损伤相关分子模式作为内在驱动力参与骨关节炎进程的研究进展

骨关节炎(osteoarthritis,OA)作为中老年人群常见的退行性疾病,其迁延不愈这一特征长期以来困扰着人们,并且造成了医疗消费与日俱增和生活质量下降等一系列问题。目前,OA的治疗方案较多集中于关节内部炎症性疼痛的改善,尚无有效根治手段。相关文献指出巨噬细胞的激活和炎症级联反应的启动与损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMP)的介导密切相关,DAMP作为驱动剂在关节慢性炎症进程中发挥着至关重要的作用,其不仅存在于关节内部损伤,还可释放入血参与关节外部炎症进程,关节内外的DAMP炎症诱导作用可作为重要驱动力参与OA的进展。本文将从DAMP这一靶点入手,探究DAMP相关的关节慢性炎症正反馈调节机制以及DAMP在OA病人关节外部炎性微环境中的介导作用。

损伤相关分子模式在慢加急肝衰竭中的研究进展

慢加急肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病的基础上,由各种急性触发因素引起的一组与严重急性肝功能损害和多器官功能衰竭有关的临床综合征。由于其病情严重、进展迅速、病死率高,因此越来越受到关注。最近的研究表明,ACLF的发病机制主要包括直接损伤和免疫损伤。在免疫损伤中,损伤相关分子模式(DAMPs)引起的肝内浸润和免疫细胞功能亢进是导致ACLF发生的重要因素。DAMPs可以作为ACLF早期诊断和治疗的生物靶分子,如高迁移率族蛋白1、热休克蛋白等。该文将综述近年来DAMPs与ACLF预后关系研究的进展,参考文献主要通过PubMed和CNKI搜索确定,包括2023年6月之前发布的相关研究,总结了DAMPs作为ACLF预后标志物的文献报告。

损伤相关分子模式在葡萄膜炎中的作用

天然免疫系统是宿主防御的第一道防线,主要由组织屏障、天然免疫分子和天然免疫细胞组成。天然免疫细胞通过模式识别受体识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)或损伤相关分子模式(damage associated molecular pattern,DAMP)启动炎症反应。DAMP是细胞应激或组织损伤后释放的多种具有免疫调节活性的细胞内分子,即内源性危险信号[1]。

MCC950对线粒体损伤相关分子模式诱导大鼠肺损伤的保护作用

目的严重创伤诱发的急性呼吸窘迫综合征目前尚无特异性治疗策略,探讨MCC950对线粒体损伤相关分子模式(MTDs)诱导肺损伤的影响,初步分析其作用机制。方法将40只SD大鼠采用随机数字表法分为对照组、MTDs组、MCC950组和MTDs+MCC950组4组,MTDs+MCC950组采用腹腔注射MCC950(20 mg/kg)预处理SD大鼠1 h后,经尾静脉注射MTDs(5%体积肝[5])到大鼠体内;对照组注射等渗盐水;MTDs组腹腔注射等渗盐水,尾静脉注射MTDs;MCC950组腹腔注射MCC950,尾静脉注射等渗盐水,12 h后麻醉,腹主动脉放血处死。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测BALF中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-18含量,BCA法检测BALF中蛋白含量,称重以计算肺湿重/体重比值(LWW/BW),采用HE染色后光镜观察组织病理学改变,Smith肺损伤评分评价肺损伤情况,Western blot检测Pro-Caspase-1和Caspase-1蛋白表达。结果与对照组相比,MTDs组大鼠BALF中TNF-α、IL-1β和IL-18含量显著增多(P<0.05),MCC950组差异无统计学意义(P>0.05),MTDs+MCC950组中TNF-α含量显著增多(P<0.05),而IL-1β和IL-18差异无统计学意义(P>0.05);与MTDs组相比,MCC950+MTDs组BALF中IL-1β和IL-18含量显著减少(P<0.05)。与对照组相比,MTDs组LWW/BW比值明显增大[(4.19±0.36)mg/g vs(6.32±0.54)mg/g,P<0.05],BALF中蛋白含量明显增多[(0.12±0.03)g/L vs(0.79±0.07)g/L,P<0.05];与MTDs组相比,MCC950组、MCC950+MTDs组LWW/BW比值[(4.35±0.29)mg/g、(4.47±0.46)mg/g]明显降低(P<0.05),BALF中蛋白含量[(0.12±0.06)g/L、(0.15±0.06)g/L]明显减少(P<0.05)。Smith肺损伤评分统计分析表明,与对照组相比,MTDs组肺损伤评分明显增高(1.00±0.00 vs 8.33±0.58,P<0.05);与MTDs组相比,MCC950+MTDs组肺损伤评分明显降低(8.33±0.58 vs 3.67±0.58,P<0.05)。与对照组相比,MTDs组Pro-Caspase-1和Caspase-1蛋白水平明显增高(P<0.05);与MTDs组相比,MCC950+MTDs组Caspase-1蛋白条带灰度降低,蛋白表达水平降低(P<0.05),Pro-caspase 1无明显变化(P>0.05)。结论 MCC950可能通过抑制NLRP3炎性体活化对MTDs诱导的肺损伤发挥保护作用。

