斑蝥素衍生物与铂络合物抗癌活性的实验研究

目的：研究４种斑蝥素衍生物与铂络合物（斑铂，Ｄｐｔ）对实验动物的抗癌作用，力图开发一种新型的铂族金属抗癌药。方法：以Ｓ１８０肉瘤、Ｈ２２肝癌实体瘤及其腹水瘤小鼠为实验动物，通过腹腔或静脉给予不同剂量的４种化合物Ｄｐｔ１－１５、Ｄｐｔ５－１０、Ｄｐｔ１２－３、Ｄｐｔ６－２，分别观察药物对小鼠瘤重及存活天数的影响，以顺铂为阳性对照，生理盐水为阴性对照。所有数据进行ｔ检验。结果：４种斑铂（Ｄｐｔ１－１５、Ｄｐｔ５－１０、Ｄｐｔ１２－３、Ｄｐｔ６－２）均有抗癌活性。其中Ｄｐｔ５－１０、Ｄｐｔ１－１５对小鼠Ｓ１８０肉瘤及Ｈ２２实体瘤的抑制率与顺铂相似；Ｄｐｔ５－１０对Ｈ２２腹水瘤小鼠生命延长率与顺铂相似；Ｄｐｔ１－１５的有效剂量毒性较大。结论：斑铂是有效的新型抗癌化合物，其中Ｄｐｔ５－１０抗癌作用较好，应进一步改进药物溶解性，并从与顺铂抗药性不同方面开发利用。

去甲斑蝥素衍生物Nd3对人卵巢癌细胞SKOV3增殖的作用及机制初步探讨

背景与目的:去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)是斑蝥素(cantharidin)的衍生物,对多种肿瘤细胞的生长均有抑制作用,但其药效较同类化疗药物小。本研究探讨NCTD衍生物Nd3对人卵巢癌细胞SKOV3的体外抗增殖作用,同时与NCTD的作用进行比较,并初步探讨Nd3的作用机制。方法:采用增殖抑制实验分别测定Nd3和NCTD对SKOV3细胞增殖的抑制作用,流式细胞术分析Nd3对SKOV3细胞周期和细胞凋亡的改变。Westernblot方法检测Nd3对SKOV3细胞周期和凋亡相关蛋白Cdc2、CyclinB1、Bax和Bcl-2表达的影响。结果:2.5、5、10、20、30和40μmol/L的Nd3作用SKOV3细胞48h后,细胞抑制率依次为27.3%、34.1%、53.3%、64.3%、83.3%和96.7%,与阴性对照组比较差异有显著性(P<0.001)。Nd3作用24h、36h和48h的IC50分别为(25.1±2.3)!mol/L、(21.8±2.8)!mol/L和(20.4±3.3)!mol/L。细胞周期分析证实,10、20、30、40μmol/LNd3作用48h后,G2/M期细胞百分数为14.3%、20.2%、26.2%和27.9%;同时30μmol/L的Nd3作用12、24、36、48h后,G2/M期的细胞比例分别为19.8%、26.6%、27.8%和32.0%,呈现G2/M期阻滞。此外Nd3可以诱导SKOV3细胞凋亡,40μmol/L的Nd3作用48h后细胞凋亡率高于对照组30%以上。Westernblot结果表明,Nd3可使Bax蛋白的表达增高,而Cdc2、CyclinB1和Bcl-2的表达则相应减少。结论:Nd3能明显抑制SKOV3细胞的增殖,其作用比NCTD强,且可阻断SKOV3细胞周期于G2/M期并诱导细胞凋亡,其作用机制与Cdc2、CyclinB1、Bcl-2和Bax蛋白的表达变化有关。

斑蝥素衍生物的设计合成及体外抗肿瘤活性与刺激性毒性研究

目的:设计斑蝥素衍生物合成路线,寻找低毒有效的新型斑蝥素衍生物。方法:以呋喃和顺丁烯二酸酐为初始原料经多步合成斑蝥素衍生物,其结构经1HNMR和IR确证;并分别通过家兔眼刺激性实验方法和MTT法,以去甲斑蝥素(NCTD)为对照,考查衍生物的刺激性毒性和体外抗癌活性。结果:合成得到3种斑蝥素衍生物a,b和c,药理结果表明化合物a,b和c均对肿瘤细胞株有一定的抑制作用,且他们的刺激性毒性顺序为:a>NCTD>c>b。结论:合成路线简易可行,得到的衍生物刺激性毒性很小,有进一步研究的价值。

