7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的 寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物。方法 设计合成 7 (7 氨甲基 5 氮杂螺 [2 ,4 ]庚烷 5 基 ) 1 环丙基 6 氟 8 甲氧基 1,4 二氢 4 氧代喹啉 3 羧酸及其类似物 ,测定其体内外活性。结果 共合成了 2 0个新化合物 ,经1 HNMR ,MS和HRMS确证其结构。其中 5个目标化合物 (2 2～ 2 6 )有广谱活性 ,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性。其中化合物 2 4对所试的 13株革兰氏阳性菌的MIC值均 0 0 3mg·L- 1 ,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星 ,对所试的 6株革兰氏阴性菌 ,其活性相当于或低于对照药。结论 化合物 (2 2～ 2 6 )值得进一步评价。

紫草素对UGT1A1*1和UGT1A1*6催化SN-38葡萄糖醛酸化的抑制作用研究

目的比较紫草素对野生型UDP-葡萄糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1*1)及其在亚洲人群中常见的单核苷酸突变UGT1A1*6催化SN-38葡萄糖醛酸化抑制作用的差异。方法采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法检测SN-38代谢产物SN-38葡萄糖醛酸酯(SN-38G)的生成速率,利用酶剩余活性的变化评价紫草素对UGT1A1*1和UGT1A1*6催化SN-38代谢的抑制作用。非线性回归计算获得紫草素在UGT1A1*1和UGT1A1*6体系中对SN-38G的半抑制浓度(IC50)。结果紫草素(1、10、100μmol/L)可使UGT1A1*1和UGT1A1*6催化SN-38葡萄糖醛酸化的反应速率均低于对照组(未加紫草素),差异有统计学意义(P<0.05)。其对UGT1A1*1和UGT1A1*6活性的IC50分别为4.357μmol/L和7.353μmol/L。结论紫草素可能通过抑制UGT1A1,进而降低前药伊立替康活性形式SN-38的代谢清除,从而造成草药-药物相互作用。因此,临床用药中应避免紫草素制剂与伊立替康的联合用药,以避免SN-38在体内积累引发临床不良发应。

三维全息原子场作用矢量用于HEPT类抗艾滋病药物的QSAR研究

采用本实验室新近提出的三维全息原子场作用矢量表征34个1-[(2-羟乙氧)甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶(HEPT)类抗艾滋病药物结构并与其活性建立定量构效关系模型.采用逐步回归对变量进行筛选后,运用多元线性回归(multiplelinearregression,MLR)建模的复相关系数(Rcu2m)、交互校验的复相关系数(Qcu2m)和模型的标准偏差(SD)分别为Rcu2m=0.928、Qcu2m=0.883与SD=0.43,均优于Hancsh报道的值(Rcu2m=0.911、Qcu2m=0.863与SD=0.45).模型具有良好的稳定性和预测能力,表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息,值得进一步推广应用.

蛇六谷乙酸乙酯萃取物A_1组分对大鼠胶质瘤C_6细胞增殖及C-myc、bcl-2、p^(53)癌基因表达的影响

目的:探讨蛇六谷乙酸乙酯萃取物A1组分对大鼠胶质瘤C6细胞增殖的抑制作用及其作用机制。方法:用MTT比色法检测不同浓度A1组分对C6细胞增殖的抑制作用,RT-PCR法检测A1组分对C6细胞C-myc、bc l-2,p53mRNA基因表达的影响。结果:A1组分对C6细胞的增殖具有明显的抑制作用,且呈量-效关系,并有明显的细胞形态学改变;RT-PCR结果显示,随着A1组分作用剂量的增加,C6细胞的C-myc、bc l-2及p53mRNA表达均有明显降低。结论:蛇六谷乙酸乙酯萃取物A1组分对大鼠胶质瘤C6细胞的增殖具有明显的抑制作用,其作用机制可能与抑制原癌基因C-myc、bc l-2及p53的表达有关。

