肿瘤抗原特异性T细胞受体改造的T细胞研究现状及应用前景

近年来,肿瘤免疫治疗在临床取得了令人振奋的疗效,给肿瘤治疗带来了新的希望。T细胞受体改造的T细胞(T cell receptor engineered T cells,TCR-T)过继疗法是将肿瘤抗原特异性TCR基因导入患者T细胞中,在体外扩增后回输到患者体内进行靶向抗肿瘤治疗的技术。一些临床试验已经证实了该疗法具有一定的可行性和发展潜力。随着基因测序和基因编辑等技术的发展,TCR-T细胞疗法也在抗肿瘤治疗中取得了一些新的进展。本文将对TCR-T细胞免疫治疗的研究现状、进展、临床试验效果及存在的问题和发展前景进行综述。

Eps8抗原改造表位HLA-A*0201限制性抗肿瘤能力观察

目的观察人表皮生长因子受体通路底物8(Eps8)抗原改造表位是否有人白细胞抗原A(HLA-A)*0201限制性抗肿瘤能力。方法替换Eps8抗原锚定位点氨基酸获得改造肽,用BIMAS、SYFPEITHI在线数据库及Aotodock 4.2软件预测改造表位与HLA-A*0201分子的结合力,筛选出稳定结合的改造表位E1-9V(ILDDIEFFV)、E1-1Y9V(YLDDIEFFV)。用经典肽结合力实验检测各改造表位与HLA-A*0201分子的亲和力。制备天然表位(E1)、E1-9V、E1-1Y9V特异性杀伤性T淋巴细胞(CTLs)。用乳酸脱氢酶(LDH)释放试验检测并比较E1-9V、E1-1Y9V特异性CTLs对MCF-7细胞、沉默Eps8的MCF-7细胞(MCF-7/shRNA)和抗HLA-A2抗体预孵育的MCF-7细胞(MCF-7/A2Ab)的杀伤率,E1-9V、E1-1Y9V特异性CTLs对SW480、U251、K562、IM-9细胞的杀伤率,E1、E1-9V、E1-1Y9V特异性CTLs对T2细胞的杀伤率。结果 E1-9V、E1-1Y9V均可与HLA-A*0201分子B、F对接口袋的氨基酸形成稳定氢键。肽结合力实验结果显示E1-9V、E1-1Y9V与HLA-A*0201均具有高亲和力,且高于天然表位E1,P均<0.05。E1-9V、E1-1Y9V特异性CTLs对MCF-7/shRNA、MCF-7/A2Ab细胞杀伤率明显低于MCF-7细胞,P均<0.05。E1-9V、E1-1Y9V特异性CTLs对SW480、U251细胞杀伤率明显高于K562、IM-9细胞(P均<0.05)。E1-1Y9V特异性CTLs对T2细胞的杀伤率显著高于E1、E1-9V特异性CTLs,P均<0.05。结论 Eps8抗原改造表位E1-9V、E1-1Y9V与天然表位E1相比具有更高的HLA-A*0201分子亲和力,保留了原有的免疫原性,并且E1-1Y9V抗肿瘤免疫效应强于天然表位E1。

肺癌T细胞过继免疫治疗和新抗原研究进展

T细胞杀伤肿瘤细胞是肿瘤免疫治疗的关键事件。最近抗程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)/PD-1配体1(PD-1 ligand,PD-L1)抗体等免疫检查点抑制剂在肺癌临床治疗中取得成功,显示其在癌症免疫疗法中起关键作用。但是,并非所有患者都能从免疫疗法中获得有效的反应。液体活检潜在的生物标志物可能有助于鉴定从免疫治疗中受益最大的患者。具有高肿瘤突变负荷的肿瘤已确认为免疫检查点抑制剂治疗的适应证。肿瘤突变负荷水平与新抗原数量呈正相关,新抗原成为肺癌免疫治疗成功的关键。自体基因编码免疫原性肿瘤新抗原已成为一种免疫过继治疗的重要靶标,而针对新抗原的T细胞受体工程改造是用于治疗肺癌的过继细胞疗法的新选择。

国外研究新进展(三)

1嵌合抗原受体T细胞诱导复发难治性慢性淋巴细胞白血病的持续缓解多次复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者预后不良。嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞可通过靶向CD19,诱导难治性恶性B淋巴细胞肿瘤患者的持续缓解,改善传统疗法的低完全反应率。

