pH敏感脂质体在肿瘤治疗领域的研究进展

pH敏感脂质体作为药物或核酸的载体可以在肿瘤部位选择性释放药物,减少抗肿瘤药物或核酸在血液循环过程中的释放,降低对正常组织的毒副作用,提高药物/核酸的生物利用度。本文对近五年来用于治疗肿瘤的pH敏感脂质体的研究进行了综述,介绍了pH敏感脂质体的制备方法、响应机制和应用,为pH敏感脂质体在抗肿瘤药物载体设计方面的研究提供参考。

新鱼腥草素钠与顺铂共载药pH敏感脂质体的制备及其体内药动学考察

目的:制备新鱼腥草素钠(sodium new houttuyfonate,SNH)和顺铂(cisplatin,CDDP)共载药pH敏感脂质体,并考察其体内药动学性质。方法:使用薄膜分散法制备脂质体,单因素考察筛选最佳工艺处方,测定其包封率、共载药量、粒径、Zeta电位、pH敏感性和体外释放度。将SD大鼠随机分为2组,分别腹腔注射原料药溶液(SNH 16μg/g,CDDP 4μg/g)和同剂量的脂质体溶液,采用高效液相色谱法测定SNH和CDDP血药浓度,分析相关药代动力学参数。结果:最优处方工艺为载体组成1,2-二油酸甘油-3-磷脂酰乙醇胺、胆甾醇半琥珀酸酯、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的物质的量比3∶2∶0.15,药载比1∶5.43(m/m),油水比1∶1(v/v),水化温度37℃,超声功率60%,超声时间6 min。SNH和CDDP的平均包封率分别为(98.17±0.97)%和(50.43±1.12)%,共载药量为(12.28±0.54)%,平均粒径为(163.6±2.61)nm,Zeta电位为(-9.25±0.38)mV。SNH在pH值5.0和7.4环境中的累积释放率分别为67.54%和57.21%,CDDP在pH值5.0和7.4环境中的累积释放率分别为94.52%和79.68%。与原料药溶液相比,SNH与CDDP的药时曲线下面积(0-t)增大,半衰期延长,清除率降低。结论:SNH、CDDP共载药pH敏感脂质体有较好的pH敏感性,且可改善药动学性质。

共载紫草素和盐酸阿霉素pH敏感脂质体的制备及理化性质评价

目的采用正交试验优化紫草素和盐酸阿霉素pH敏感脂质体(SHK/DOX-pHSL)的制备工艺并进行评价。方法采用薄膜分散法-硫酸铵梯度法制备共载紫草素和盐酸阿霉素pH敏感脂质体。采用正交试验优化SHK/DOX-pHSL的最佳处方和制备工艺,通过凝胶柱色谱法测定包封率,并通过激光粒度仪和透射电镜测定脂质体的粒径、Zeta电位和形态特征进行表征,应用透析袋恒温法进行体外释药行为研究。结果正交试验获得SHK/DOX-pHSL最佳处方为:孵育温度为50℃,药脂比(盐酸阿霉素/脂材)为1︰20,硫酸铵溶液pH值为8.5;在最佳制备工艺下,脂质体中紫草素和盐酸阿霉素的包封率分别为(44.10±0.36)%和(91.00±1.00)%,平均粒径为143.40 nm,PDI为0.243,Zeta电位为-41.34 mV;透射电子显微镜观察结果显示,脂质体的外观形态呈现圆形或类圆形且均匀分散;在稳定性试验中紫草素和盐酸阿霉素的RSD值分别为0.64%和0.28%,表明在72 h内制剂稳定性好;体外释放试验表明,DOX-Free释放呈突释,SHK/DOX-pHSL在pH为5.0和7.4两种条件下释放曲线明显不同,在酸性环境即pH值为5.0条件下的释放速度较快,在pH为7.4的条件下释放速度较慢。结论本实验采用薄膜分散法-硫酸铵梯度法所制得的共载紫草素和盐酸阿霉素pH敏感脂质体成功制备,所得的脂质体具有较高的包封率、均匀的粒度分布、良好的稳定性和较高的pH值敏感性,因此具有很好的应用前景。