斑蝥素衍生物的合成,标记及生物分布研究

合成了4种斑蝥素衍生物及其与二乙三氨五乙酸环二酸酐偶联(BDTPAA)得到的偶联物,并分别进行99Tcm标记,在SnCl2浓度为3 0mmol/L,pH=7～8,反应温度为100℃,反应时间为30min时,标记率大多达到90%以上。选择其中2种标记率较高的配合物进行动物体内分布试验。结果表明,99Tcm N 氨基 5,6 二溴去甲基斑蝥素在肝、胆中浓集较高,99Tcm DTPA N 氨基 5,6 二溴去甲基斑蝥素在肾中浓集较高,两者在血液中的清除都较快。

N-取代溴化去甲基斑蝥素衍生物的合成、标记及动物体内分布

合成了6个新的N-取代溴化去甲基斑蝥素衍生物（P1～6），并首次用125I进行了标记，标记方法具有简单、快速，标记率高的特点．在θ=80℃，pH=6，t=30min，P5的标记率可达97.3％合成的6个新化合物，除P2外，对KB，HCT，BeL三种癌细胞均有一定的抑制作用，其中P5的抑制率最高，分别为95．2％，88．9％和82.1％．125I标记的P在小白鼠体内分布实验表明，P3在肝、肺和肾浓集较高，P5在肝、肺、肾和脾浓集较高．6个化合物能否被癌细胞摄取，还有待于进一步实验来验证和研究．

3-卤苯基芳香胺去甲斑蝥素衍生物对油菜菌核病菌的抑菌机理

为探究斑蝥素衍生物对核盘菌Sclerotinia sclerotiorum(Lib.)de Bary的抑菌活性和抑菌机理,测定了5种3-卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素(BY、BY-1、BY-2、BY-3和BY-4)对核盘菌的菌丝生长和菌核形成的影响,采用离体叶片法测定了其对油菜菌核病的相对防效;并通过测定斑蝥素衍生物处理菌体后菌丝形态、菌体相对电导率、丙二醛含量、还原糖和可溶性蛋白含量、几丁质酶活性及草酸含量等分析斑蝥素衍生物的抑菌机理。结果显示:5种斑蝥素衍生物对核盘菌均有显著的抑制作用,BY、BY-1、BY-2、BY-3和BY-4的EC50值分别为37.6、8.78、6.45、12.2和50.4μg/mL。其中,BY-2对核盘菌菌核形成的抑制作用最强,在12.5μg/mL时的抑制率达86.52%;在100μg/mL时其对离体叶片上油菜菌核病的相对防效达到97.71%。表明在苯环C-3’位引入氯原子可以显著提高化合物对油菜菌核病菌的抑菌活性。用斑蝥素衍生物处理核盘菌后,菌丝体表面粗糙,或脱水枯萎,或畸形膨大;细胞膜通透性增加,菌体内还原糖和可溶性蛋白含量降低,几丁质酶活性提高,草酸含量显著降低。表明斑蝥素衍生物能够有效抑制油菜菌核病菌,为生物源杀菌剂的开发提供了理论依据。

斑蝥素衍生物与铂络合物体外耐药性初探

利用体外培养的肺癌细胞对斑蝥素衍生物与铂的化合物—斑铂和顺铂做抗癌作用的交叉耐药性比较研究。

含哒嗪酮结构的L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备与应用

采用1,3-偶极环加成方法,在L-缬氨酸取代去甲斑蝥素结构中的C5和C6位引入吡唑环,进而与含哒嗪酮结构的色酮醛腙反应导入哒嗪酮结构,生成含哒嗪酮结构的L-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物.该衍生物具有多种生物活性,可用于潜在药物的开发研究.

