非线性混合效应模型法估算肾移植患者环孢素A清除率

目的 用非线性混合效应模型法考察年龄、性别、体重、合并用药等对环孢素A清除率的影响。方法 收集临床 2 2 1例肾移植患者 32 3人次于肾移植后服用CsA达稳态的血药浓度谷值数据 ,应用非线性混合效应模型估算其清除率。结果 按口服一室开放模型计算CsA群体药动学参数 :清除率CL(L·h-1) =12 .81- 0 .0 6 7·年龄 +0 .10 1·体重。结论 患者体重、年龄对环孢素A清除率有显著影响。

非线性混合效应模型法建立12岁以下癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学数学模型

目的采用非线性混合效应模型法(NONMEM法)建立拉莫三嗪(LTG)在12岁以下癫痫儿童中的群体药代动力学(PPK)数学模型,分析其用于预测癫痫患儿LTG血药浓度的可能性。方法收集118例服用LTG的癫痫患儿159份血药浓度监测数据和临床生化指标。通过NONMEM软件建立LTG在癫痫患儿中的PPK数学模型,用自举法(Bootstrap)评估数学模型参数的精确度,并用正态化预测分布误差(NPDE)作进一步评估和验证。结果最终回归数学模型:清除率(CL/F)=1.52×(WT/40)0.87×e-2.63,分布容积(V/F)=290.30×(AMT/100)0.75,CL/F、V/F典型值分别为1.52 L·h^-1和290.30 L。Bootstrap评估显示,最终回归数学模型的稳定性和效能均良好,典型值和固定效应参数的RSE均<16%(6.54%~15.22%)。NPDE分析显示,LTG的PPK最终模型模拟数据为标准正态分布,个体间变异度从72.61%下降到15.23%,表明LTG的PPK模型的变异度良好。结论运用NONMEM法建立的LTG在12岁以下癫痫患儿的PPK数学模型,可用于预测癫痫患儿LTG血药浓度。

非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用

目的探讨非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用。方法选取2010年1月至2011年6月我院收治的癫痫患儿共180例,采用非线性混合效应模型法估算儿童癫痫卡马西平的群体药动学参数,并建立群体药动学模型。结果年龄、体质量及每日服药剂量均为卡马西平清除率的影响因素。经自举法验证,本模型可靠、稳定。结论用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用卡马西平的PPK模型。根据我院癫痫患者的PPK模型,结合患者年龄、体质重和合并用药可估算其清除率,优化临床个体化用药方案。

非线性混合效应模型法的临床应用进展

非线性混合效应模型法广泛应用于临床各类药物的群体药动学参数估算。本文通过对国内外近十年来大量运用该法研究的论文进行归纳整理,介绍群体药代动力学研究中非线性混合效应模型法的临床应用进展。

非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展

群体药代动力学和群体药效学是近年来得到快速发展的药学领域 ,具有广阔的应用前景。本文对群体药代动力学和群体药效学重要估算方法非线性混合效应模型法进行综述 ,包括基本概念、常用模型、模型确定方法。

非线性混合效应模型法计算1型糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数

目的研究糖尿病对环孢素A(ciclosporin A,Cs A)体内药物代谢动力学的影响。方法大鼠腹腔注射65 mg·kg^(-1)链脲菌素(STZ)建立1型糖尿病大鼠模型。造模5周后通过荧光偏振免疫分析(FPIA)法检测大鼠灌胃环孢素(10 mg·kg^(-1))后全血中的环孢素浓度,采用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立药物代谢动力学模型,贝叶斯(Bayes)反馈法获取个体参数并比较。结果链腺苗素注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1 mmol·L^(-1),确认1型糖尿病大鼠造模成功。造模5周后,糖尿病大鼠的血糖显著增高。给药后,环孢素在大鼠体内呈现一房室模型,群体典型值及个体间差异(between subject variability,BSV)分别为:清除率(CL/F)=0.525 L·h^(-1),个体间差异=32.1%;表观分布容积(V/F)=5.18 L,个体间差异=35.6%;吸收速率常数(Ka)=1.82,个体间差异=71.1%。正常组与糖尿病组大鼠清除率无显著性差异(P>0.05);表观分布容积无显著性差异(P>0.05);吸收速率常数有显著性差异(P<0.05)。结论 1型糖尿病大鼠灌胃环孢素的吸收速率常数显著改变,且存在较大的个体间差异,提示糖尿病状态下会影响环孢素的吸收。