基因转染的pH敏感脂质体的最优处方和制备工艺的研究

目的 寻找用于基因转染的pH敏感脂质体的最佳处方和制备工艺。方法 采用正交设计法 ,考虑制备的pH值、组成摩尔比、制备方法三因素 ;即 1个四水平因素和 2个二水平因素混合状态。选用L16(4 1·2 12 )正交设计表安排试验 ,各水平组合条件下 ,通过基因转染实验 ,以基因转染荧光测定值作为观测指标 ,实验重复 4次。结果 在基因与脂质体重量比为 (1∶8)时 ,组成大豆磷脂与DC 胆固醇摩尔比为 (6∶4)和在超声法制备的特定条件下 ,pH5 .4与pH7.4基因转染荧光测定值之间差别非常显著 ;均值都较大 ,但是以 pH5 .4时基因转染荧光测定值均值最大。 结论 基因转染荧光测定值最高的脂质体为在 pH5 .4、组成大豆磷脂与DC 胆固醇摩尔比为 (6∶4)时采用超声法制备的脂质体。

pH敏感脂质体在药物传递系统中的应用

近年来,pH敏感脂质体研究取得显著进展。该文从pH敏感脂质体结构、特点、释药原理、构建以及作为载体的应用等方面进行综述,以期为pH敏感脂质体的应用和研究等提供参考。

靶敏感脂质体的研究进展

靶敏感脂质体是自 80年代中期发展起来的一种新型脂质体 ,它不但具有靶向性 ,而且在与靶部位结合能自动释放内容物 ,因此有着显著优点。本文着重讨论了实现其靶敏感性的方法及影响因素 ,并对靶敏感脂质体的发展以及在药物传输、体外免疫测定等方面的应用进行了综述。

pH敏感脂质体的研究进展

ｐＨ敏感脂质体能将药物或基因片断有效地投递进入细胞浆中，大大提高了药物作用的发挥及基因的表达水平，因而受到基础及临床医学家的广泛关注。本文对ｐＨ敏感脂质体的制备、稳定性。

TPGS修饰的紫杉醇pH敏感脂质体处方优化及制剂学性质的考察

目的筛选生育酚聚乙二醇琥珀酸盐(tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)与紫杉醇(paclitaxe,PTX)的质量比例,对TPGS修饰的PTX p H敏感脂质体进行处方优化及制剂学性质的考察。方法采用噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)法以逆转耐药为指标筛选TPGS与PTX的质量比;采用薄膜分散法制备脂质体,对制剂进行单因素考察,并以包封率、载药量和24 h稳定性(24 h包封率和24 h载药量)为指标,应用星点设计-效应面法对处方及工艺进行优化。测定脂质体的粒径、Zeta电位和体外释药行为。结果 TPGS与PTX的最优质量比例为1:1,制剂的最优处方和工艺确定为m(dioleoyl phosphoethanolamine,DOPE):m(cholesteryl hemisuccinate,CHEMS):m(hydrogenated soybean phospholipids,HSPC)=6:4:2,m(TPGS):m(PTX)=1:1,投药量:1.02 mg,水化时间:12.29 min,水化温度:35℃,超声条件:200 W,5 min。脂质体的包封率为83.54%,载药质量分数为6.52%,24 h包封率和载药质量分数分别为80.03%和5.97%,稳定性良好。脂质体粒径为(115.8±2.03)nm,Zeta电位为(-56.47±1.55)m V。在p H 5.0条件下脂质体释药速率明显增加。结论星点设计成功实现了对处方的优化,且模型预测性良好;最优处方制备的脂质体具有较高的包封率和载药量,粒径较小且分布均匀,体外释放表现出一定的p H敏感性。

pH敏感脂质体作为基因载体的研究进展

pH敏感脂质体作为基因载体具有较高的转染效率、低细胞毒性、在体环境中稳定存在等优点,是一种良好的基因载体,近来受到广泛关注。本文概述了pH敏感脂质体介导的药物转运过程及其分类,着重介绍pH敏感脂质体作为基因载体的研究进展。

可脱水贮存的温度敏感脂质体

脂质体作为药物载体得到广泛应用。尤其是温度敏感脂质体特别受到人们关注。本文在理论分析基础上。提出了一种可脱水贮存的温度敏感脂质体并对其药物包封率、温度相变值及脂质体脱水处理后的结构完整性作了定量分析。