病原相关分子模式和损伤相关分子模式在免疫炎症反应中的作用

病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)是与免疫学息息相关的两个分子。DAMP是组织或细胞受到损伤和低氧等因素刺激后释放到细胞间或血液循环中的一类物质;PAMP则是病原体上的分子结构。两者均被模式识别受体(PRR)识别引起免疫应答。目前,已经有研究表明,DAMP和PAMP与慢性炎症疾病和自身免疫性疾病有关。本文就PAMP和DAMP分子在免疫炎症反应中的作用作一综述。

胞外组蛋白—一种新发现的内源性损伤相关分子模式分子

核内染色质成分组蛋白释放至细胞外便成为胞外组蛋白。最近证实胞外组蛋白是一种内源性损伤相关分子模式(DAMP)分子,能诱导组织细胞尤其是血管内皮细胞损伤、激活白细胞和血小板、促进异常凝血过程与血栓形成、直接或间接造成炎症反应与免疫反应,导致多器官功能障碍综合征(MODS)。抗组蛋白抗体、激活蛋白C(APC)、C反应蛋白(CRP)可拮抗胞外组蛋白细胞毒性作用。

急性肺损伤中的损伤相关分子模式

急性肺损伤(ALI)是指各种内源性或外源性刺激导致的急性、进行性呼吸衰竭,以低氧血症、非心源性肺水肿、肺顺应性降低以及大面积毛细血管渗漏为主要病理特征。在ALI中,损伤相关分子模式对肺损伤的调节具有十分重要的作用。损伤相关分子模式(DAMPs)是一种由宿主产生的可以调节模式识别受体(PPRs)活化的分子。可以作为Toll样受体(TLR)的激动剂或拮抗剂,并且参与调节TLR和NOD样受体(NLRs)信号级联反应。本文回顾了近几年有关DAMPs对ALI调节作用的相关报道,对DAMPs在ALI中的作用及其机制进行了概述。

损伤相关分子模式与急性胰腺炎研究进展

急性胰腺炎最早的病变起源于胰腺腺泡细胞。腺泡细胞内酶原颗粒过早地被激活、腺泡细胞坏死并启动固有免疫反应,在其发病机制中占重要地位,对转归至关重要。关于急性胰腺炎发病机制有许多学说,其中损伤相关分子模式学说日益受到学者的关注,该学说的提出为治疗提供了新的途径和方法。

损伤相关分子模式与组织修复

机体免疫系统通过识别自身组织或细胞释放的危险信号做出免疫应答。损伤相关分子模式(DAMPs)是受损组织或死亡细胞释放的内源性分子,即危险信号,与模式识别受体(PRRs)结合后,激活免疫应答,诱导炎症反应。除感染、损伤外,活细胞在伤害应激、代谢失衡等情况下也能主动释放DAMPs。最近研究发现,DAMPs在急性损伤后的组织修复中发挥重要作用。本文将对已知DAMPs的分类及其在组织修复中的应用进行简要综述。

损伤相关分子模式在牙周炎中的作用

损伤相关分子模式(DAMPs)分子是当机体组织受到损伤时,由损伤或坏死细胞释放产生的一类物质。它可通过多种途径诱导炎症反应,如激活模式识别受体及其信号通路,这是许多慢性疾病及自身免疫病的重要发生机制。牙周炎是一种在人群中发病率高的牙周组织炎症性疾病,导致牙周组织损伤破坏,严重时造成牙齿脱落,影响咀嚼功能。牙周炎的发生发展受多种因素的影响,其中DAMPs就是一个重要的因素,但是关于DAMPs在牙周炎发生发展的作用目前还没有详细的论述。为此,本文将对损伤相关分子模式分子与牙周炎的发生发展机制加以讨论。

