拉罗替尼通过AMPK/mTOR信号通路调控结肠癌细胞自噬和抑制增殖与迁移的实验研究

目的探讨拉罗替尼(Larotrectinib,Lar)对结肠癌细胞自噬、增殖和迁移的影响及其分子机制。方法用不同浓度的Lar(0,100,200,400,800,1600和3200 nmol/L)作用于人结肠癌细胞COLO 205,HCT 116及人结肠黏膜上皮细胞CP-H040。采用CCK-8比色法检测Lar对COLO 205,HCT 116和CP-H040细胞存活率的影响。将COLO 205和HCT 116细胞随机分为对照组(Con组)、Lar组、氯喹组(hydroxychloroquine,CQ组)和Lar+CQ组,采用Transwell实验检测细胞侵袭能力;划痕实验检测细胞迁移能力;Ki67免疫荧光染色检测细胞增殖能力;实时荧光定量聚合酶链式反应检测Lar对结肠癌细胞上皮-间充质转化相关标志物mRNA表达的影响;腺病毒转染实验和透射电子显微镜检测细胞自噬情况;蛋白免疫印迹法检测腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin,AMPK/mTOR)通路相关蛋白的表达。结果Lar可显著抑制COLO 205和HCT 116细胞的存活率,具有浓度依赖性(F=355.181,403.758,均P<0.001)。与Con组相比,Lar组结肠癌细胞侵袭细胞数、Ki67荧光强度和划痕愈合率均明显降低,E-钙黏附蛋白(E-cadherin)mRNA表达水平升高,波形纤维蛋白(Vimentin)和基质金属蛋白酶2(MMP2)mRNA表达降低,自噬小体和自噬流形成增多,微管相关蛋白轻链3(LC3)II/I和p-AMPK/AMPK比值升高,p62蛋白表达和p-mTOR/mTOR比值降低,差异具有统计学意义(t=4.399~54.214,均P<0.05)。与Lar组相比,Lar+CQ组细胞自噬小体形成减少,p62蛋白表达升高,差异具有统计学意义(t=2.755~24.784,均P<0.05)。结论Lar能够抑制结肠癌细胞增殖和迁移,其潜在机制与激活AMPK/mTOR信号通路从而诱发细胞内自噬有关。

加拿大修订拉罗替尼说明书增加肝毒性等风险

加拿大最近对拉罗替尼(larotrectinib,商品名Vitrakvi)产品专论进行修订,在用法用量、不良反应、注意事项和药物相互作用部分已更新“肝毒性和涉及中度细胞色素P450(CYP)3A4诱导剂的药物相互作用”风险信息。给医务人员的信息:1.在接受拉罗替尼治疗的成年患者中,有丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)2、3或4级严重程度升高以及胆红素升高≥2 x ULN(正常上限)的肝毒性病例报告。

加拿大修订拉罗替尼说明书增加肝毒性等风险

加拿大最近对拉罗替尼(larotrectinib,商品名Vitrakvi)产品专论进行修订,在用法用量、不良反应、注意事项和药物相互作用部分已更新“肝毒性和涉及中度细胞色素P450(CYP)3A4诱导剂的药物相互作用”风险信息。给医务人员的信息:1.在接受拉罗替尼治疗的成年患者中,有丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)2、3或4级严重程度升高以及胆红素升高≥2×ULN(正常上限)的肝毒性病例报告。

拉罗《西班牙交响曲》第一乐章风格与演奏分析

作为世界十大小提琴协奏曲之一,拉罗的《西班牙交响曲》的乐曲风格具有拉罗强烈的个人特色,是拉罗毕生创作中最具代表性的作品,为法国小提琴艺术做出了里程碑式的发展,也为西方音乐史留下了浓墨重彩的一笔,其中的第一乐章作为首章最具影响力。本文将从作曲家爱德华·拉罗的创作背景、作品特色以及结构和音乐风格入手,来探究《西班牙交响曲》第一乐章的演奏技巧和特点。

地拉罗司与去铁胺治疗重型β-地中海贫血铁过载患儿的对比研究

目的探讨地拉罗司与去铁胺治疗重型β-地中海贫血铁过载患儿的临床疗效。方法收集重型β-地中海贫血铁过载患儿47例,按照不同治疗方案分为两组:观察组26例给予地拉罗司治疗,对照组21例给予去铁胺治疗。治疗12个月后比较两组患儿的治疗效果、血清铁蛋白(SF)、不良反应以及心脏、肝脏磁共振成像(MRI)T2~*检查结果。结果治疗12个月后,两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组总控制率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组心脏、肝脏T2~*值明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组在治疗12个月后SF水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组不良反应发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论地拉罗司治疗重型β-地中海贫血铁过载的近期效果明显优于去铁胺,明显降低了SF水平,尤其对肝脏去铁效果更为明显,且减少了不良反应的发生,值得临床重视。

