治疗急性偏头痛新药--半琥珀酸拉米地坦(lasmiditan hemisuccinate)

偏头痛是一种长期常见的、周期性反复发作的神经血管性疾病,发作时伴有中重度搏动样头痛,单侧常见,或双侧交替发作或累及双侧,伴随某些自主神经症状,如惧声、恶心、呕吐、畏光等,具有发病时间长、病情迁延、难于治愈等特点。可发生于任何年龄,首次发病多见于青春期。女性患病率高于男性。偏头痛对生活质量的影响很大,世界卫生组织(WHO)2001年发布的报告,将常见疾病按健康寿命损失年排列,偏头痛位列前20位,并将严重的偏头痛定为最致残的疾病,类同于痴呆、瘫痪和严重精神病。治疗急性偏头痛新药的有效成分是拉米地坦(lasmiditan),制剂的稳定成分是半琥珀酸盐,由美国礼来公司(Eli Lilly)于2003年3月最先研制,2005年12月与美国CoLucid制药公司签署协议,授予该公司在全球独家开发许可权。2013年10月,CoLucid公司曾与韩国伊东制药公司签署协议,授予该公司在韩国和东南亚销售经营权。2017年3月,礼来公司完成对CoLucid制药公司的收购,使CoLucid制药公司成为其全资子公司。礼来公司于2018年11月14日向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请,2019年10月11日获准上市。半琥珀酸拉米地坦片的商品名为Reyvow?。拉米地坦是口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1F亚型(5-HT1F)激动药,其作用机制不同于目前用于治疗偏头痛"地坦"类新型药物,不具有血管收缩效应,对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛患者更为安全,是20年来唯一获准用于成人急性偏头痛治疗药。该文对半琥珀酸拉米地坦片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

拉米地坦关键中间体合成工艺改进

以2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶为原料,微量氧化亚铜为催化剂,氨水为氨源,在常压和80~90℃条件下反应4 h,可制得2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶,经与盐酸成盐后获得拉米地坦合成的关键中间体2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶双盐酸盐。该方法采用氨水替代高危试剂液氨,规避了高压条件,收率可达70%,产品HPLC纯度可达98%以上。其合成工艺具有反应条件温和,操作简便易行,不需要高压设备,符合绿色化学理念,适合规模化制备的优点。

琥珀酸拉米地坦的合成工艺改进

本研究对琥珀酸拉米地坦(1)的合成工艺进行改进。氯化亚砜作为溶剂和试剂,与N-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐(2)反应后,再与二甲胺反应生成N,N,N’-三甲基哌啶-4-甲酰胺(4);4与2,6-二溴吡啶经格氏反应制备2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶(5);5无需纯化在氯化铵/氢氧化钠体系中反应得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶(6),6无需纯化直接与2,4,6-三氟苯甲酰氯反应合成拉司米地坦(7),最后,7与琥珀酸成盐得1,纯度99.9%,总收率50%(以2计)。

选择性5-HT1F受体激动剂拉米地坦

拉米地坦为一种选择性5-HT1F受体激动剂,由Eli Lilly制药公司生产,于2019年10月获美国食品和药物管理局批准用于偏头痛急性期的治疗,Ⅲ期临床研究表明拉米地坦可明显增加无头痛患者比例。拉米地坦耐受性好,常见的不良反应包括头晕、感觉异常、嗜睡、疲劳及恶心。

偏头痛的诊断与治疗年鉴(2022.7—2023.6)

偏头痛是神经科常见的慢性致残性疾病之一,发病率高,发病机制尚不清楚。近1年关于偏头痛的诊治又有一些新进展,本文就饮食方案、影像学生物标记物、非药物及药物治疗研究的新动态作一综述。

作用于5-羟色胺受体的抗偏头痛药物的研究进展

偏头痛是世界范围内致残的主要原因。5-羟色胺(5-HT)受体在偏头痛中发挥不可替代的作用,其中5-HT1、5-HT2、5-HT3和5-HT7受体是在偏头痛、神经性疼痛中研究最多的受体。偏头痛的早期治疗药物包括特异性药物,如曲坦类药物和麦角类生物碱。拉米地坦作为一种5-HT1F受体激动剂在不同人群中具有较好优势。总结了5-HT受体参与偏头痛的发病机制和药物作用机制,归纳了作用于5-HT受体的抗偏头痛药物曲坦类药物、麦角类生物碱和拉米地坦,以期为偏头痛治疗提供新的思路。

5种药物治疗偏头痛疗效的网状Meta分析

目的综合评价布洛芬、依来曲普坦、拉米地坦、rimegepant和ubrogepant治疗偏头痛的临床疗效。方法检索PubMed、Cochrane Library、Embase、ClinicalTrials、Medline、中国期刊全文数据库和中文科技期刊全文数据库从建库至2020年2月所有关于布洛芬、依来曲普坦、拉米地坦、rimegepant和ubrogepant治疗偏头痛的随机对照试验(RCTs),根据纳入与排除标准筛选文献提取数据,采用Stata 14.0进行数据分析。结果共纳入27项RCTs,合计偏头痛患者20 288例,6种干预措施。网状Meta分析结果显示,在2 h疼痛消除效应方面,5种药物与安慰剂比较均具有显著差异(P <0.05);累计排序概率曲线下面积(SUCRA)排序结果显示依来曲普坦80 mg疗效最优,拉米地坦50 mg疗效最弱。在2 h疼痛减轻效应方面,与安慰剂比较,布洛芬、依来曲普坦和拉米地坦具有显著疗效(P <0.05);SUCRA排序结果显示依来曲普坦80 mg疗效最优,拉米地坦50 mg疗效最弱。结论 5种药物中,依来曲普坦在2 h头痛消除方面的疗效明显优于其余药物;依来曲普坦80 mg对偏头痛的疗效最优,拉米地坦50 mg疗效最弱。