鬼臼毒素衍生物GL331的合成及与拓扑异构酶IIα的分子模拟(英文)

本文以鬼臼毒素为起始原料, 三甲基碘硅烷为碘代试剂, 采用"一锅法"成功合成了鬼臼毒素衍生物GL331。通过分子对接的方法探讨了GL331与DNA拓扑异构酶 IIα的结合位点及作用模式。结果表明,GL331与DNA拓扑异构酶 IIα的ATP结合位点紧密结合, GL331很有可能作为拓扑异构酶 IIα的ATP竞争性抑制剂而发挥抗肿瘤作用。

芦笋提取物对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性作用的研究

通过体外ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ介导ＤＮＡ裂解实验观察了芦笋提取物对该酶活性的影响。从小鼠白血病Ｌ１２１０细胞中提取ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ，以ｐＢＲ（３２２）ＤＮＡ为底物，将１μｇＤＮＡ与０．２Ｕ拓扑异构酶Ⅱ温孵，当分别加入芦笋提取物２２０、２２、２．２μｇ／ｍｌ３个终浓度时，裂解能力可提高到原来的５倍，说明该药的直接作用靶点是ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ，而不是直接裂解ＤＮＡ。

DNA拓扑异构酶Ⅱα与乳腺癌的研究进展

DNA拓扑异构酶IIα是DNA代谢过程中重要核酶。因其特有的生物学功能,TopoIIα对乳腺癌发生发展的影响已成为当今的研究热点。TopoⅡα是预测蒽环类化疗药物疗效的敏感性指标,为患者的个体化治疗提供临床指导。本文就TopoIIα作为抗癌药物作用靶点的作用机制及其在乳腺癌治疗中的作用研究进展综述如下。

mir-183在食管鳞癌组织中的表达及其与患者预后的关系

目的探讨原发性食管鳞癌(ESCC)组织中mir-183的表达及其与患者临床病理特征、基因表达及预后之间的关系。方法检测83例ESCC组织及癌旁正常组织中mir-183以及基因的表达状况,并对患者的临床病理特征及预后进行分析。结果83例标本中mi r-183表达上调51例(61.4%),mi r-183表达的上调与ESCC患者的淋巴结转移、拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)表达及不良预后有关(均P<0.05)。结论 mir-183的表达上调与ESCC的淋巴结转移及TopoⅡ的表达状况有关,并提示预后不良。

胃癌患者术后多项免疫分子表达对预后的影响

目的总结手术切除Ⅰ-Ⅲ期胃癌的临床特点,探讨胃癌术后常规检测分子表皮生长因子受体1(HER1)、HER2、P53、血管内皮生长因子(VEGF)、拓扑异构酶IIα(TOPIIα)、Ki67、P糖蛋白(P170)的表达及对预后的影响。方法回顾性分析41例I-III期胃癌手术病例,综合临床、病理特征及术后7项常规分子标记物的免疫组织化学指标,对患者无疾病生存时间(DFS)采用SPSS 17.0软件包进行单因素及多因素分析。结果全部病例术后随访时间为36个月,中位随访期18个月,1年总生存率为95.12%,中位DFS为17个月,1年DFS生存率为70.59%。术后患者HER1、HER2、P53、P170、Ki67、VEGF和TOPIIα均有阳性表达,HER2、P53、VEGF和TOPIIα高表达DFS降低(P<0.05)。结论 HER2、P53、VEGF和TOPIIα阳性表达DFS降低。

