整合素拮抗剂IS201对GL15胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响

目的观察整合素拮抗剂IS201对体外培养的GL15脑胶质瘤细胞生长的影响,并探讨其作用机制。方法将体外培养的GL15脑胶质瘤细胞接种于多孔培养板中,分别加入不同浓度的整合素αvβ3拮抗剂IS201进行干预,采用MTT法、免疫细胞化学法评价IS201对体外培养的GL15脑胶质瘤细胞生长的抑制作用,采用流式细胞术观察IS201对胶质瘤细胞凋亡的促进作用。结果 IS201对GL15胶质瘤细胞生长有明显的抑制作用,并能促进凋亡,且有量效关系。结论整合素拮抗剂IS201对胶质瘤细胞有明显抑制作用,应用整合素拮抗剂治疗脑胶质瘤前景广阔。

整合素αvβ3拮抗剂治疗大鼠脑胶质瘤的实验观察

目的观察整合素αvβ3拮抗剂IS201治疗大鼠脑胶质瘤的效果,并探讨其机制。方法建立SD大鼠C6脑胶质瘤模型,将荷瘤鼠随机分为对照组和实验组。实验组给予整合素αvβ3拮抗剂IS201,对照组给予PBS液,两组均行腹腔注射。观察治疗后大鼠的生存期,测量大鼠肿瘤体积,用免疫组化法检测肿瘤中微血管密度(MVD)和整合素αvβ3、增殖细胞核抗原(PCNA)的表达水平。结果实验组大鼠生存期显著长于对照组,C6脑胶质瘤体积明显小于对照组(P<0.01);实验组大鼠C6脑胶质瘤中MVD低于对照组,整合素αvβ3、PCNA的表达水平亦低于对照组(P<0.01)。结论整合素αvβ3拮抗剂IS201能够降低大鼠C6脑胶质瘤的血管生成和肿瘤细胞增殖,对C6胶质瘤的生长有明显的抑制作用。

整合素及其拮抗剂的研究进展

整合素为细胞黏附分子家族的重要成员之一,参与调节细胞的增殖、分化、黏附、迁移等过程,而整合素拮抗剂能竞争性抑制整合素与其配体的结合,发挥着负向调节作用。该文就各类整合素及其拮抗剂的生物学特性、对不同疾病的研究价值进行了综述。

整合素αⅤβ_3非肽类小分子拮抗剂的设计及其在肿瘤显像中的研究进展

整合素αⅤβ3在肿瘤血管生成中发挥着重要的作用,肿瘤血管生成又是肿瘤生长和转移的重要环节,由于整合素αⅤβ3的拮抗剂可特异性结合于整合素αⅤβ3,因此用放射性核素对其拮抗剂进行标记并将其应用于肿瘤的显像和靶向治疗,可达到早期发现和抑制肿瘤转移的作用。本文以计算机辅助药物设计在整合素αⅤβ3非肽类小分子拮抗剂设计中的研究现状为重点,对整合素αⅤβ3非肽类小分子拮抗剂的当前研究进展进行综述,展望小分子拮抗剂在未来肿瘤显像中的应用。

整合素拮抗剂治疗脑胶质瘤的研究进展

1987年，Richard Hynes首次提出整合素的概念，它是指存在于细胞膜表面的跨膜糖蛋白受体，是关联细胞间或者细胞与细胞外基质的一族粘附分子。所有的整合素分子都是由α、β两条异源二聚体蛋白通过非共价键连接而成，目前发现的至少存在25种仅亚单位和11种β亚单位，亚单位之间通过非随机的连接组合，组成大约20多种不同的整合素分子。