基于空间叙事的遗产文本解读——以意大利瓦拉罗圣山为例

从空间叙事角度解读世界文化遗产意大利瓦拉罗圣山的空间文本,有助于提升对遗产价值的整体认知,实现遗产从本体到意义的保护。利用空间叙事理论,在梳理瓦拉罗圣山历次空间营造对于叙事主题表达的基础上,着重分析空间叙事类型对空间文本和空间意义的影响、场所路径组织对叙事顺序的调整。研究表明:保护空间文本的时空延续性有利于延续多维认知;选择恰当的空间结构组织方式有助于引导受述者的体验;识别空间叙事的重要节点有利于分析多重空间叙事的展开方式及叙事气氛的调动手段。

拉罗《d小调大提琴协奏曲》风格探究

拉罗是法国19世纪著名作曲家,他一生创作了大量作品。他的作品采用了大量西班牙民族音乐的素材,充满了浓郁的西班牙乡村气息,同时又具有法国音乐的精致优美的特点。《d小调大提琴协奏曲》这部作品,从不同角度和视觉对这部作品的音乐特性、创作手法和浪漫主义色彩,进行了独特的诠释和演绎。

拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识

神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRK)融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人。某些特定瘤种中,如婴儿型纤维肉瘤(infantile fibrosarcoma,IFS)、先天性中胚叶细胞肾瘤(congenital mesoblastic nephroma,CMN)和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌,儿童肿瘤患者NTRK基因融合存在高频异常。拉罗替尼(larotrectinib)是一代高选择性口服原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂,其胶囊剂型和口服液制剂已在中国上市。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中国研究型医院学会基于循证医学证据制定本共识,旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供规范指导,并为进一步开展相关临床研究提供思路。

浅析拉罗《西班牙小提琴交响曲第一乐章》

拉罗的《西班牙交响曲》是其作品里最著名的一首曲子,本文主要从乐曲的创作背景、风格,音乐形象以及小提琴演奏技术三方面入手,以便在演奏中能更好的体现西班牙民族的音乐特点。

拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性癌症患者的研究进展

拉罗替尼(larotrectinib,又称LOXO-101、ARRY-470和VITRAKVI?)是一种新型口服小分子、高选择性、广谱的原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂,用于儿童和成人患者携带神经营养性酪氨酸激酶受体(neurotrophin tyrosinekinase receptor,NTRK)基因融合的治疗。基于拉罗替尼在多种含有NTRK基因融合实体瘤中具有良好的疗效及安全性,2018年11月27日该药全球首次获得美国食品与药物监督管理局(FDA)批准,用于治疗无已知耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不佳和经治疗后疾病进展或无替代治疗方案的NTRK基因融合的儿童和成人实体瘤患者。本文就拉罗替尼研究背景、结构及作用机制、临床研究、不良反应及处理、耐药机制等方面的最新研究进展进行综述。

第一代TRK抑制剂拉罗替尼关键手性胺中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺研究

拉罗替尼为第一代神经营养因子酪氨酸激酶受体(TRK)抑制剂,具有广谱抗癌效果,但其用药价格非常昂贵,根本原因之一在于其关键手性片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的生产成本极高,通过研究新的工艺路线达到降低其生产成本为该药物研发的重要课题。为此,本论文设计了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的全新合成路线,即以廉价的2,5-二氟甲苯为起始原料,经氧化得到中间体1,经酯化生成中间体2,后经亲核取代、酸解、脱羧和环合一步法得到中间体3,经还原得到消旋化物中间体4,再经化学拆分得到手性胺目标物,总收率为23%,该工艺路线避免了使用昂贵的原材料和试剂如手性诱导试剂、低温和无水无氧环境,更适合(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的产业化。