TopoⅡα蛋白在不同分子亚型乳腺癌中的表达及其预后价值

目的:探讨拓扑异构酶Ⅱ(TopoisomeraseⅡ,TopoⅡα)蛋白在三阴性乳腺癌和HER2高表达型乳腺癌中的表达及其与预后的关系。方法:选取2004年1月至7月天津医科大学附属肿瘤医院乳腺癌患者202例为研究对象,其中三阴性乳腺癌101例,HER2高表达型乳腺癌101例,采用免疫组化方法检测TopoⅡα蛋白在两型乳腺癌中的表达及其与预后的关系。结果:TopoⅡα蛋白在三阴性乳腺癌中的表达率为51.9%,在HER2过表达型乳腺癌中的表达率为48.9%,二者差异无统计学意义(P>0.05)。TopoⅡα蛋白表达水平与两型乳腺癌患者月经状况、肿瘤大小、临床分期、腋下淋巴结转移状况、组织学分级、病理学类型等临床病理指标均无相关性(P>0.05)。HER2高表达型乳腺癌中,TopoⅡα蛋白阳性和阴性组5年无瘤生存率为81.0%和60.5%,5年总生存率分别为92.1%和76.3%,两组差异均具有统计学意义(P=O.037,P=0.047)。多因素分析结果显示TopoⅡα蛋白表达可以作为HER2过表达型乳腺癌的独立预后因子。三阴性乳腺癌中,TopoⅡα蛋白阳性和阴性组5年无瘤生存率分别为69.7%和82.4%,差异具有统计学意义(P=0.044),5年总生存率分别为75.0%和84.5%,二者差异无统计学意义(P=0.927)。结论:HER2过表达型乳腺癌,TopoⅡα蛋白阳性的患者预后较好,提示此型乳腺癌患者可从蒽环类化疗药物中获益,为临床用药提供一定的理论依据在三阴性乳腺癌患者中,TopoⅡα蛋白阳性表达患者较TopoⅡα蛋白阴性预后差,对于临床判断预后具有指导意义。

TopoⅡα在乳腺癌中的表达与蒽环类药物敏感性的分析

目的探讨乳腺癌组织中TopoⅡα的表达及其与一线应用蒽环类药物化疗疗效的关系。方法应用免疫组化法检测TopoⅡα在63例乳腺癌组织中的表达并分析其意义。结果 TopoⅡα在乳腺癌组织中的阳性表达率为73.0%。TopoⅡα的阳性表达与年龄、肿瘤大小、位置、有无腋窝淋巴结转移及ER、PR的表达无明显相关性(P>0.05),而与Her-2的表达有关(P=0.026),且呈正相关性。应用蒽环类药物化疗的患者中,TopoⅡα阳性表达者有效率是TopoⅡα阴性表达者的3.077倍(P=0.032)。TopoⅡα阳性表达组的无病进展期较TopoⅡα阴性表达组明显延长。结论 TopoⅡα的表达对乳腺癌患者化疗药物的选择及预后的判断具有重要的指导价值。

CDC20、TOP2A、NEK2的表达与食管鳞状细胞癌分期和预后的相关性及其对肿瘤细胞增殖和转移的影响

目的:系统分析食管鳞状细胞癌(ESCC)中细胞分裂周期20同源物(CDC20)、拓扑异构酶Ⅱα(TOP2A)、非有丝分裂相关激酶2(NEK2)基因表达与分期和预后的关系,探讨三者对ESCC细胞的增殖和转移能力的影响,旨在寻找理想的生物标志物和治疗靶点。方法 :收集112例ESCC患者的临床资料和组织。利用实时荧光定量PCR、蛋白免疫印迹和免疫组织化学法分析CDC20、TOP2A、NEK2基因的表达差异;通过随访对患者进行生存分析;培养ESCC细胞系,对细胞分别转染过表达CDC20、TOP2A、NEK2的重组载体pcCDC20、pcTOP2A、pcNEK2,CCK-8实验和伤口愈合实验分析ESCC的增殖率和迁移率变化。结果 :与癌旁非癌组织比,ESCC组中CDC20、TOP2A、NEK2的mRNA和蛋白水平均增高。CDC20、TOP2A的高表达与淋巴结转移和生存预后差相关;NEK2的高表达与肿瘤组织大小相关。分别与各组阴性对照组比较,pcCDC20、pcTOP2A、pcNEK2组的细胞增殖率和迁移率均升高。结论:CDC20、TOP2A、NEK2在ESCC组织中表达上调,三者都与ESCC的不良预后相关;CDC20、TOP2A、NEK2均促进ESCC细胞的增殖和迁移。CDC20、TOP2A、NEK2基因均可能是ESCC的潜在诊断和预后生物标志物。