斑蝥素及其衍生物的研究进展

简要综述了中药斑蝥的提取物斑蝥素及其衍生物近年来在化学、药理作用及作用机制、开发应用方面的研究进展。

应用Topkat6.2软件对斑蝥素衍生物结构-毒性关系的分析研究

目前,对斑蝥素(cantharidin)和去甲斑蝥素进行结构改造及合成是抗肿瘤药物的研究热点之一。近十年来,有关斑蝥素及其衍生物构效关系的研究,取得较大的进展。人们结合肿瘤病理药理学研究成果对斑蝥素进行合理的结构优化,合成出大量的斑蝥素和去甲斑蝥素衍生物并对其进行活性筛选,其中有少数衍生物具有较强的生理活性,已经投入临床使用。本文探讨了斑蝥素衍生物结构-活性-毒性之间的关系。

斑蝥素及衍生物抗肿瘤机制的研究进展

斑蝥素具有抗癌作用,但其毒副作用较大,受限于临床应用。人工合成的斑蝥素衍生物作为一种新型抗癌药物,既保留了斑蝥素的抗肿瘤作用,又减轻了斑蝥素的毒副作用,应用于临床。综述了斑蝥素及其衍生物(去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥酸钠等)的抗肿瘤机制,为人类更好地利用斑蝥素资源提供理论基础。

斑蝥素及其衍生物的抗肿瘤研究进展

斑蝥素是从斑蝥体内提取的抗癌有效成分,由于其毒性强烈,临床应用受到限制,因此人们合成了斑蝥素一系列衍生物,如斑蝥酸钠、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺及羟基斑蝥胺等,其毒性较斑蝥素低,疗效更加明确。就斑蝥素及其衍生物在实验研究和临床运用方面的研究做一综述。

去甲斑蝥素及其五种衍生物抗白血病细胞K562作用的实验研究

目的：探讨去甲斑蝥素（NCTD）及其五种衍生物抗白血病细胞K562的作用．方法：常规方法复苏、传代培养人慢性粒细胞性白血病K562细胞，待细胞进入对数生长期后用于实验．空白对照组行常规培养，药物处理包括去甲斑蝥素（NCTD）处理组和NCTD衍生物（QJ-2、QJ-3、QJ-13、BH052及BH091）处理组，分别设置各组药物终浓度0．001 mmol／L、0．005 mmol／L、0．05 mmol／L、0．1 mmol／L、0．5 mmol／L、1 mmol／L、5 mmol／L、10 mmol／L 处理，各组于处理24 h、48 h （NCTD）、72 h（NCTD）后收集细胞检测：①倒置相差显微镜观察细胞生长状况；②常规瑞氏染色后光学显微镜下观察细胞形态；③MTT比色法检测不同处理组细胞的活力和增殖能力．结果：①与空白对照组比较，NCTD及其衍生物处理后活细胞减少，并出现抱团生长、胞膜出泡、胞体破碎等现象，且变化程度随浓度升高更加明显；瑞氏染色观察 NCTD 作用后K562细胞，药物处理组细胞胞核染色质出现聚集、溶解、碎裂现象，胞浆出现空泡，空泡量且随NCTD浓度升高而增多；②MTT实验测定各药物对K562细胞的IC50值由大到小分别为QJ-3（1．88 mmol／L）、BH091（1．787 mmol／L）、QJ-13（0．621 mmol／L）、BH052（0．406 mmol／L ）、QJ-2（0．129 mmol／L ）、NCTD （0．083 mmol／L），NCTD对K562细胞的增殖抑制作用最强，且该抑制作用随药物剂量增加和作用时间延长而增强；在NCTD的五种衍生物中 QJ-2的抑制作用最强．结论：①NCTD对K562细胞生长有较强的抑制作用，且呈剂量-时间依赖性；②五种衍生物中QJ-2对K562细胞的作用最强．

斑蝥素及其衍生物的谱学研究

研究了斑蝥素、去甲斑蝥素以及去甲斑蝥酸钠结构的光波谱特征,为控制该原料和产品的质量提供依据,并对用喷雾干燥法制备的去甲斑蝥酸-壳聚糖固体分散体的红外光谱进行分析研究.通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱手段对各化合物进行结构分析.样品斑蝥素、去甲斑蝥素、去甲斑蝥酸钠及去甲斑蝥酸-壳聚糖固体分散体的光波谱均符合其结构特征.研究表明紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱是确定已知化合物结构的有效手段,可为斑蝥素衍生物的原料及产品提供定性定量依据.