基于FAERS数据库对拉罗替尼药品不良事件信号的挖掘与分析

目的:挖掘拉罗替尼不良事件(AE)风险信号,为该药的临床安全应用提供参考。方法:检索美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,收集2019年第1季度~2022年第4季度以拉罗替尼为首要怀疑药物的AE报告。采用比例失衡测量法中报告比值比(ROR)法挖掘拉罗替尼AE风险信号,报告数≥3、ROR的95%CI下限>1的AE定义为阳性信号,ROR值越大,AE信号越强。采用监管活动医学词典26.0(MedDRA v26.0)的优选术语(PT)和系统器官分类(SOC)对AE进行分类统计,选取阳性信号的PT进行分析。结果:纳入分析的AE报告共479例。采用ROR法进行计算,获得38个阳性信号PT,累及14个SOC,信号较强的SOC为各类神经系统疾病和肝胆系统疾病。药品说明书中未提及的新的不良反应的PT有7个,分别为耐药、肾功能损害、戒断综合征、细胞死亡、胆汁淤积、血胆红素升高、多器官功能不全综合征;累及SOC为5个,分别为全身性疾病及给药部位各种反应、肾脏及泌尿系统疾病、代谢及营养类疾病、肝胆系统疾病、各类检查。结论:神经系统、肝胆系统仍为使用拉罗替尼期间需重点监测的系统器官,拉罗替尼还可能导致耐药、肾功能损伤、胆汁淤积等AE,也需重点关注。

拉罗替尼的合成工艺优化

以(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶为起始原料,经胺化,还原,再与氯甲酸苯酯酰化,最后与(S)-3-羟基吡咯烷反应成盐后得到拉罗替尼,总收率为73.34%。其结构经^(1)H NMR、IR及ESI-MS确证,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素。

拉罗克斯压滤机存在的问题及改进

阐述拉罗克斯压滤机在使用过程中暴露出的一系列问题,围绕这些问题提出改进办法,为完善该机提供一些经验和看法。

拉罗《西班牙交响曲》第五乐章特色和声与曲式结构的分析

爱德华·拉罗是西班牙裔法国作曲家。《西班牙交响曲》是具有鲜明拉罗特点的一部作品,这部作品的素材具有浓烈的西班牙风格,技巧华丽,情调迷人,形式内容也颇具深度,是拉罗伟大的代表作。《西班牙交响曲》的标题自古以来引人注目,因为它实则是一部小提琴协奏曲,在拉罗的作品中,经常看到这种＂名不副实＂的现象。拉罗避免用传统的小提琴主奏声部写作协奏曲的方式,而是以交响乐的创作手法来写这部作品,这也是作品最大的特色和吸引人的地方之一。本乐曲节奏欢快明朗,主题重复多次出现,同时,曲中的素材多来自西班牙民间舞素材,以显西班牙开朗,明快的民族风情。本文主要针对第五乐章中曲式,和声等作曲技法来分析这首乐曲带给我们的无尽的审美感受。

从《西班牙交响曲第一乐章》的钢琴伴奏谱探究拉罗的音乐美学思想

《西班牙交响曲》这首曲目是在小提琴乐坛上备受赞誉的作品之一，它不仅拥有华丽的效果和迷人的异国情调，在蕴含的思想内容上也别具一格，奇特的节奏型，加上富有舞曲风格的旋律，描绘了一幅完美的西班牙民族风格的画面。

拉罗《西班牙交响曲》的风格特点及其演奏艺术

拉罗的《西班牙交响曲》属于一部带有标题的协奏曲,整首作品的形式比较独特,能将交响曲的思维与传统的协奏曲思维互相融合,沿用传统的协奏曲创作方式,在音乐史的发展中占据着稳固的地位。《西班牙交响曲》是拉罗为了感谢西班牙小提琴家萨拉萨蒂创作的,在首次表演之后就引起了轰动。整首乐曲具有节奏迷人、风格明显的特点,能将西班牙民族的特色凸显出来。本文从拉罗的创作风格入手,分析了《西班牙交响曲》的风格特点,并以此为基础,提出了按弦、揉弦、运弓等需要掌握的演奏技巧,希望为相关人士提供参考与借鉴。

拉罗克斯压滤机在金隆铜业公司的应用

拉罗克斯压滤机在金隆铜业公司的应用金隆铜业有限公司王忻江，汪卫东１公司概况及流程简述金隆铜业有限公司是由铜陵有色（集团）公司与日本庄友金属矿山（株）等企业合资兴建的铜冶炼厂，采用世界先进的闪速炼铜工艺，设计年产Ａ级电解铜１０万ｔ，同时利用冶炼烟气副产...

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国际过滤技术巨头拉罗克斯抢滩中国

1月11日消息近日，芬兰拉罗克斯公司投资3000万元人民币建成的拉罗克斯过滤技术（苏州）有限公司近日在苏州工业园开业。拉罗克斯公司是全球销量最大的固液分离过滤技术设备供应商，主要生产立式压滤机、卧式压滤机和水平带式压滤机等高端过滤技术设备。