嵌合抗原受体T细胞技术的介绍及研究进展

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）是一种过继性细胞免疫治疗（ACI）,并在近年来得到迅猛发展.通过导入外源基因使T细胞表达嵌合抗原受体（CAR）,在肿瘤免疫效应上表现高特异性、靶向性、MHC非限制性等特点.目前,CAR-T技术已经发展至第三代,即表达于T细胞表面的CAR分子由胞外抗原识别区和胞内双信号产生区构成,该结构保障了CAR-T细胞与靶细胞接触时收到双信号的激活以发挥最大的抗肿瘤效应.但同时CAR-T细胞在临床应用中也存在如脱靶效应、细胞因子风暴等风险,需要急待解决.

肿瘤过继性细胞免疫治疗中CAR-T及TCR-T疗法研究进展

近年来,新的生物技术不断被应用于临床,其中的肿瘤免疫治疗就是一种新型的抗肿瘤疗法。免疫治疗指在肿瘤微环境中,通过刺激免疫功能,增强抗肿瘤免疫,进而直接识别和杀伤肿瘤细胞。目前被应用于临床的肿瘤免疫治疗方法有免疫检查点治疗、细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗(ACI)等。ACI是重要的肿瘤免疫治疗方法,由于ACI可以在不损害免疫系统及其功能的情况下杀死肿瘤细胞,而且能够避免肿瘤免疫逃逸,所以成为国内外研究的热点。经基因修饰改造T淋巴细胞是ACI临床应用研究最深入的领域。经基因修饰改造的T淋巴细胞可分为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)及T细胞受体改造的T细胞(TCR-T),该文就CAR-T及TCR-T疗法的研究进展进行综述。

嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用

过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI)是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方法之一。随着技术的日趋成熟,已在多种实体瘤和血液肿瘤的临床治疗中取得较好疗效。其中,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞技术是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。通过基因改造技术,效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。目前,CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、4-1BB等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代),临床应用广泛。但是,该技术也存在脱靶效应、插入突变等临床应用风险。该文将就CAR-T细胞技术在恶性肿瘤免疫治疗中的应用及可能存在的问题作一综述。

新方法可大批量生产有强大抗肿瘤活性的中性粒细胞

据Chang Y 2022年7月19日[Cell Rep,2022,40(3):111128-111128.]报道,美国普渡大学的研究人员对传统方法进行了改进,生产出具有强大抗肿瘤活性的人类免疫细胞。经过基因改造后表达嵌合抗原受体(CAR)的中性粒细胞(以下称CAR中性粒细胞)及可移植的造血干细胞是治疗血液疾病和癌症的有效方法。中性粒细胞是最丰富的白细胞类型,能有效地穿过生理屏障渗透到实体瘤中。造血干细胞将在一生中补充所有的血细胞谱系,包括中性粒细胞。这些细胞不容易用于广泛的临床或研究,因为从供者体内分离出来后,它们很难在体外增殖到输注所需的足够数量。特别是原代中性粒细胞对基因改造有抵抗力,而且半衰期短。

基因改造,让白血病有治了?

如果可以通过修改基因来控制我们的免疫系统,那么很多疾病可能将被治愈。免疫系统是对抗癌症等疾病的先锋,但也有很多问题,例如它们会被狡猾的癌细胞躲开,可能会对异体移植产生排异反应,而这些统统可以通过基因改造来修正。

卵巢癌中过继性细胞免疫治疗研究进展

卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率最高的类型,其发生率在我国仅次于子宫颈癌和子宫体癌。统计显示卵巢癌的新发数和死亡数约占全部类型的1.6%和1.9%(2018年),5年生存率仅为47%(2015年)。卵巢癌首选手术和辅助化疗,但大多数晚期患者最终复发。卵巢癌具免疫原性,免疫系统在其发生发展中起重要作用。免疫治疗克服肿瘤异质性,打破免疫抑制和耐受状态,加强识别和杀伤能力。在免疫治疗策略中过继性细胞免疫治疗(adoptive cell immunotherapy,ACT)被认为是最有前途的方法之一。

TET2基因或能提高CAR-T治疗效果

近日，Natare发表的一项研究有望颠覆CAR-T治疗。研究人员在使用CAR-T治疗白血病时发现，在基因改造的过程中，嵌合抗原受体（CAR）序列被意外地插入到TET2的基因里。在正常情况下，TET2控制了血细胞的生成，避免了它们过度增殖。