降压宝绿片对SHR左室肥厚及NT-proBNP、TXB_2/6-Keto-PGF_(1α)的影响

目的:研究降压宝绿片对自发性高血压大鼠(SHR)左室肥厚及花生四烯酸代谢的影响。方法:将12周龄雄性SHR随机分为SHR对照组(0.5%CMC-Na)、降压宝绿片组(0.6 g/kg),依那普利组(0.02 g/kg),另设同龄正常血压的Wistar-kyoto大鼠为WKY组(0.5%CMC-Na),每组10只,灌胃给药,连续12周。大鼠尾动脉血压计测定大鼠尾动脉收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)和心率。取全心及左心室称量质量,计算心脏指数(CI)和左心室指数(LVMI)。上转发光法测定血清脑钠肽(BNP)含量,放射免疫法测定血浆血栓素B2(TXB2)和6酮前列腺素F1α(6-KetoPGF1α)含量。结果:与WKY组对比,SHR组SBP、DBP和MBP显著升高(P<0.01),CI、LVMI及NT-pro BNP含量明显增加(P<0.01),TXB2与6-Keto-PGF1α含量无明显变化(P>0.05)。降压宝绿片能显著降低CI、LVMI(P<0.05)和NTpro BNP含量(P<0.01),明显升高6-Keto-PGF1α含量,降低TXB2/6-Keto-PGF1α比值。结论:降压宝绿片具有改善高血压心肌肥厚的作用,部分作用机制与改善花生四烯酸代谢有关。

CD151基因对血管内皮细胞表面整合素α3β1／α6β1表达的影响

目的研究重组腺相关病毒介导的CD151基因转染人脐静脉内皮细胞（HUVECs）对整合素α3β1／α6β1表达的影响。方法包装携带CD151、CD151-QRD和CD151-ARSA的重组腺相关病毒，转染HUVECs细胞，用Western Blot和流式细胞仪检测HUVECs细胞CD151及整合素a3131／a6131的表达。结果CD-51组及其各突变体组的CD151表达均明显高于对照组（P〈0．01），但3组间互相比较CD151蛋白表达差异无统计学意义（P〉0．05）。Western Blot及流式细胞仪检测显示CDl51组α3、α6及β1的表达明显高于对照组、CD151-QRD组和CD151-ARSA组（P〈0．05），其余各组间比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论CD151基因转染能促进整合素α3β1／α6β1的蛋白表达，其机制可能与CD151胞外大环QRD194-196。“及C末端囊泡运输基序YRSL”。。。有关。

注射用益气复脉(冻干)对CYP450药物代谢酶1A2、2B6和3A4诱导作用的体外研究

目的评价注射用益气复脉(冻干,YQFM)对人原代肝细胞中的药物代谢酶CYP1A2、2B6和3A4是否具有诱导作用。方法采用3个单供体的人原代肝细胞分别与不同质量浓度(0.026、0.260和2.600 mg/m L)的YQFM或特异性诱导剂(CYP1A2诱导剂:50μmol/L奥美拉唑;CYP2B6诱导剂:1 000μmol/L苯巴比妥;CYP3A4诱导剂:25μmol/L利福平)于37℃、5%CO2条件下共孵育3 d,液质联用技术(LC-MS/MS)检测酶活性,实时荧光定量PCR技术检测CYP1A2、2B6和3A4 m RNA表达量。结果 YQFM在测试浓度条件下对人原代肝细胞的CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的酶活性和m RNA的表达均无诱导作用。结论 YQFM不具有显著的基于药物代谢酶诱导的中药和化学药的相互作用。

保肝宁对转录因子Zf9在HSC中的调节作用

背景与目的:本实验采用血清药理学方法观察保肝宁对HSC中Zf9活性的影响及其相关机制。方法:给正常Wistar大鼠灌胃保肝宁煎剂7天,制备含药血清,用MTT法检测其对肝星状细胞HSC T6的生长的影响,用凝胶阻滞实验(Gelshiftassay)检测药物作用30min后Zf9与DNA的结合水平。用蛋白印迹实验(Westernblotanalysis)检测药物作用4 8h后TGFβ1表达水平。结果:(1)保肝宁对HSC T6细胞有显著抑制作用;(2 )保肝宁改变Zf9与DNA结合水平,使其与DNA结合能力下降;(3)保肝宁能抑制TGFβ1的表达。结论:保肝宁很可能能够通过抑制Zf9而抑制TGFβ1的表达,最终抑制HSC的增殖。

