黄芩不同炮制品黄酮类成分的整合药动学研究

目的:比较黄芩炮制品中8种黄酮类成分在大鼠体内含量的差异,探明黄芩不同炮制品的药动学行为的差异,为其炮制原理的阐明提供科学依据。方法:选取20只SD大鼠随机分为空白组、生黄芩、酒黄芩和黄芩炭4组,每组5只,灌胃给药。以山柰素为内标,采用超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱法(UPLC-QQQ-MS/MS)测定不同时间点大鼠血清中黄芩苷、5,7,2′,5′-四羟基-8,6′-二甲氧基黄酮(HQ-6)、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、白杨素、5,6-二羟基-7,8,2′,6′-四甲氧基黄酮(HQ-2)、千层纸素-A等的浓度,利用各成分药-时曲线下面积(AUC_(0→∞))百分比作为自定义权重系数,计算在大鼠体内的综合血药浓度并建立整合药物代谢动力学(药动学)模型,比较黄芩炮制品中黄酮类成分的整合药动学参数的差异。结果:单成分的AUC_(0→∞)差异较大;多成分整合药动力学结果显示,黄芩酒炙后,8种黄酮类成分的滞留时间(MRT_(0→∞))由17.22 h缩短为13.13 h。首次达峰时间(T_(max))由0.50 h缩短为0.25 h,2次(T_(max))由4 h延长为8 h。黄芩炒炭后,黄芩炭的多成分整体的MRT_(0→∞)为10.07 h,与酒黄芩比较,差异无统计学意义(P>0.05)。黄芩炭存在0.25、1、2 h,3次达峰。结论:该方法专属性强、灵敏度高,可作为大鼠血清中8种黄酮类成分的同步检测及其药动学研究的方法,进一步诠释了黄芩“酒炙增效,炒炭存性”的科学内涵。

三七中3种皂苷类成分体内整合药动学研究

目的:考察三七中3种皂苷成分在大鼠体内各自的和整合的药动学特性,并分别计算绝对生物利用度。方法:SD大鼠分别灌胃及静脉注射剂量为600mg.kg-1及50mg.kg-1的三七总皂苷,采用HPLC法测定其中3种皂苷类成分三七皂苷R1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1不同时间间隔的血药浓度,运用3P97药动学程序计算各成分的药动学参数,利用各成分曲线下面积(AUC0→∞)百分率作为自定义权重系数,计算三七中3种皂苷在大鼠体内综合血药浓度,并建立整合药动学研究模型,进一步估算整合药动学参数。根据药时曲线的AUC面积计算绝对生物利用度。结果:给药后3种皂苷之间药动学参数差异很大,各成分在大鼠体内能快速分布并消除,两种给药途径的体内药动学过程均符合二室模型,3种成分及整合后绝对生物利用度分别是:1.76%、0.78%、2.44%和0.78%。结论:基于3种皂苷类成分的AUC0→∞自定义权重系数的整合药动学研究模型符合经典药动学模型特征,所获参数能够最大程度上表征中药的整体处置规律,该数据处理方法是对中药多组分整合药动学新方法的又一尝试。