整合素αvβ3拮抗剂HYPOO23对耐药神经胶质瘤细胞U251凋亡的影响

目的观察整合素αvβ3拮抗剂HYPOO23对耐药神经胶质瘤细胞凋亡的影响。方法用替莫唑胺溶液浓度递增的方法,培养耐药胶质瘤细胞U251TR。将U251TR分为4组:对照组、HYPOO23组、替莫唑胺组和HYPOO23+替莫唑胺组,分别采用对照试剂、HYPOO23、替莫唑胺和HYPOO23+替莫唑胺处理。用流式细胞术Annexin V FITC/PI双染法测细胞凋亡;用Western blot检测MGMT、P-gp、MRP和GST蛋白表达水平。结果成功培养耐药细胞U251TR,耐药指数RF=8.03。HYPOO23+替莫唑胺组凋亡率较其他3组升高(P<0.05)。与对照组和替莫唑胺组相比,HYPOO23组和HYPOO23+替莫唑胺组的MGMT和P-gp蛋白表达水平降低(P<0.05)。结论整合素拮抗剂可以调节耐药胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性,促进凋亡,这现象可能与MGMT和P-gp表达下降有关。

HMG联合GnRH拮抗剂对子宫内膜细胞增殖及整合素表达的影响

目的:尿促性素单独或联合GnRH拮抗剂刺激对子宫内膜上皮细胞增殖及整合素mRNA表达的影响。方法:用不同浓度的尿促性素单独或联合GnRH拮抗剂处理Ishikawa细胞,通过MTT法检测细胞增殖变化,用realtime PCR法检测整合素mRNA表达变化。结果:(1)尿促性素浓度低于100IU/ML时,对Ishikawa细胞的增殖没有明显影响(P>0.05),而尿促性素浓度浓度为1000IU/ML时,Ishikawa细胞增殖能力显著降低(P<0.05);(2)尿促性素浓度低于100IU/ML时,对Ishikawa细胞整合素β3 RNA表达没有明显影响(P>0.05),而尿促性素浓度浓度为1000IU/ML时与对照组比较,Ishikawa细胞整合素β3RNA表达明显受到抑制(P<0.05);(3)添加GnRH拮抗剂处理细胞后,没有改变上述实验结果。结论:低剂量的尿促性素联合GnRH拮抗剂刺激对子宫内膜上皮细胞增殖及整合素mRNA表达无影响,微刺激联合拮抗剂方案促排卵可能不改变子宫内膜容受性。

以整合素为作用靶点的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸模体毒素研究进展

整合素为一类αβ异源二聚体膜蛋白,调节细胞外基质与胞内细胞骨架间的相互作用。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列为整合素的结合位点,存在于多种重要的细胞外基质蛋白中。整合素与RGD序列结合可调节多种细胞生理活动,RGD模体还存在于来自蛇毒和其他物种来源的多种毒素蛋白中,这些RGD模体毒素能够特异性抑制整合素与细胞外基质的结合,从而成为整合素的强效拮抗剂。本文对整合素的结构与功能、去整合素作为整合素拮抗剂的结构特征做一综述,并对整合素和以RGD为模体结构作为潜在药物靶点的应用加以讨论。

IS201对GL15神经胶质瘤细胞FAK、ERK1/2蛋白表达量及其磷酸化的影响

目的:通过检测整合素αvβ3拮抗剂IS201对人GL15神经胶质瘤细胞FAK、ERK1/2蛋白表达量及其磷酸化的影响,探讨其意义。方法:采用western-blotting法检测不同浓度的整合素αvβ3拮抗剂IS201对GL15细胞黏着斑激酶(FAK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)表达量以及对FAK、ERK1/2的磷酸化有无明显抑制作用。结果:各实验组不同浓度的IS201均能明显降低FAK、ERK1/2的表达,对FAK、ERK1/2的磷酸化有明显的抑制作用。各实验组差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:IS201对人GL15神经胶质瘤细胞FAK、ERK1/2蛋白表达量及其磷酸化均起负性调节作用,对胶质瘤的细胞增殖和侵袭性生长等恶性生物学行为起抑制作用。