Box-Behnken效应面法优化牛蒡苷pH敏感脂质体处方

目的以牛蒡苷(arctiin,AC)为模拟药,通过Box-Behnken效应面法优化制备AC-pH敏感脂质体。方法采用薄膜分散法制备脂质体,分别以磷脂-胆固醇比(X1)、磷脂-药质量比(X2)、pH敏感材料含量(X3)为考察对象,以包封率(Y1)、载药量(Y2)和粒径(Y3)为评价指标,利用三因素三水平Box-Behnken效应面设计法筛选牛蒡苷pH敏感脂质体的最佳处方;并考察该制剂的稳定性。结果牛蒡苷pH敏感脂质体的平均包封率为(93.25±1.5)%;平均载药量(94.10±1.8)%;平均粒径为(208.55±2.8)nm。室温下,AC脂质体为乳白色细腻乳液,对室温条件稳定,但对光照和60℃不稳定。结论采用Box-Behnken实验设计法优化牛蒡苷pH敏感脂质体处方可得到较高包封率、稳定性优良且pH敏感性良好的产品,并为今后进行体内剂型研究奠定基础。

治疗肺纤维化的吡非尼酮pH敏感脂质体的制备和体外释放

为了延长吡非尼酮口服给药半衰期,减少药物用量从而降低不良反应,同时响应肺纤维化的酸性微环境,设计将吡非尼酮包载在pH敏感脂质体中,考察脂质体的制备方法,根据包封率及粒径确定最佳工艺,并对制备的脂质体进行表征。采用硫酸铵梯度法制备的脂质体包封率为(88.25±1.85)%,平均粒径为109.0±3.4 nm。脂质体在pH为7.4的PBS中释放缓慢,24 h内可释放50%左右,而在pH为5.5的PBS中释放迅速,24 h内可释放80%左右。体外释放实验表明pH敏感脂质体能够响应于酸性微环境释放药物,以减少药物的不良反应,提高生物利用度和半衰期,为吡非尼酮的扩大应用奠定基础。

UV法或HPLC法结合金属离子沉淀法测定米索硝唑pH敏感脂质体中主成分含量的比较

目的:建立测定米索硝唑p H敏感脂质体中主成分含量的方法。方法:采用金属离子沉淀法(以ZnCl2为金属离子沉淀剂)预处理除去米索硝唑pH敏感脂质体中的辅料磷脂酰乙醇胺;采用紫外分光光度法(UV)测定其中主成分的含量(检测波长为322nm),并将测定结果与高效液相色谱法(HPLC)进行比较[色谱柱为Hypersil C_(18),流动相为甲醇-水(20∶80,V/V),流速为1.0 mL/min,检测波长为322 nm,柱温为30℃,进样量为20μL]。结果:两种方法检测米索硝唑的质量浓度线性范围分别为0.96～30.72μg/m L(r=0.999 6)、0.48～4.80μg/mL(r=0.999 5);精密度、稳定性、重复性试验的RSD均小于2%;回收率分别为97.23%～102.33%(RSD=1.05%,n=9)、97.35%～99.75%(RSD=1.15%,n=9);含量测定结果分别为99.86%、100.16%、100.32%和99.95%、99.98%、100.05%。结论:UV法结合金属离子沉淀法操作简便、准确,精密度、稳定性、重复性好,可用于米索硝唑pH敏感脂质体中主成分的含量测定,其结果与HPLC法含量测定结果一致。

新藤黄酸-pH敏感脂质体在大鼠体内药物代谢动力学研究

目的:考察新藤黄酸p H敏感脂质体(gambogenic acid-p H sensitive liposome,GNA-PLS)在大鼠体内的药物代谢动力学特征。方法:对大鼠分别进行尾静脉注射GNA和GNA-PLS,于不同时间点眼眦静脉丛取血,采用高效液相色谱法检测大鼠体内GNA的血药浓度,并用DAS2.0软件拟合计算药物代谢动力学参数。结果:尾静脉注射等剂量GNA溶液和GNA-PLS后,其AUC0-480分别为(135.08±47.699)和(240.24±32.427)mg/L·min,Cmax分别为(4.672±2.035)和(13.08±2.087)mg/L,t1/2分别为(48.074±14.707)和(14.155±5.477)min,MRT0-480分别为(71.23±22.810)和(119.41±33.455)min。结论:PLS包载GNA后可以改变GNA在体内的药动学行为,提高了GNA在血浆中的血药浓度,为GNA在临床的应用奠定了一定的基础。

雷替曲塞pH敏感脂质体的制备研究

目的制备雷替曲塞pH敏感脂质体,并优化其处方和制备工艺,对所优化的pH敏感脂质体进行评价。方法采用单因素考察和正交设计试验优化处方,考察最优处方制得的雷替曲塞pH敏感脂质体的粒径、Zeta电位、外观形态、包封率、体外释放度和细胞毒性作用。结果按最优处方制备的雷替曲塞pH敏感脂质体,平均粒径为(227.0±21.4)nm,PDI为0.223±0.061,Zeta电位为(-44.2±3.6)mv,包封率为(58.3±2.1)%;体外释放结果表明载药脂质体在pH5.0和pH6.0的释放介质中释放快速,在pH7.4的释放介质中释放缓慢,pH敏感作用明显;细胞毒性试验证实脂质体载体本身安全性较高,而载药脂质体制剂有较高的细胞毒性。结论本研究表明,优化得到的雷替曲塞pH敏感脂质体具有简便的制备方法、适宜的理化性质和较高的安全性,具有广阔的临床应用前景。