气质联用法测定莪术油多效应成分及其在大鼠体内的整合药动学研究

目的:建立测定大鼠血浆中莪术油多效应成分质量浓度的方法,并进行整合药动学研究。方法:16只大鼠单次灌胃莪术油提取液1.0 g/kg(按生药量计),分别于给药后0、0.17、0.5、1、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24 h自眼眶取血300～400μL,采用气质联用法测定大鼠血浆中α-蒎烯、1,8-桉叶油素、龙脑、β-榄香烯、莪术醇、吉马酮、莪术二酮的质量浓度。色谱柱为DB-5毛细管柱,载气为氦气,进样口温度为270℃,柱温采用程序升温,流速为1.2 mL/min,分流比为20∶1,进样量为1μL;离子源为电喷雾离子源,以选择反应监测模式进行正离子扫描,扫描范围为m/z 20～500。采用DAS 2.0软件计算上述各效应成分的药动学参数,并以其AUC0-∞在AUC0-∞总和中所占的比例自定义权重系数,估算莪术油多效应成分在大鼠体内的整合药动学参数。结果:α-蒎烯、1,8-桉叶油素、龙脑、β-榄香烯、莪术醇、吉马酮、莪术二酮血药浓度的线性范围分别为2.71～173.54、7.76～496.88、3.37～215.72、21.68～1 387.50、40.21～2 573.44、24.84～3 179.69、47.78～3 057.81 ng/mL(r>0.99),定量下限分别为2.71、7.76、3.37、21.68、40.21、24.84、47.78 ng/mL,精密度、准确度、基质效应等均符合生物样品定量分析的相关要求。α-蒎烯、1,8-桉叶油素、龙脑、β-榄香烯、莪术醇、吉马酮、莪术二酮的cmax分别为(34.72±9.97)、(99.86±5.54)、(16.10±3.37)、(248.98±86.19)、(673.75±104.15)、(2 353.64±637.83)、(2 420.04±708.51)ng/mL;tmax分别为(2.33±0.29)、(0.67±0.29)、(1.33±0.58)、(1.83±0.76)、(0.83±0.29)、(0.89±0.18)、(1.17±0.76)h;t1/2分别为(8.64±1.46)、(8.98±1.63)、(12.43±2.88)、(19.86±4.05)、(15.63±5.50)、(14.17±4.13)、(7.14±0.67)h;AUC0-t分别为(189.78±89.10)、(454.74±82.43)、(100.55±8.27)、(1 067.37±216.55)、(3 154.16±405.94)、(16 501.24±663.88)、(12 524.92±3 222.10)ng·h/mL;AUC0-∞分别为(229.57±93.50)、(524.32±81.67)、(146.28±10.74)、(2 092.70±416.18)、(5 388.65±661.86)、(28 198.87±4 102.62)、(14 139.35±3 109.19)ng·h/mL。整合药动学参数cmax为1 880.94 ng/mL,tmax为0.50 h,t1/2为11.22 h,AUC0-t为13 050.89 ng·h/mL,AUC0-∞为19 015.21 ng·h/mL。结论:该方法可用于大鼠血浆中莪术油多效应成分血药浓度的检测;整合后的莪术油药动学参数与单一效应成分的差异较大,可为表征其整体药动学特征提供参考。

附子总生物碱在阳虚便秘模型大鼠体内的整合药动学分析

目的:研究大黄蒽醌类成分与附子总生物碱组分配伍灌胃后,附子总生物碱在阳虚便秘模型大鼠体内的整合药动学特征。方法:将大鼠分正常组和便秘组,后者依次灌胃附子总生物碱(19.2 mg·kg^(-1))和大黄蒽醌类成分(38.4 mg·kg^(-1)),采用UHPLC-Q/TOF-MS测定7种成分(乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、乌头原碱)在不同时间点的血药浓度,流动相乙腈-0.1%甲酸水溶液梯度洗脱,流速0.25 m L·min^(-1),检测波长200~400 nm,电喷雾离子化源,正离子模式检测,绘制药-时曲线,计算整合药动学参数。结果:与正常组比较,便秘组乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和乌头原碱的整合药动学参数药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC0-∞)升高,代谢加快;新乌头碱的AUC0-∞与正常大鼠相近,半衰期(t1/2)延长,其在正常大鼠体内代谢更快。结论:附子总生物碱整合药动学数据仍具有明显的药动学过程特征,且与7种生物碱类成分各自的药动学特征基本一致,可表达上述生物碱类成分整体的药代动力学行为。