乳腺浸润性导管癌磁共振扩散加权成像表观扩散系数与预后因子表达的关联性分析

目的探讨乳腺浸润性导管癌磁共振扩散加权成像表观扩散系数(DWI-ADC)与乳腺浸润性导管癌预后指标之间的相关性。资料与方法经手术病理确诊的103例乳腺浸润性导管癌患者行DWI扫描(b=1000 s/mm2),测定病灶的最小ADC值。病灶切除后取相应标本,记录肿瘤传统预后因子(肿瘤大小、淋巴结转移状态、病理分级)及生物学预后因子(Ki-67、To Po-IIα、P53和Cyclin D1)的表达情况,并与病灶的ADC值进行相关性分析。结果所有患者传统预后因子和生物学预后因子病灶的平均ADC值组内差异均无统计学意义(P>0.05)。所有患者病灶内平均ADC值与传统预后因子和生物学预后因子的表达均无相关性(P>0.05)。肿瘤病理分级与生物学预后因子Ki-67、To Po-IIα表达水平呈正相关(P<0.05)。结论乳腺浸润性导管癌的ADC值尚不能指导其预后的评估,然而生物学预后因子Ki-67和To PoIIα在乳腺癌中的表达水平对评估患者预后和指导临床治疗有重要意义。

新的乳腺癌基因检测方法在美上市

近日，美国FDA批准一种名为TOF2A FISH pharmDx的试剂盒，用于评估相对高风险乳腺癌患者的肿瘤复发风险和长期生存率，它是FDA批准的第一个用于检测乳腺癌患者中拓扑异构酶IIα（TOF2A）的方法。据《医师报》。

乳腺癌新辅助化疗对拓扑异构酶Ⅱα表达的影响

目的探讨乳腺癌新辅助化疗对拓扑异构酶Ⅱα(TopoⅡα)表达的影响,评价TopoⅡα对蒽环类化疗敏感性的预测意义。方法应用免疫组化Envision两步染色法检测48例乳腺癌患者新辅助化疗前后乳腺癌组织中TopoⅡα表达情况,统计分析TopoⅡα化疗前后的改变及其与临床资料的关系,以及TopoⅡα表达和ER、PR、CerbB2各指标表达的相关性。结果经蒽环类化疗后TopoⅡα表达降低有统计学意义。化疗前TopoⅡα高表达及化疗后TopoⅡα表达降低与化疗效果相关。结论TopoⅡα是乳腺癌蒽环类化疗敏感的有效预测指标。

端粒保护蛋白复合体在氧化应激中作用

端粒特异性保护蛋白复合体（sheherin）是与端粒结合的六蛋白复合体，包括：TRFI．TRF2，TIN2，Rapl，TPPl和POTI。6种成分以不同的方式参与维持端粒的结构和功能稳定：（1）TRFI和TRF2负性调节端粒长度。（2）TRF2介导t-环结构形成^[1-2]以及稳定t-环结构^[3]，与拓扑异构酶II相互作用维持端粒的拓扑结构^[4]。（3）POTI、Rapl等维持3’悬臂稳定。（4）Sheherin盖帽作用抑制DNA损伤系统激活^[5]。（5）shelterin还能募集大量非端粒特异性蛋白成员，包括ERCCI／XPF，Apollo等形成端粒蛋白网络，共同肌同参勺端粒保护和端粒复制延伸^[6]。正是由于sheherin的作用，使得端粒得以躲过DNA损伤反应（DNADamgae Response，DDR）体系的攻击，并在维护染色体稳定、避免染色体末端受核酸酶降解和荩因重排中起重要作JH。大量研究表明shelterin除保护端粒作用外，其可参与细胞多种反应过程，本文将重点讲述sheherin在氧化应激进程中作用。