罗格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病对部分炎症因子及降糖作用的影响

目的观察罗格列酮联合二甲双胍对2型糖尿病的降糖作用以及炎症因子的影响。方法 48例符合入选条件的患者接受罗格列酮联合二甲双胍12周治疗。治疗前后测定患者空腹血糖(FPG)、血清胰岛素(FINS)、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、标准餐后2 h血糖(2hPPG)和胰岛素(2hPINS)、高敏C反应蛋白(hCRP)、白介素6(IL-6),采用HOMA2model公式评价胰岛素敏感性。结果 12周时FPG、HbA1c和CRP均较治疗前基线时下降,差异有统计学意义(P<0.05);IL-6下降水平无统计学差异;胰岛素抵抗指数(HOMA2IR)显著低于治疗前(P<0.05)。结论罗格列酮联合双胍类药物治疗2型糖尿病在有效降低血糖水平,提高胰岛素敏感性的同时,能降低血中hCRP水平,IL-6无改变。

胶质瘤细胞和血管内皮细胞联合培养对整合素β1表达的影响

我们通过体外对C6胶质瘤细胞和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）进行共培养，模拟体内肿瘤细胞与血管内皮细胞相互作用的环境，检测整合素β1在这两种细胞上转录和表达的变化，观察局部环境因素对整合素β1表达的影响。

脊髓mTOR/S6K1/Gli1信号通路在小鼠慢性吗啡耐受中的作用

目的评价脊髓哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/核糖体蛋白S6激酶1(S6K1)/Gli1信号通路在小鼠慢性吗啡耐受中的作用。方法健康雄性昆明小鼠,8~10周龄,体重23~25 g。实验Ⅰ取小鼠50只,采用随机数字表法分为2组:生理盐水组(S组,n=10)和吗啡组(M组,n=40)。M组和S组分别皮下注射吗啡和生理盐水10 mg/kg,2次/d,连续7 d。于给药前1 d和每天最后1次给药后30 min测定热痛阈,计算最大镇痛效应百分比(MPE)。M组于给药后1、3、5和7 d热痛阈测定结束后、S组于最后1次热痛阈测定结束后随机处死10只小鼠,取脊髓组织。实验Ⅱ取小鼠40只,采用随机数字表法分为4组(n=10):KU-0063794+吗啡组(KU+M组)、二甲基亚砜(DMSO)+吗啡组(DM+M组)、吗啡+KU-0063794组(M+KU组)和吗啡+二甲基亚砜组(M+DM组)。4组皮下注射吗啡10 mg/kg,2次/d,连续7 d。于第1~3天每天吗啡注射前30 min时,KU+M组腹腔注射mTOR特异性抑制剂KU-0063794200μl(1μg/μl),DM+M组腹腔注射10%DMSO 200μl,2次/d;于第5~7天每天吗啡注射前30 min时,M+KU组腹腔注射KU-0063794200μl(1μg/μl),M+DM组腹腔注射10%DMSO 200μl,2次/d。于吗啡注射前1 d和每天最后1次给药后30 min测定热痛阈,计算MPE。最后1次热痛阈测定结束后处死大鼠,取脊髓组织。采用Western blot法检测脊髓mTOR、p-mTOR、S6K1、p-S6K1和Gli1的表达水平。结果实验Ⅰ与S组比较,M组给药后各时点MPE升高,给药后第3、5和7天时脊髓p-mTOR、p-S6K1和Gli1表达下调(P<0.05),mTOR和S6K1表达差异无统计学意义(P>0.05)。实验Ⅱ与DM+M组比较,KU+M组注射吗啡后第3~7天时MPE降低,脊髓p-mTOR、p-S6K1和Gli1表达下调(P<0.05),mTOR和S6K1表达差异无统计学意义(P>0.05);与M+DM组比较,M+KU组注射吗啡后第6和7天时MPE升高,脊髓p-mTOR、p-S6K1和Gli1表达下调(P<0.05),mTOR和S6K1表达差异无统计学意义(P>0.05)。结论脊髓mTOR/S6K1/Gli1信号通路参与了小鼠慢性吗啡耐受的形成和维持。