黄连解毒汤的组合树脂精制物在脑缺血模型大鼠体内的整合药动学研究

目的:研究黄连解毒汤有效部位(Huanglian Jiedu Tang active fraction,HLJDTAF)在脑缺血模型大鼠体内的整合药动学。方法:采用电凝法阻断大鼠大脑中动脉(MCA),建立脑缺血模型(MCAO),假手术组及模型组灌胃给予黄连解毒汤有效部位(HLJDTAF)后按不同时间点采血,用高效液相色谱法测定小檗碱、巴马汀、黄芩苷、栀子苷在大鼠体内的血药浓度,绘制药-时曲线,建立整合药动学模型。比较单一成分的药动学参数与整合药动学参数的差异。结果:假手术组血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)(0-t),C max分别为(17.95±3.18)mg·L-1·h,(1.37±0.51)mg·L-1,平均驻留时间(MRT)(0-t),t1/2z分别为(11.19±0.59)h,(68.28±44.56)h;模型组AUC(0-t),C max分别为(18.65±1.00)mg·L-1·h,(1.61±0.12)mg·L-1,MRT(0-t);t1/2z分别为(9.61±0.39)h,(15.04±3.73)h。可知,相对于假手术组,模型组AUC(0-t),C max较高,MRT(0-t),t1/2z较小。说明黄连解毒汤有效部位在脑缺血模型大鼠体内吸收较好,达峰浓度更高;同时代谢加快,在体内停留时间较短。结论:黄连解毒汤有效部位(HLJDTAF)的整合药动学特征与单个成分的药动学特征基本一致。所获参数能够最大程度上表征中药复方多效应成分整体的体内处置规律,为建立中药复方药代动力学研究提供了一种研究方法。

山蜡梅叶颗粒对慢性咽炎大鼠的药效学考察及药动学-药效学关联性分析

目的研究山蜡梅叶颗粒活性成分对慢性咽炎模型大鼠的药效作用并建立药动学-药效学(pharmacokineticpharmacodynamic,PK-PD)结合模型,构建山蜡梅叶颗粒活性成分的动态变化与其药效消长的对应关系。方法利用氨水溶液诱导建立慢性咽炎大鼠模型。ig给予山蜡梅叶颗粒,并从行为学特征、咽部组织病理、血清炎症因子含量来考察其治疗效果。以山蜡梅叶颗粒中具有抗炎活性的6个入血成分(原儿茶酸、芦丁、山柰酚-3-O-芸香糖苷、木犀草素、紫云英苷、异嗪皮啶)为药动学考察指标,以血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin1β,IL-1β)和IL-6水平作为药效学指标,利用Phoenix WinNonlin软件构建PK-PD模型。结果给予山蜡梅叶颗粒后,大鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平较模型组有所降低,咽部组织病理形态改善。建立的PK-PD模型提示山蜡梅叶颗粒抗慢性咽炎药效的发挥与其各成分和整合成分的血药浓度存在滞后现象。结论山蜡梅叶颗粒具有明显的抗慢性咽炎作用,可能与下调炎症因子水平有关。山蜡梅叶颗粒各成分及整合成分的血药浓度与药物效应值存在滞后现象,这可能是因为山蜡梅叶颗粒中的有效成分进入机体内并不会马上作用于相应的靶点,而是通过间接机制产生药理作用、受体存在耐受现象及受体被激活的时间存在延迟等。

中药新型给药系统局部药动学研究概况

随着现代科技的飞速发展,新型高分子材料不断涌现,多学科知识的融合使中药新型给药系统的研究取得了较大进展。与传统制剂相比,新型给药系统药物体内分布具有较高的选择性,血药浓度与药效的关联度不明显,有必要对其在效应局部靶组织中的动力学过程进行较为系统的研究。综述了中药新型给药系统局部药动学研究的技术方法和发展现状,并探讨了其所面临的问题和挑战。

大黄治疗阳虚便秘模型大鼠的整合PK/PD研究

基于中药系统研究原则建立大黄治疗阳虚便秘大鼠的整合药动学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)模型。采用食醋和冰水活性炭建立大鼠阳虚便秘模型,大黄水煎液按相当于生药2.5 g·kg-1剂量灌胃给药后于0、5、10、15、30、60、120、240、480、720和1440 min时间点眼眶取血0.5 m L,HPLC测定芦荟大黄素、大黄酸、大黄素以及大黄酚的血药浓度,ELISA法测定大鼠血浆中胃动素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GT)、内皮素(endothelin,ET)以及血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)的活性。采用SPSS 21.0软件进行成分相关性分析以及主成分分析,采用Win Nonlin 6.30软件进行整合PK/PD模型拟合。与正常大鼠的药动学参数比较,大黄素在模型大鼠体内表现出吸收好、消除慢的特点;MTL在模型大鼠体内含量明显低于正常大鼠。主成分分析得到浓度和效应的综合值以有滞后时间的Sigmoid-Emax模型连接。建立了大黄治疗阳虚便秘的整合PK/PD模型,为大黄治疗阳虚便秘的物质基础和作用机制提供新的研究方向。