用非线性混合效应模型法建立癫痫儿童拉莫三嗪的群体药代动力学模型

目的用非线性混合效应模型(NONMEM)方法建立拉莫三嗪在癫痫儿童中的群体药代动力学模型。方法回顾性收集140例服用拉莫三嗪的癫痫患儿(1~16岁)的165份血药浓度数据及临床资料。血药浓度为临床常规监测的稳态浓度,用高效液相色谱法测定。用NONMEM及辅助软件建立癫痫儿童的群体药代动力学模型,用自举法和正态化预测分布误差(NPDE)评估模型参数的精确度。结果建立的最终回归模型为全身清除率(CL/F)=1.60×(WT/40)0.79×e^(-1.25×TAMT1/500)×4.25^(CBZ),分布容积(V/F)=330×(TAMT/100)^(5.26×0.1),CL/F、V/F的群体典型值分别为1.60 L·h^(-1)和330 L。结论用NONMEM法初步建立了拉莫三嗪在癫痫儿童的群体药代动力学模型,可用于预测血药浓度。

应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药。方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料。采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响。采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(k_a)1.22 h^(-1),吸收时滞时间(T_(lag))0.45 h,表观分布容积(V_d)218.18 L,口服清除率(CL)14.45 L·h^(-1)。拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素。CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程。

基于不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药代动力学模型

目的:基于NONMEM和MONOLIX 2种不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药动学模型(PPK),探索可能影响丙戊酸血药浓度的潜在协变量,为癫痫患者使用丙戊酸提供科学依据。方法:回顾性收集2021年1月—2022年12月南京医科大学第二附属医院收治的167例癫痫患者239个丙戊酸稳态血药浓度数据资料,按随机数字表法将其分为模型组(n=111)与验证组(n=56)。2种群体药动学分析工具同时建立适合真实世界的群体药动学模型,采用拟合度优度诊断、可视化预测检验对所得的模型进行内部验证和外部验证,评估模型的预测能力。结果:该群体药动学为一室模型,在使用NONMEM软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和给药方式(ROUTE)作为协变量;而在使用MONOLIX软件建立的最终模型中纳入了联合用药(DDI)-美罗培南和体质量(BW)作为协变量。与此同时,与NONMEM相比较,MONOLIX软件所得到的最终模型具有更好的精密度和准确度。结论:本研究初步构建了适用于癫痫患者给予丙戊酸剂量指导的群体药动学模型。

基于NONMEM法建立重症患者亚胺培南群体药动学模型

目的基于非线性混合效应模型法(NONMEM)软件建立亚胺培南群体药动学模型,用于重症感染患者的临床用药方案支持。方法收集2018年6月—2019年6月本院重症监护室病房中给予亚胺培南西司他丁治疗的144名患者(模型组95名,验证组49名)的临床资料,采用NONMEM法估算亚胺培南的群体药动学参数,建立群体药动学模型。将建好的模型完成拟合优度诊断、自举法内部验证及外部验证考察模型预测能力,完成模型验证。并就不同给药情况进行蒙特卡洛模拟,计算达标率。结果最终群体药动学模型为二室模型,各参数的典型值分别为CL 8.95 L·h^(-1),Q 1.82 L·h^(-1),V_(1)24.7 L,V_(2)30.5 L,患者内生肌酐清除率和性别显著影响亚胺培南清除率。当肾功能减退时可以减半剂量,而女性患者MIC>1 mg·L^(-1)时,可能需要联合用药。结论该群体药动学模型可以用于重症患者的亚胺培南给药剂量的指导。

建立阿奇霉素在中国健康人群中的群体药代动力学模型

目的建立中国人群中阿奇霉素(大环内酯类抗生素)的群体药代动力学模型。方法对20例健康自愿者的血药浓度和生化指标,用非线性混合效应模型法进行群体药代动力学分析,估算药代动力学参数,分析固定效应的影响以及个体内/间的变异,建立群体药代动力学模型。结果口服阿奇霉素呈一级吸收的二室模型,体质量对CL1和CL2及年龄对V1均有影响。结论用非线性混合效应模型法建立的中国人群中阿奇霉素的群体药代动力学模型,结构稳定,预测准确。

群体药动学方法

群体药动学方法主要有单纯集聚法、二步法及非线性混合效应模型法，尤其是非线性混合效应模型法由于能处理临床治疗药物监测中收集的稀少数据，目前已应用于新药评价、生物利用度估算以及临床监测药物的群体药动学研究。

FMEA法在传染病医院感染控制风险评估中的应用现状与展望

传染病医院是各种传染病患者的聚集地,医院感染问题关系到医院的医疗质量与医患安全,医院感染控制的重要性不言而喻。随着我国社会的快速发展,国内部分医院报道出一系列传染病医院感染事件,对公共卫生安全构成重大威胁,使现有传染病管理体系的若干问题暴露无遗。运用失效模型和效应分析法(failure model and effects analysis,FMEA)对传染病医院潜在风险点进行风险评估、预警识别,可以快速了解传染病医院感染控制现状,动态观察医院感染变化状态。对于FMEA法评估识别发现的风险点,有针对地采取风险干预措施并持续评估跟踪,对预防传染病医院感染具有重要意义。本文综述了FMEA法在传染病医院感染防控中的研究应用,并对FMEA在未来传染病医院感染控制管理中的应用予以展望。