长循环pH敏感顺铂脂质体的制备和研究进展

背景:顺铂具有很高的抗肿瘤活性,但严重的不良反应限制了其临床应用。脂质体给药系统可通过被动和主动靶向策略,避免其对正常细胞的毒性,增强肿瘤细胞内的药物浓度。目的:综述长循环pH敏感顺铂脂质体的制备及应用研究进展。方法:以"长循环pH敏感顺铂脂质体;纳米载体;肿瘤治疗;生物毒性"或"long-circulating;pH-sensitive liposomes containing cisplatin;nanocarriers;treatment of tumors;biological toxicity"为检索词,检索万方、爱思维尔数据库和Pub Med数据库中关于长循环pH敏感顺铂脂质体的文章。结果与结论:目前多采用冻干再水化法和逆向蒸发法制备长循环pH敏感顺铂脂质体,其中逆向蒸发法已被证明是最适合的方法,因为其制备的脂质体载体粒径小,可形成纯化的长循环pH敏感顺铂脂质体最终产物。长循环pH敏感顺铂脂质体改进了顺铂的药代动力学,减少了其生物毒性,且具有肿瘤细胞局部定位特性。在胰腺肿瘤小鼠模型实验中,长循环pH敏感顺铂脂质体给药系统与以往传统顺铂静脉给药方法相比具有明显优势,表明这种纳米载体给药系统在未来抗肿瘤治疗应用中具有极佳的前景。

pH敏感脂质体的研究进展

pH敏感脂质体作为新型的药物载体,能够主动靶向肿瘤细胞,降低正常细胞的毒性,提高治疗效果。近年来,pH敏感脂质体已成为抗癌药物传递系统的研究热点。pH敏感材料的发展促进pH敏感脂质体的发展,pH-敏感脂质体可以用来包载不同性质的药物。文章对pH敏感脂质体所用pH敏感材料以及其包载的药物进行简要介绍。

载三氧化二砷pH敏感型脂质体的制备及体内外评价

目的将三氧化二砷制备为pH敏感型脂质体,并进行体外抗胶质瘤活性与体内安全性评价。方法采用反相微乳法制备疏水性修饰的锰砷共沉淀,后采用乳化蒸发法进行负载制备脂质体(Liposome/MnAs)。测定Liposome/MnAs的粒径、PDI以及Zeta电位;透射电镜观察Liposome/MnAs的形态;ICP-MS测定包封率;透析袋法考察其体外不同pH条件下的释药特性;考察酸性条件下体外MRI成像能力。共聚焦显微镜观察鼠源性脑胶质瘤GL261细胞对Liposome/C6的摄取情况和胞内分布情况;MTT法考察游离三氧化二砷及Liposome/MnAs对GL261的毒性;流式细胞仪检测游离三氧化二砷及Liposome/MnAs对GL261细胞的凋亡作用。结果制备的锰砷共沉淀具有疏水性,可较好地被氯仿溶解;Liposome/MnAs呈规整的类球型,粒径约为(286.43±6.41)nm,As包封率为(48.32±5.95)%;可在pH5.4条件下迅速响应释放As^(3+)及Mn^(2+),具有良好的体外MRI成像能力。GL261细胞对C6标记的脂质体的摄取情况较好,且主要分布在细胞质。Liposome/MnAs抑制GL261细胞生长的作用(IC50=2.99μmol/L)较游离三氧化二砷(IC50=4.74μmol/L)有所上升;细胞凋亡实验也表明Liposome/MnAs较游离三氧化二砷有更好地促进GL261细胞凋亡的作用,促凋亡率由13.73%提高至21.42%。给药周期内,Liposome/MnAs对小鼠体内主要脏器无明显毒性。结论以反相微乳法制备的锰砷共沉淀具有良好的疏水性,被脂质体包载制备为Liposome/MnAs,具有pH响应释药的特性,能有效增强GL261细胞对脂质体摄取。可增强三氧化二砷对胶质瘤细胞GL261的毒性,且具有一定的体内安全性。