HPP对Cl_4致大鼠肝脏灌流损伤的影响

对离体大鼠肝脏进行灌流，用ＣＣｌ４造成肝细胞损伤，观察了２－乙基－３－羟基－６－苯硫基－４（１Ｈ）－吡啶酮（ＨＰＰ）对 ＣＣｌ４诱发的大鼠肝脏灌流损伤的影响，结果表明 ＨＰＰ对 ＣＣｌ４引发的肝细胞损伤导致丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）、天门冬氨酸转氨酶（ＡＳＴ）、乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）的升高有明显的抑制作用．提示 ＨＰＰ对离体大鼠肝脏的损伤有抑制作用．

氢化可的松治疗急性胰腺炎肺损伤的实验研究

目的探讨氢化可的松对实验性急性坏死性胰腺炎(ANP)肺损伤的治疗作用及作用机制。方法54只健康SD大鼠随机分为3组:假手术(SO)组、ANP组及氢化可的松治疗。采用胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠(1 ml/kg体重)诱导大鼠ANP模型。氢化可的松治疗组于型制作成功后10 min 给予舌下静脉注射氢化可的松(10 mg/kg体重)。各组于术后3 h、6 h和12 h分批处死动物,观察各组大鼠血浆淀粉酶、TNF-α、IL-6、血栓素B2(TXB2)、6酮前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)、TXB2/6-Keto-PGF1α比值、肺组织髓过氧化物酶(MPO)、肺湿干比值及胰腺、肺组织病理变化。结果ANP组血浆淀粉酶、TNF-α、IL-6、TXB2、TXB2/6-Keto-PGF1α比值、肺组织MPO均较SO组明显升高(P<0.05),6 h、12 h肺湿干比值较SO组明显升高(P<0.01);氢化可的松治疗组TNF-α、IL-6、TXB2、TXB2/6 Keto PGF1α比值、肺组织MPO均较ANP组显著降低(P<0.05),6 h、12 h肺湿干比值较ANP组明显降低(P<0.01), 肺组织病理损伤较ANP组明显减轻。结论氢化可的松可减少TXA-2、TNF-α、IL-6等炎症因子的产生而对ANP肺损伤具有重要的保护作用。

罗格列酮和白细胞介素-6对3T3-L1脂肪细胞chemerin mRNA表达的影响

目的 观察罗格列酮和白细胞介素-6(IL-6)对3T3-L1脂肪细胞chemerin mRNA表达的影响.方法 体外培养3T3-L1前体脂肪细胞并诱导其分化成熟,分别以不同浓度的罗格列酮和(或)IL-6干预,在不同的时间段提取细胞总RNA,采用RT-PCR技术检测细胞中chemerin mRNA的表达水平.结果 IL-6作用于分化成熟的3T3-L1脂肪细胞能下调chemerin mRNA的表达,且用罗格列酮预处理或与IL-6共同作能够改善IL-6对chemerin RNA的抑制作用.结论 IL-6对chemerin mRNA表达的负调控可能是其引起胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱的机制之一,chemerin可能是噻唑烷二酮(TZD)类药物改善胰岛素敏感性的靶基因.

困扰围绝经期与老年妇女的问题及其对策

提高围绝经期及老年妇女的生活质量是目前妇女保健研究的重要课题,也是一项社会问题。本文从老年妇女的性行为、早期发现子宫内膜癌的方法、围绝经期使用内分泌治疗的观点、激素替代疗法的新剂型及临床应用研究作一综述,旨在保健咨询、预防、诊断、治疗过程中提供参考。