肿瘤化疗与损伤相关分子模式相关性研究进展

传统化疗药物及治疗方案在非特异性杀伤肿瘤细胞的同时不可避免地损伤免疫细胞,不利于机体免疫系统的抗肿瘤作用。近期研究表明,特定化疗,如蒽环类药物或调整化疗药物剂量或调整部分化疗药物配伍,在非特异性杀伤肿瘤细胞时可以通过多种机制增强肿瘤细胞的免疫原性,肿瘤细胞在发生死亡的同时,由非免疫原性转化为免疫原性而介导抗肿瘤免疫应答,此现象被称之为免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)。肿瘤细胞发生ICD时,一系列信号分子和细胞因子参与其中,包括细胞膜表面信号分子表达水平的改变,促免疫效应因子的合成与释放,此类物质被称为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMP)。DAMP主要包括细胞死亡早期钙网蛋白、热激蛋白的分子释放,以及细胞死亡晚期三磷酸腺苷和高迁移率蛋白B1的分子释放等。本文就DAMP对免疫细胞的调控作用、引发DAMP的常见化疗药物、化疗与免疫治疗的协调作用等近年来的研究进展进行综述。

化疗诱导损伤相关分子模式强化CIK对肺癌A549细胞的抑制作用

目的:探讨化疗诱导损伤相关分子模式(damaged associated molecular patterns,DAMP)对CIK细胞抑制RAS突变A549肺腺癌细胞的影响及其机制。方法:体外分离人外周血单个核细胞且培养CIK细胞,以顺铂(cisplatin,DDP)和多柔比星(doxorubicin,ADM)单独或联合作用于A549细胞,镜下观察A549细胞的形态,将药物后的A549细胞上清加入CIK细胞共培养,流式细胞术检测共培养后CIK细胞免疫表型,MTT实验检测A549细胞上清诱导CIK细胞对A549肺腺癌细胞增殖的抑制,ELISA实验检测多种浓度化疗药物杀伤A549细胞上清中CRT、ATP、HMGB1含量。结果:低质量浓度化疗药杀伤A549细胞后呈现较多的免疫原性死亡特征。杀伤后A549细胞上清加入CIK细胞共培养使CIK细胞CD8+、CD56+的比例较对照CIK细胞明显升高(均P<0.05)。A549细胞损伤后上清诱导CIK细胞对A549肺腺癌细胞增殖抑制率明显高于同质量浓度化疗药组[DDP组(31.34±1.51)%vs(5.97±1.74)%,ADM组(45.46±1.78)%vs(6.22±1.34)%,DDP+ADM组(45.78±1.14)%vs(11.94±3.11)%,均P<0.05],并且低质量浓度化疗药物杀伤A549细胞上清诱导的CIK对A549细胞的抑制率高于较高浓度化疗药物杀伤后细胞上清诱导的CIK(均P<0.05)。低质量浓度化疗药物杀伤A549细胞上清中免疫原性死亡相关分子CRT、ATP、HMGB1含量增加得最多(均P<0.05)。低质量浓度组该上清诱导的CI对A549肺腺癌细胞的增殖抑制率随着CRT、ATP、HMGB1水平的增高而增加。结论:较低质量浓度的DDP和ADM单独或联合用药更易引起A549细胞免疫原性死亡并释放较高水平的DAMP分子,能更强的促进CIK对肺癌A549细胞的抑制作用。

损伤相关分子模式在艾滋病炎症反应中的作用

HIV引起的异常免疫激活和炎症反应贯穿整个HIV感染及治疗过程。高炎症反应与非艾滋病相关疾病发生密切相关。近年来研究发现损伤相关分子模式(DAMPs)在艾滋病炎症反应中发挥重要作用。DAMPs是受损组织或死亡细胞释放的内源性分子,包括高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、热休克蛋白(HSPs)、S100蛋白家族(S100 s)等诸多蛋白类,与识别受体结合后,诱导炎症反应。本文对主要DAMPs及其艾滋病中的应用进行简要概述,并结合前期实验研究结果对其在艾滋病湿热内蕴证炎症反应中的作用进行初步探讨。

