CyclinD1的表达及定位;RT-PCR及Western-blot测定各组小鼠肺组织中CyclinD1的mRNA和蛋白表达变化。结果:HE染色提示哮喘组与对照组相比出现嗜酸性粒细胞浸润增多、纤毛脱失、平滑肌细胞层增厚等改变,而治疗组上述改变较哮喘组为轻;免疫组化显示CyclinD1在哮喘小鼠气道平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞中皆有表达而在对照组中表达减弱(P<0.05),而治疗组表达量较哮喘组低(P<0.05);RT-PCR及Westernblot检测发现CyclinD1在哮喘组表达较对照组为高(P<0.01),而治疗组表达量低于哮喘组(P<0.01)。结论:哮喘小鼠肺组织中CyclinD1表达量较正常组为高;白三烯受体拮抗剂能够抑制CyclinD1表达,减轻气道炎症反应、延缓气道重塑进程。

白三烯受体拮抗剂研究新进展

白三烯(leukotrienes,LTs)是花生四烯酸的代谢产物之一,是白细胞重要的趋化剂和激动剂,是哮喘发病机制中最重要的炎症介质之一。可引起气道平滑肌收缩,增加血管通透性,增加黏液分泌,促进炎症细胞如嗜酸性粒细胞在气道的聚集,并能促进气道结构细胞的增殖从而参与气道重塑。白三烯受体拮抗剂能在一定程度上影响和克服这些病理生理变化,从而达到控制哮喘的目的,其在哮喘治疗中的作用日益受到人们重视。本文综述白三烯在哮喘发病机制中的作用和有关受体拮抗剂的新进展。

钙拮抗剂对脊髓损伤所致逼尿肌不稳定模型下离体逼尿肌的功能影响

目的:探讨钙拮抗剂对脊髓损伤引起的不稳定逼尿肌的兴奋性、收缩性的影响。方法:建立大鼠脊髓损伤动物模型,6周后行充盈性膀胱测压及离体逼尿肌条机械牵拉、钙拮抗剂刺激试验。结果:脊髓损伤后逼尿肌不稳定的发生率为100%;模型组与对照组相比,自律性和收缩性明显升高,收缩力增强;在L型、T型钙通道阻滞剂作用下,两组自律性、收缩力均明显降低,其中正常组更明显(P<0.05)。结论:逼尿肌不稳定的发生与其自身兴奋性增高密切相关,而钙通道数量表达和功能改变可能是逼尿肌兴奋性增高的重要原因。

1-(1,4-苯并二噁烷-2-羰基)-4-取代芳氧烷基哌嗪类α_1受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的寻找新的1,4-苯并二烷类α1受体拮抗剂。方法选用1,4-苯并二烷为母核,以儿茶酚和取代苯酚为原料,分别经关环、水解、成酰胺、取代、成盐等反应合成目标化合物,并测定该类化合物α1受体拮抗活性。结果与结论设计合成了13个新化合物,结构经ESI-MS、1H-NMR、IR及HR-MS确证。初步药理活性实验表明,其中8个目标化合物的pA2值大于6.00,具有良好的α1受体拮抗活性,有进一步研究的价值。

醛固酮受体拮抗剂联合ACEI抗腹膜纤维化机制的研究

目的①药物干预腹膜纤维化的机制研究;②观察单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、C-JUN/AP-1在大鼠腹膜间皮细胞的表达及其在药物干预后的变化,探讨腹膜透析后腹膜纤维化的机制及解决办法。方法50只Wistar大鼠随机分5组。除A组余腹腔内每日注入20ml4.25%百特透析液,试验第1、3、5、7d腹腔注射脂多糖(LPS)0.6ml/(kg·h),B组腹膜纤维化模型组;C组西拉普利10mg/(kg·d)灌胃;D组安体舒通100mg/(kg·d)灌胃。E组联合给药组。30d后收集大鼠腹膜做病理(HE染色,Masson染色),免疫组化查腹膜间皮细胞MCP-1、C-JUN/AP-1的表达,并腹膜透析液计数腹水中细胞总数和巨噬细胞数及测定转化生长因子-β(TGF-β)的浓度。结果给药组(C、D、E组)的腹膜病理改变比模型组(B组)轻,转化生长因子-β的浓度下降具有统计学意义。各组腹膜间皮细胞均有MCP-1的表达,毛细血管和小静脉内皮细胞都可见其表达,联合给药组腹膜纤维化程度最轻,腹水巨噬细胞计数少,MCP-1、C-JUN/AP-1的表达少。结论联合应用醛固酮(ALDO)受体拮抗剂及ACEI能有效的防治腹膜纤维化。机制可能为抑制腹膜间皮细胞C-JUN/AP-1表达,在转录的水平上降低TGF-β活性,并抑制MCP-1表达,抑制腹膜炎性反应,减轻纤维化。

