整合素Ⅱb/Ⅲa抑制剂抗涎腺腺样囊性癌转移的实验研究

目的 :探讨涎腺腺样囊性癌 (salivaryadenoidcysticcarcinoma ,SACC)转移与SACC细胞 血小板粘附的关系 ,观察整合素Ⅱb/Ⅲa抑制剂抗SACC转移的作用。方法 :体外实验观察高转移潜能的SACC LM细胞、非高转移潜能的SACC 83细胞与血小板的粘附 ,阿斯匹林、阿斯匹林镁、精氨酸 天冬氨酸 (arginina aspartate ,RD)对SACC LM细胞与血小板粘附的影响 ;动物实验观察阿斯匹林、阿斯匹林镁、RD对SACC LM细胞实验性肺转移的作用。结果 :SACC LM细胞与SACC 83细胞相比和血小板的粘附增高 ,阿斯匹林、阿斯匹林镁、RD在 1,5 ,2 5 μg/ml时抑制血小板与SACC LM细胞的粘附 ,RD能抑制SACC LM实验性肺转移的形成。结论 :SACC的转移与血小板 肿瘤细胞的粘附有关 ,RD能明显抑制SACC的转移。

苯基哌嗪类整合素αvβ3受体掊抗剂的设计、合成及活性研究

通过借助计算机软件构建药物药效团模型以及虚拟筛选，之后可获得小分子化合物，此种小分子化合物的母核为苯基哌嚷，最终可通过微波辐射合成或者是其他的常用方法获取十五个目标产物。其结构均经IR，MS及1HNMR等确证。利用MTT法得到其对于肿瘤细胞ECV304抑制的IC50值，初步生物活性测试表明，目标化合物均具有抑瘤活性。

以αv为靶向的整合素作为肺纤维化的药物靶点

特发性肺纤维化是一种病因不明、预后不良的慢性进行性间质性肺疾病,尽管接受了治疗,大多数患者病情仍有可能进展或恶化。整合素是异二聚体细胞表面蛋白,是干预肺纤维化有希望的治疗靶点。αv整合素是纤维化发展的核心,因为它们激活潜伏的TGF-β,一种已知的促纤维化细胞因子。αv亚基可以与β1、β3、β5、β6或β8亚基形成异二聚体,这些整合素中的一种或多种对于肺纤维化的发展至关重要,但尚不清楚它们的相对重要性。本综述总结了肺纤维化与αv整合素相关联的知识,以及有关αv整合素抑制剂的新出现的临床前研究和临床试验。

整合素αvβ3小分子拮抗药的二维定量构效关系

整合素αvβ3在肿瘤组织中的新生血管内皮细胞膜有高度特异性表达,在静息期的内皮细胞以及大部分正常器官系统缺失表达,当其功能受到抑制时,血管内皮细胞凋亡,肿瘤生长受到抑制。通过对20个非肽类整合素αvβ3小分子拮抗药进行二维定量构效关系研究,发现整合素αvβ3小分子拮抗药的活性与零阶价分子连接性指数、偶极矩、最大正电荷、最大负电荷存在良好的线性关系(r=0.91),获得较好的定量构效关系方程,并经分子对接验证,为进一步设计合成新的非肽类小分子提供理论指导。

血小板整合素αIIbβ3抑制剂研究进展

随着我国人口老龄化的加剧以及人们生产生活方式的改变,血栓性疾病已经成为严重威胁人类健康的疾病。αIIbβ3作为血小板上的特有整合素,通过双向信号转导参与血小板的活化,在止血与血栓形成中起着关键作用,被认为是抗血栓治疗的重要靶点。本文就整合素αIIbβ3在血小板双向信号转导调节中的作用及靶向αIIbβ3抑制剂研究进展做一综述。

整合素受体与血小板活化及其药物研究进展

血小板上的整合素受体即血小板膜糖蛋白,在血小板黏附、聚集、释放等功能中发挥重要作用。近年来,与整合素构象变化有关的细胞信号双向跨膜传递对血小板功能的调控作用已日益受到关注。由激动剂诱导的血小板活化,可通过inside-out信号通路改变整合素受体的构象,促进整合素受体与其相应的配体结合,进而促进血小板黏附聚集;纤维蛋白原等特异性配体与整合素受体结合,可通过outside-in信号通路引发血小板功能的改变。目前已研制出各种作用于血小板表面整合素受体的抑制剂,部分已在临床应用。研究针对血小板表面不同类型整合素及其活化过程中的信号分子,同时具有高选择性的抑制剂,将具有重要的现实意义。文中就血小板上整合素受体的结构和功能特点及其信号转导在血小板活化过程中的作用和地位作一介绍,并综述血小板整合素受体抑制剂的药物研究进展。