模型评价方法的比较:正态化预测分布误差与可视化预测检验

本研究旨在比较不同实验设计下正态化预测分布误差(normalised prediction distribution errors,NPDE)和可视化预测检验(visual predictive check,VPC)对模型的评价效能。本研究通过仿真方法,分别在采血时间相同的单剂量、多剂量给药以及采血时间不同的多剂量给药3种条件下,比较考察NPDE和VPC对正确模型、参数群体典型值偏差或参数个体间变异(inter-individual variability)偏差造成的错误模型的评价能力。结果显示,VPC没有明确的判断标准并且会受到实验设计的影响,采血时间不同的多剂量给药实验设计下,VPC结果已很难辨别并且对模型的辨识能力也明显下降;而NPDE具有相应的统计学检验,其模型评价能力不受实验设计因素的影响。结果提示,临床研究中VPC不适用的数据及模型,NPDE依然可以进行合理的评价。

基于群体药动学研究胱抑素C对万古霉素药动学参数的影响

目的:建立万古霉素群体药动学(PPK)模型,并评价胱抑素C(Cys C)对万古霉素药动学参数的影响。方法:回顾性收集225例使用万古霉素治疗患者的333次治疗药物监测(TDM)数据,以其性别(Sex)、年龄(Age)、体质量(mT)、血肌酐(Scr)、Cys C等为协变量,采用非线性混合效应模型法建立万古霉素PPK模型,并采用自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差法(NPDE)进行模型的内部验证。另收集27例患者的40次TDM数据进行模型的外部验证,以平均预测误差(MPE)和均方根误差(RMSE)考察模型预测的准确度与精密度。以最终模型预测典型患者(年龄65岁,体质量64 kg,Scr水平为66μmol/L,给药方案为1 000 mg,q12 h)在不同Cys C水平时的稳态血药谷浓度和表观清除率(CL/F),评估Cys C的变化对万古霉素药动学参数的影响。结果:患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的CL/F。最终模型为CL/F(L/h)=3.68×(Scr/66)^(-0.431)×(mT/64)^(1.1)×(Age/65)^(-0.368)×(Cys C/1.04)^(-0.693),表观分布容积(V/F)为82.5 L。Bootstrap法验证的稳健率100%;除V/F个体间变异外,其余药动学参数的相对偏差均小于5%,且最终模型参数估算值均落在Bootstrap法参数估算值的95%置信区间内;NPDE检验显示其方差齐性且符合正态分布(P>0.05)。外部验证得最简模型的MPE为-1.52μg/m L、RMSE为6.87μg/mL,最终模型的MPE为-0.32μg/m L、RMSE为4.27μg/mL,后者预测的准确度与精密度均显著提高。当典型患者的Cys C为0.3～4.0 mg/L时,最终模型预测的稳态血药谷浓度为5.25～29.97μg/mL,CL/F为1.45～8.71 L/h。结论:患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的药动学参数,且Cys C水平的变化可造成患者体内万古霉素血药浓度的改变。本研究建立的PPK模型具有一定的代表性,可用于万古霉素个体化药动学参数的估算。

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响 ,可将PK参数中的各种变异区分开 ,指导用药方案的调整 ,从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述。

重组葡激酶群体药动学研究

目的:应用非线性混合效应模型(NONMEM)法研究重组葡激酶(r-SAK)的群体药动学。方法:建立双抗体酶联免疫吸附法(ELISA)测定r-SAK的血浆药物浓度,应用NONMEM法进行模型优化,确定r-SAK的药动学模型和统计学模型,估算群体药动学参数和个体间、个体内变异,并进行统计分析。结果:建立了r-SAK的特异性浓度测定方法。r-SAK符合二房室一级消除模型,体重(WET)和肌酐对k21有显著性影响,方程为k21=θ(3)×WETθ(5),最终估算结果:k=0.19h-1,k12=1.93h-1,k21=1.87×10-4×WET1.84h-1,V=13.2L。计算所有参数的SE(Standard error)和95％CI(Confidence interval)评价参数估算方法的优劣。结论:应用NONMEM法估算出的群体药动学参数结果可全面给出药物的药动学参数和变异,为r-SAK的安全性和有效性研究提供了丰富的依据。

群体药物代谢动力学原理及应用进展

群体药物代谢动力学(PPK)在西方国家已有将近40年的发展和应用历史,越来越广泛地用于临床合理用药和个体化给药中。本文简要介绍了PPK基本原理,求算PPK参数的有关方法,重点阐述了目前较常应用的非线性混合效应模型法,并列举了群体药物代谢动力学在常规治疗药物监测、个体化给药以及上市前新药研究中的应用实例。

儿童群体药代动力学研究进展

儿童是临床医疗面临的一个特殊群体,因年龄不同而致个体差异较大,临床用药需要个体化。近年来,群体药代动力学发展迅速,广泛应用于临床药学研究中,是实现个体化给药的有效途径。国内外针对一些治疗窗窄、个体差异化大的儿童用药进行了大量的群体药代动力学研究,为临床制定安全、合理的儿科给药方案提供了参考。