MCC950能减轻线粒体损伤相关分子模式对 肺泡巨噬细胞的致炎效应

目的：观察一种化学合成小分子物质MCC950对线粒体损伤相关分子模式（MTDs）诱导肺泡巨噬细胞炎症反应的影响，并分析其可能的机制。方法利用差速离心法提取SD大鼠肝脏组织来源的MTDs。体外培养大鼠肺泡巨噬细胞NR8383细胞株，并分为空白对照组、LPS阳性对照组（1mg/LLPS刺激12h）、MTDs组（50、100、200mg/LMTDs刺激12h）、MCC950组（0.1μmol/LMCC950处理30min）、MCC950＋MTDs组（终浓度0.001、0.01、0.1、1.0μmol/LMCC950预处理30min＋100mg/LMTDs刺激12h）5组。收集各组细胞上清液及细胞，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-18）含量；采用蛋白质免疫印迹试验（WesternBlot）检测细胞中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1及其前体（caspase-1、pro-caspase-1）、IL-1β及其前体（pro-IL-1β）的蛋白表达。结果①与空白对照组相比，50、100、200mg/L的MTDs刺激组细胞上清液中TNF-α、IL-1β、IL-18含量均显著升高〔TNF-α（ng/L）：459.17±66.71、968.27±124.29、1128.6±172.02比34.67±11.66，IL-1β（ng/L）：341.57±38.09、685.00±75.36、784.97±89.28比26.33±8.04，IL-18（ng/L）：175.87±37.43、364.23±39.24、370.60±44.55比73.77±12.10，均P＜0.05〕，且呈剂量依赖性；并与LPS组具有类似的致炎作用。②与MTDs组相比，0.01、0.1及1.0μmol/LMCC950＋MTDs组细胞上清液中IL-1β、IL-18含量显著降低〔IL-1β（ng/L）：334.23±33.56、38.67±12.89、36.13±17.69比724.00±77.45，IL-18（ng/L）：165.77±25.47、71.37±5.99、66.80±14.61比412.23±40.15均P＜0.05〕，其中0.1μmol/L为产生抗炎作用的最佳有效浓度。而各浓度MCC950对TNF-α影响不大。③与MTDs组相比，0.01μmol/LMCC950＋MTDs组细胞中caspase-1及IL-1β蛋白表达显著下降（A值：14753.29±950.31比19222.50±1234.13，9981.06±673.63比12759.26±574.69，均P＜0.05），pro-caspase-1及pro-IL-1β蛋白表达无明显变化（A值：17856.08±1076.20比17059.01±966.37，23020.19±3463.57比20642.36±1714.36，均P＞0.05）。结论 MCC950能够减少MTDs诱导的肺泡巨噬细胞炎性因子分泌，可能通过抑制炎性体活化发挥作用。

损伤相关分子模式与炎症反应

为辨别自身细胞的存活或识别微生物的入侵，多细胞动物已经进化出免疫监视、防御、修复机制。然而，目前仍不完全清楚这些机制是如何启动和协调配合的。因此，我们对相关基础研究和医疗研究现状做一个综述。

损伤相关模式分子与慢性疾病

损伤相关模式分子是组织或细胞受到损伤、缺氧、应激等因素刺激后释放到细胞间隙或血液循环中的一类物质,可通过Toll样受体、RIG-1样受体或NOD样受体等模式识别受体,诱导自身免疫或免疫耐受,在关节炎、动脉粥样硬化、肿瘤、系统性红斑狼疮等疾病发生和发展过程中发挥重要作用。现已发现的损伤相关分子模式分子包括细胞内蛋白分子、非蛋白嘌呤类分子及其降解产物、细胞外基质降解产物和无引导序列免疫细胞因子如IL-1和IL-18等。损伤相关模式分子的发现及其作用机制的阐明,将有助于阐明多种慢性炎症疾病的病理机制,为这些疾病的诊断和防治提供新的思路。本文综述了主要的损伤相关模式分子的概念、释放方式,及其与模式识别受体相互作用引起炎症反应和参与多种慢性疾病过程的机制。

线粒体损伤相关模式分子与宿主免疫调节

线粒体是真核细胞至关重要的细胞器,参与机体细胞能量代谢和细胞凋亡等多种生物学过程。线粒体还参与机体的天然免疫反应的调节。线粒体不仅可以作为病毒免疫反应的载体,还可以通过产生ROS参与抗菌反应。线粒体受到损伤、刺激后,可释放mt DNA,TFAM,ROS,ATP,心磷脂和甲酰肽等内容物。这些分子可以作为损伤相关模式分子(damage-associated molecular patterns,DAMPs)被模式识别受体识别,从而参与宿主的免疫调节。研究表明,线粒体已成为内源性DAMPs的重要来源,在先天性免疫应答以及疾病进展过程中发挥着重要的作用。本文就线粒体来源的损伤相关模式分子在机体免疫调节中的作用进行综述。