5-HT_(1A)受体拮抗剂WAY-100635的合成

2-氨基吡啶和2-氯乙酰氯经酰胺化、与N'-(邻甲氧基苯基)哌嗪缩合、氢化铝锂还原得4-(邻甲氧基苯基)-1-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]哌嗪,再与环己甲酰氯缩合得到5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635,总收率35%。

常用国产和进口钙离子拮抗剂治疗高血压的成本-效果分析

目的在国产和进口的钙离子拮抗剂中寻求治疗高血压的最佳方案。方法利用已有的文献资料及临床调查研究，根据药物经济学的原理，采用成本-效果分析方法进行评价。结果国产非洛地平缓释（立方）片为治疗高血压的最佳治疗方案。结论在优化治疗方案、指导经济、合理用药等方面，成本-效果分析方法有着重要作用。

钙离子拮抗剂在心脑肾疾病中的应用进展

钙离子拮抗剂（CCB）问世以来，已作为一线治疗药物，广泛应用于冠心病、高血压及心律失常等心脑血管疾病的治疗，其疗效得到肯定。但在过去的10年中CCB疗效曾有一些争议，近些年来陆续公布了一些临床试验，再次肯定了长效CCB的安全性以及在冠心病、高血压、脑血管、糖尿病等心脑血管疾病中治疗的地位。

缓激肽β_2受体拮抗剂在肺移植中的肺保护作用

目的:缺血再灌注损伤可引起肺移植术后肺水肿,导致肺功能的减退,甚至移植失败。研究发现缓激肽β2受体拮抗剂HOE-140能够减轻缺血再灌注损伤,实验拟验证HOE-140在兔单肺移植中对肺的保护作用。方法:实验于2005-06/2006-06在江苏大学医学院机能实验室完成。①选用大白兔30只,按随机数字表法分成模型对照组和HOE-140组(n=15)。建立自体兔单肺移植模型,模型对照组用生理盐水灌注;HOE-140组在缺血前30min经颈静脉给予HOE-140,并在再灌注初经肺动脉灌注含HOE-140的灌注液。②两组在再灌注前、再灌注后30min,60min,90min,120min颈动脉抽血进行血气分析,实验结束后立即取肺组织标本测湿干重比以及总磷脂、卵磷脂、血栓素A2和前列环素含量,由于后两者极不稳定,故测其稳定代谢产物血栓素B2和6-酮-前列腺素F1α。从颈静脉取血4mL进行超氧化物歧化酶活性检测,并取相同部位肺组织作病理学检查。结果:30只白兔全部进入结果分析。①与模型对照组相比,HOE-140组再灌注后30min,60min,90min,120min的动脉血氧分压显著升高(P<0.05)。②与模型对照组相比,HOE-140组的肺干湿重比、肺组织血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α含量均显著降低(P<0.05),血清超氧化物歧化酶活性、肺组织总磷脂、卵磷脂含量及6-酮-前列腺素F1α/血栓素B2显著增高(P<0.05)。③与模型对照组相比,HOE-140组肺组织水肿明显轻微。结论:缓激肽β2受体拮抗剂HOE-140能有效降低肺移植肺缺血再灌注损伤,从而改善移植肺功能。HOE-140可能是通过增加前列环素/血栓素A2比值来降低移植肺缺血再灌注损伤的。

钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应分析

目的:通过统计分析本院部分病案中钙拮抗剂各种不良反应的发生率,以期找到合理预防和减少其不良反应的方法。方法:查阅文献及药品说明书,抽取我院出院140份病案,根据使用钙拮抗剂的情况,对病案中不良反应进行统计分析。结果:头晕、面部潮红是钙拮抗剂最常见的不良反应,占20%,利用药物之间的相互作用及对老年和肝肾功能不全的患者进行适当减量等,减少钙拮抗剂的不良反应。结论:通过药物的合理使用,使钙拮抗剂在心血管疾病治疗中的不良反应降至最低。

钙离子拮抗剂治疗瘢痕的研究进展

瘢痕组织是人体创伤修复过程中的一种病理性产物,是成纤维细胞——胶原蛋白——细胞因子三者过度失衡,使细胞外基质增生而形成瘢痕,从而导致人体外形的破坏和功能障碍。目前,虽然治疗瘢痕的方法和药物很多,但治疗效果均不甚理想。本文根据Lee等报道的有关钙离子拈抗剂治疗瘢痕的资料,对其作用机理的临床疗效作一综述,为寻求治疗瘢痕提供一条思路。