IS201对GL15胶质瘤细胞FAK、ERK1/2蛋白表达及磷酸化的影响

背景与目的:之前已有研究证明,整合素参与调节细胞多种生物学效应;黏着斑激酶(FAK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)蛋白表达及磷酸化的水平与胶质瘤细胞恶性程度及其诊断、预后密切相关。本研究通过检测整合素αvβ3拮抗剂IS201对人GL15胶质瘤细胞FAK、ERK1/2蛋白表达及其磷酸化的影响,探讨其意义。方法:用不同浓度的整合素αvβ3拮抗剂IS201处理GL15细胞,用Western印迹法检测细胞的FAK、ERK1/2表达量以及FAK、ERK1/2的磷酸化程度。结果:各实验组不同浓度的IS201均能明显降低FAK、ERK1/2的表达,对FAK、ERK1/2的磷酸化有明显的抑制作用。各实验组差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:IS201对人GL15胶质瘤细胞FAK、ERK1/2蛋白表达量及其磷酸化均起负性调节作用,对胶质瘤的细胞增殖和侵袭性生长等恶性生物学行为起抑制作用。

整合素αvβ3拮抗剂大剂量应用对小鼠母胎的影响

目的探讨窗口期大剂量应用整合素avl33拮抗剂（SB-273005）对小鼠母胎的影响。方法雌雄小鼠2：1合笼，次晨检查阴栓，阳性时定为妊娠第1天，记为D1。将妊娠小鼠随机分为四组，每组30只，A、B、C组为实验组，于D3、D4、D5连续3d上午用灌胃法分别给SB．27300510、30、60mg·kg-1·d-1（溶于DM—SO中，0．2ml／只）；D组用灌胃法给同体积DMSO作对照组。分别在D1、D8称体质量，D8每组处死10只。观察每组受试动物的一般情况、孕鼠数、妊娠天数、窝产仔数、死活仔鼠数、外观畸形仔鼠数、活仔鼠出生体质量等，统计D8母体增重、妊娠率、活胎率、死胎率、外观畸形率、活仔鼠平均出生体质量等。结果各实验组D8平均母体增重、妊娠率、平均窝产仔数低于对照组（均P〈0．05），但各实验组之间差异均无统计学意义（均P〉0．05），各组妊娠分娩时间差异无统计学意义（均P〉O．05）。各实验组死胎率、活胎率和活仔鼠平均出生体质量分别与对照组比较差异均无统计学意义（均P〉0．05）。结论SB．273005窗口期大剂量应用可使小鼠妊娠率降低，孕鼠平均窝产仔数减少，但随着剂量的增加母体副作用亦增加。一旦囊胚成功植入，SB-273005并不影响植入后胚胎生长发育，不增加死胎率及外观畸形胎率。

整合素α_vβ_3受体拮抗剂药效团模型的研究

为构建可靠的整合素αvβ3受体选择性拮抗剂的药效团模型并根据模型设计小分子活性化合物,选择对αvβ3受体具有较高抑制活性(IC50<110nmol·L-1)的4个类型(分别以酰胺、哌嗪、哌啶、γ-戊内酰胺为中间连接基)的30个化合物为训练集,利用Catalyst软件构建整合素αvβ3受体选择性拮抗剂药效团模型,并在数据库中寻找具有活性的母体结构,对母体结构进行修饰和改造及类药性分析得到先导化合物。得到的药效团模型相关系数好、预测能力高,可较准确的预测相关化合物的活性。优化模型含1个芳环中心(RA)、1个可阴离子化部位(NI)和2个疏水作用基(HP),其相关系数与权重值分别为:RMS=0.73,Correl=0.90,Weight=1.17,Config=14.00。所设计的目标化合物预测活性强且结构简单,易于合成,噻唑类为未见报道的一类母体结构化合物。

整合素αⅡbβ3在血小板中作用的研究现状

近年,心脑血管血栓性疾病的发生率逐年增高,而引起血栓性疾病的首要原因是病理性血栓的形成。血小板在止血和血栓形成中发挥重要作用。整合素αⅡbβ3是血小板表面表达最丰富的受体,且是血小板活化聚集的终末通路。整合素αⅡbβ3拮抗剂,如阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班,具有抑制血栓形成作用,但其在抗血栓的同时可导致严重出血,因此如何在抗血栓的同时降低出血发生率是相关研究热点。整合素αⅡbβ3可介导血小板双向信号转导,因此研发新型拮抗剂,选择性地阻断细胞外向细胞内信号转导而不影响细胞内向细胞外信号转导,可发挥抗血栓作用而不导致出血,是新的抗血栓策略。笔者拟重点对整合素αⅡbβ3及其在血小板相关信号通路中的作用,以及各种靶向整合素αⅡbβ3的抗血栓药物进行介绍,为临床抗血栓治疗提供新思路。