基质金属蛋白酶及整合素在肺纤维化中的作用

肺纤维化是一种慢性的、病因不明的、不可逆转的进展性肺间质疾病。目前临床上肺纤维化的药物治疗有限,而且预后效果差,亟需寻找新的治疗方法。基质金属蛋白酶(MMPs)可以降解细胞外基质的所有成分、并释放细胞因子,影响多种细胞功能。MMPs的异常表达可能对肺纤维化发生发展的生物病理机制起着关键作用。整合素家族为细胞的黏附受体,是纤维化和慢性炎症的调节因子。为更好的了解MMPs和整合素在肺纤维化中的重要作用,开发以MMPs和整合素为靶点的药物,文章总结了基质金属蛋白酶、整合素与肺纤维化的关系,并对他们的抑制剂进行了综述。

前列腺癌药物治疗的新进展

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性泌尿系统常见恶性肿瘤,我国PCa发病率低于欧美等发达国家,但呈逐年增长的趋势。PCa正严重影响着我国男性患者的健康。近年来随着对PCa发病机制的深入认识,许多新药应用于临床并改善了PCa的预后。

整合素靶向性RGD-Luc荧光探针体外显像人肝癌细胞的实验研究

目的构建环状RGD肽偶联荧光素酶(luciferase)蛋白的荧光分子探针RGD-Luc,探讨RGD-Luc在体外与人肝癌细胞结合后分子显像对肝癌早期诊断的价值。方法⑴用化学方法偶联luciferase蛋白的氨基与环RGD短肽的巯基,并用Western Blotting鉴定;⑵将RGD-Luc、Luciferase分别与Hep G2细胞孵育2 h,同时设立未作处理的对照组,使用小动物活体成像系统分别观察靶向结合情况。结果⑴Western Blotting分析证明荧光素酶luciferase与c RGDf C肽成功偶联;⑵小动物活体成像系统检测示RGD-Luc荧光探针能够特异性的与Hep G2细胞结合,而Luciferase组及对照组未观察到荧光分布。结论利用化学偶联方法成功制备新型荧光探针RGD-Luc,其能靶向增强肝癌细胞的分子显像,为肝癌的早期显像提供了一定的实验依据。

预知子种子提取物抑制HepG2肝癌细胞的增殖及黏附作用及相关机制

目的:观察预知子种子提取物抑制HepG2肝癌细胞的增殖及黏附作用,探讨其相关机制。方法:将中药预知子种子醇提物(1. 5,1. 8,2. 1,2. 4,2. 7,3. 0 g·L-1)和整合素抑制剂西仑吉肽(Cilengitide)(0. 5,1. 0,2. 0,4. 0,8. 0,32μmol·L-1)作用于HepG2肝癌细胞,噻唑蓝(MTT)比色法获得各药物作用24 h后的细胞存活率检测结果,并依据该结果设置组别和用药浓度,中药组(预知子醇提物1. 8 g·L-1),Cilengitide组(Cilengitide,1. 5μmol·L-1),半量联合用药组(0. 9 g·L-1+0. 75μmol·L-1),作用24 h后观察对细胞-基质黏附能力的影响,以及相关黏附分子蛋白相对表达量的变化。结果:MTT实验结果显示,不同药物处理HepG2细胞24 h后,中药1. 8 g·L-1组细胞黏附率在86. 8%左右,Cilengitide1. 5μmol·L-1组细胞存活率在89. 4%左右。细胞-基质黏附实验中,空白组细胞-基质黏附率为(100. 0±11. 5)%,中药组为(32. 3±14. 0)%,Cilengitide组为(33. 8±5. 7)%,半量联合用药组为(33. 4±6. 4)%,各用药组细胞存活率显著低于空白组(P <0. 01)。与空白组比较,中药组小亚基钙蛋白酶1(CAPNS1),硒蛋白P(SEPP1)和整合素α2(ITGA2)蛋白的表达量均上升(P <0. 05);Cilengitide组SEPP1蛋白表达量上升(P <0. 05),整合素αV(ITGAV)蛋白的表达量下降(P <0. 01);半量联合组CAPNS1,SEPP1蛋白表达量均上升(P <0. 05),ITGAV蛋白表达量下降(P <0. 05)。结论:预知子种子醇提物能抑制HepG2肝癌细胞的增殖及黏附作用;和Cilengitide联合用药后存在减量增效潜能;以上黏附分子蛋白表达量的变化,可能是预知子的部分作用机制。