基于结构的组合库设计在AⅡ受体拮抗剂中的应用

目的:研究基于结构的组合库设计及筛选方法在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中的应用。方法:根据受体结合理论,应用基于结构设计的方法建立了非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的虚拟组合化学库,用 Lipinski 规则和 QSAR 模型对库成员进行筛选。结果:计算库成员中72个新的咪唑类化合物的结构参数,基于结构参数,用 Lipinski 规则进行药动性质筛选,用 QSAR模型进行药效活性筛选,得到6个药动和药效性质都较好的化合物。结论:基于结构设计的虚拟组合化学库设计及筛选方法是从受体作用机理出发提取组合库的构建单元,因此在保证库成员分子多样性的条件下同时确保了库成员分子药理结构的合理性,以及库成员分子结构的类药性。

血管内皮生长因子拮抗剂治疗眼内新生血管性疾病研究进展

血管内皮生长因子(vascular endothelia growth factor,VEGF),是迄今为止鉴定出来最重要的血管生成因子,与新生血管形成和通透性紧密相关。眼内新生血管形成以及与其相伴的渗出、出血、纤维结缔组织增生等一系列病变严重破坏眼的结构和功能,是引起患者视力下降乃至失明的重要原因。近年来,把VEGF作为靶点来治疗眼内新生血管和/或血管通透性增加的疾病已取得突破性进展,多种相关药物已进入临床试验阶段,在短期内显示出良好的安全性和有效性,然而,也应注意到该类治疗潜在的并发症,还应进一步研究以确定其长期的安全性和治疗效果。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂RGDS对血小板聚集和胞浆游离钙的影响

【目的】探讨血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂RGDS对血小板聚集和血小板[Ca^(2+)]i的影响。【方法】比浊法测定PAG:采用Fura-3/AM荧光探针标记血小板胞浆钙离子,使用共聚焦显微镜观察单个血小板荧光强度的变化,计算机图像系统分析血小板[Ca^(2+)]i的变化。【结果】凝血酶(0.03 U/mL)为激动剂时,血小板PAG(M)为(78.2±12.4)%。在所取的62.5～1000μmol/L RGDS内的5种浓度下,RGDS可呈浓度依赖性地抑制凝血酶诱导的PAG(M)。正常人静息血小板[Ca^(2+)]i荧光强度值为376.1±70.5;凝血酶(0.03 U/mL)激动的血小板[Ca^(2+)]i荧光强度值升高为977.9±108.8;GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂RGDS(250μmol/L)对静息血小板的[Ca^(2+)]_i荧光强度值无抑制作用;GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂RGDS(250μmol/L)作用于血小板后,凝血酶(0.03 U/mL)激动的血小板[Ca^(2+)]i荧光强度值升高受到抑制,抑制率为(9.37±7.5)%。【结论】凝血酶(0.03 U/mL)可以引起血小板的聚集和血小板[Ca^(2+)]i的升高。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂RGDS可以抑制凝血酶(0.03 U/mL)引起的血小板聚集和[Ca^(2+)]i的升高。

整合素αvβ_3拮抗剂-苯丁酸氮芥偶联毒素的合成及其体外抗肿瘤活性

目的合成整合素(Integrin)αvβ3拮抗剂-苯丁酸氮芥偶联毒素,并检测其体外抗肿瘤活性。方法化学合成In-tegrinαvβ3拮抗剂,并与苯丁酸氮芥通过酰胺键偶联,MTT法检测偶联毒素对人脐静脉内皮细胞ECV304和肝癌细胞HepG2的抑制作用。结果合成的偶联毒素经核磁共振和质谱分析鉴定,表明结构正确,纯度达90%以上,对HepG2细胞的抑制效果弱于苯丁酸氮芥,但对ECV304细胞的抑制特异性较好。结论Integrinαvβ3拮抗剂-苯丁酸氮芥偶联毒素可抑制HepG2和ECV304细胞的增殖,为癌症治疗提供了一个新途径。

高血压患者钙拮抗剂对胰岛素抵抗的影响

选择用钙拈抗剂治疗的老年高血压胰岛素抵抗患者30例。钙拮抗剂(硝苯地平、维拉帕米、地尔硫革)常用10mg,tid。口服,连服30d为一疗程。根据血压情况调整剂量和服药次数。结果钙拈抗剂有明显降压作用(P<0.01),而对胰岛素抵抗各项参数无显著性差异(P>0.05)。钙拮抗剂对老年高血压胰岛素抵抗患者只有降压作用,而对胰岛素抵抗无改善作用,临床上需谨慎使用。