损伤相关分子模式在急性脊髓损伤后肺损伤中的作用机制研究进展

急性脊髓损伤(ASCI)通常是脊柱受到机械性损伤所致,是脊柱外科常见的外伤性疾病,可导致肺部继发性损伤,甚至发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),严重危及患者生命安全。损伤相关分子模式(DAMP)是一类机体损伤后释放的内源性物质,包括细胞内蛋白、细胞外基质、分泌性因子及核酸相关产物。ASCI后释放的DAMP激活下游相关信号通路,参与肺损伤。DAMP相关研究揭示ASCI后肺损伤的分子机制,探索了肺损伤可能的治疗靶点。笔者就DAMP在ASCI后肺损伤的作用机制和不同DAMP在肺损伤中的作用进行综述,为临床治疗ASCI后肺损伤提供新思路。

星状神经节阻滞改善更年期大鼠抑郁行为及加速清除脑内损伤相关模式分子

目的探讨星状神经节阻滞(SGB)对更年期大鼠抑郁行为及脑内损伤相关模式分子(DAMPs)中主要分子浓度的影响。方法清洁级健康成年雌性SD大鼠40只,2月龄,体重180~220 g。将大鼠随机分为四组:对照组(C组),更年期大鼠抑郁模型组(M组),星状神经节注射生理盐水组(MN组)和星状神经节注射罗哌卡因组(MR组),每组10只。C组大鼠正常喂养;M组、MN组和MR组行双侧卵巢摘除术建立更年期大鼠模型,术后第8~28天行慢性束缚应激实验(CRS)建立更年期大鼠抑郁模型。术后第29~49天每日同一时点MN组于右侧星状神经节注射生理盐水0.2 ml,MR组于相同位置注射0.25%罗哌卡因0.2 ml。于手术当天、术后第7、14、21、28、35、42、49天行体重测量和糖水偏好实验,术后第28、35、42、49天行强迫游泳实验。术后第49天各项行为学测试结束后取大鼠海马组织,采用ELISA法检测DAMPs主要分子高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、热休克蛋白70(HSP70)、S100钙结合蛋白B(S100B)、ATP和尿酸(UA)浓度。结果与C组比较,M组、MN组和MR组术后第7、14、21、28、35、42、49天体重明显减少(P<0.05),糖水偏好百分比明显降低(P<0.05),术后第28、35、42、49天强迫游泳不动时间明显延长(P<0.05);M组和MN组术后第49天海马组织HMGB1、HSP70、S100B、ATP浓度明显升高(P<0.05)。与MN组比较,MR组术后第35、42、49天体重明显增加(P<0.05),术后第42、49天糖水偏好百分比明显升高(P<0.05),术后第35、42、49天强迫游泳不动时间明显缩短(P<0.05),术后第49天海马组织HMGB1、HSP70、S100B、ATP浓度明显降低(P<0.05)。结论星状神经节阻滞可以改善更年期大鼠抑郁行为,其机制可能与加速清除脑内DAMPs有关。

内源性损伤相关模式分子表达在腹膜后小切口胰腺坏死组织清除术中的价值

目的探讨内源性损伤相关模式分子(DAMPs)表达在腹膜后小切口胰腺坏死组织清除术中的价值。方法选取2019年6月至2021年4月本院收治的60例重症急性胰腺炎(SAP)患者作为实验组,并选取同期本院体检中心60名健康志愿者作为对照组,比较两组外周血中高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)、单核细胞趋化因子蛋白-1(MCP-1)、热休克蛋白27(HSP27)及白细胞介素-33(IL-33)表达水平,并观察实验组手术前后及不同疗效患者血清中HMGB-1、MCP-1、HSP27、IL-33表达水平。结果实验组HMGB-1、HSP27、MCP-1及IL-33水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。术后1 d,实验组血清HMGB-1、HSP27、MCP-1及IL-33水平均低于术前,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组治愈22例(36.67%),有效27例(45.00%),无效11例(18.33%)。实验组治愈、有效、无效患者HMGB-1、HSP27、MCP-1及IL-33水平比较差异有统计学意义;治愈和有效患者血清HMGB-1、HSP27、MCP-1及IL-33水平均低于无效患者,差异有统计学意义(P<0.05);治愈患者血清HMGB-1、HSP27、MCP-1及IL-33均低于有效患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论内源性DAMPs可能对经腹膜后小切口胰腺坏死组织清除术患者转归具有一定的参考价值。