整合素αvβ3拮抗剂在脑缺血再灌注损伤中的作用研究进展

整合素αvβ3是介导细胞间及细胞与细胞外基质间双相传导作用的黏附分子,具有促进血管生成作用,已有研究发现整合素αvβ3可以促进脑缺血再灌注损伤的神经修复。本研究对整合素αvβ3拮抗剂治疗缺血再灌注脑损伤的研究进行综述。缺血性脑卒中是一类常见的较高发病率、复发率、致残率和致死率的危害人类健康的神经系统疾病,目前的治疗主要以溶栓和神经保护和修复为主,且措施有限[1]。

肺癌靶向治疗药物进展

近年来分子靶向治疗是抗肿瘤研究的热点,本文就酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefifinib)、小分子TKI化合物tarceva、单克隆抗体西妥昔(cetuximab)、抗肺癌血管生成靶向药物内皮抑素(endostatin)、整合素拮抗剂西仑吉肽(cilengitide)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)等靶向治疗药物做一综述。

CD47分子与抗肿瘤免疫

肿瘤进展与人免疫系统间的联系已经被广泛研究,有许多免疫分子已被证实参与其中。CD47(整合素相关蛋白)为一种免疫球蛋白超家族成员,在人免疫系统中发挥着重要功能。研究表明CD47在肿瘤细胞表面也有高表达,其高表达与肿瘤的生长、转移及复发等密切相关。肿瘤细胞表面的CD47与巨噬细胞表面的SIRPα相互作用,并发出"别吃我"的免疫抑制性信号,从而保护肿瘤细胞免受巨噬细胞吞噬。因此,开发以CD47为靶点的拮抗剂可阻断此抑制性信号,从而增强巨噬细胞的吞噬效应,以达到增强抗肿瘤免疫反应的目的。最新研究证实,CD47拮抗剂在T细胞介导的抗肿瘤免疫反应中也发挥了重要作用。本文将对CD47分子的结构功能、在抗肿瘤免疫反应中的作用及以其为靶点的拮抗剂研究进展进行综述,以期为进一步的药物开发及临床研究等提供参考。

整合素靶向性RGD-Luc荧光探针体外显像人肝癌细胞的实验研究

目的构建环状RGD肽偶联荧光素酶(luciferase)蛋白的荧光分子探针RGD-Luc,探讨RGD-Luc在体外与人肝癌细胞结合后分子显像对肝癌早期诊断的价值。方法⑴用化学方法偶联luciferase蛋白的氨基与环RGD短肽的巯基,并用Western Blotting鉴定;⑵将RGD-Luc、Luciferase分别与Hep G2细胞孵育2 h,同时设立未作处理的对照组,使用小动物活体成像系统分别观察靶向结合情况。结果⑴Western Blotting分析证明荧光素酶luciferase与c RGDf C肽成功偶联;⑵小动物活体成像系统检测示RGD-Luc荧光探针能够特异性的与Hep G2细胞结合,而Luciferase组及对照组未观察到荧光分布。结论利用化学偶联方法成功制备新型荧光探针RGD-Luc,其能靶向增强肝癌细胞的分子显像,为肝癌的早期显像提供了一定的实验依据。

维得利珠单抗治疗炎症性肠病的研究进展

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一类病因尚不明确的慢性炎症性肠道疾病,目前主要治疗药物包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等.随着科技进步及对疾病的深入研究,对生物制剂的作用靶点研究也越来越多,包括有肿瘤坏死因子-α、Janus激酶、白细胞介素、肠道整合素等.维得利珠单抗作为一种人源化的整合素拮抗剂选择性抑制整合素α4β7与黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosaladdressin cell adhesion molecule-1,MAdCAM-1)相互作用,阻断淋巴细胞向肠道迁移来减轻肠道炎症达到治疗效果,本文对维得利珠单抗治疗炎症性肠病的作用机制、疗效和临床应用作一综述.