斑蝥素衍生物的合成、抗肝癌活性及构效关系研究

斑蝥素衍生物具有结构多样性和良好的抗肝癌活性。本文以呋喃、顺丁烯二酸酐为原料,合成了35个斑蝥素衍生物。以顺铂为阳性对照药,经MTT法测试了所合成化合物对人肝癌HepG2细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明,化合物6d、6f、6g、6h、6i的抗肝癌活性与顺铂相当,其中,斑蝥素酰亚胺类化合物具有较好的抗肝癌活性,且当取代基为吸电子基或含氮杂环时化合物显现出较强的抗肝癌活性,该类化合物具有潜在的抗肝癌应用价值。

不同斑蝥素类物质对人肝癌细胞HepG_2增殖作用的研究

目的观察斑蝥素酸镁、斑蝥素及斑蝥素酸钠3种斑蝥素类物质对人肝癌细胞Hep G2的体外抗肿瘤活性。方法 (1)采用磺酰罗丹明染色法(SRB法)检测不同浓度斑蝥素酸镁、斑蝥素及斑蝥素酸钠在体外对人肝癌细胞Hep G2增殖的抑制作用;(2)使用透射电镜观察2.27μmol/L斑蝥素酸镁作用于肝癌细胞Hep G248 h后细胞超显微结构的变化。结果 (1)斑蝥素酸镁、斑蝥素及斑蝥素酸钠对人肝癌细胞Hep G2有明显抑制作用,抑制率随药物浓度的增加而升高,且呈剂量效应关系,其半数抑制浓度(IC50)分别为2.27、5.70、8.41μmol/L;(2)透射电镜下见核染色质聚集成块附着于核膜下,且见核异形等凋亡细胞形态特征。结论斑蝥素酸镁对人肝癌细胞Hep G2的抑制作用优于斑蝥素和斑蝥素酸钠,且斑蝥素酸镁可以诱导人肝癌细胞Hep G2发生凋亡。

斑蝥素类衍生物对粘虫胃毒活性及解毒酶系的影响

【目的】筛选斑蝥素衍生物,寻找高效、低毒、低残留的新型化合物研发杀虫剂。【方法】采用生物测定和酶活性测定方法,对100种斑蝥素类衍生物进行筛选,采用叶碟饲喂法测定其对粘虫3龄幼虫的胃毒活性;测定亚致死剂量下试虫体内解毒酶系的活性变化。【结果】通过生物测定发现斑蝥素衍生物Ⅰ-7~#和Ⅳ-13~#的杀虫活性优于去甲斑蝥素,Ⅰ-7~#与斑蝥素对粘虫的胃毒LC_(50)值相近,其LC_(50)分别为49.818mg/m L和43.677mg/m L。酶活性测定结果表明:斑蝥素、斑蝥素衍生物去甲斑蝥素、Ⅰ-7~#和Ⅳ-13~#对粘虫解毒酶系酶比活力均有不同程度的影响,其中对细胞色素P450酶比活力有明显的抑制活性,对羧酸酯酶比活力有不同程度的激活作用,而对谷胱甘肽S-转移酶比活力大体表现出先激活后抑制的活性。【结论】斑蝥素衍生物Ⅰ-7~#和Ⅳ-13~#对鳞翅目害虫有较强杀虫活性,具有作为生物源农药加以开发利用的价值。

斑蝥素及其衍生物构效修饰的研究进展

斑蝥素为存在于中药斑蝥等干燥虫体中的单萜类化合物,具有良好的抗癌活性,但由于黏膜刺激等毒副作用而限制了其临床应用,因此研究人员对其结构进行修饰,以达到减毒增效的目的。本文对斑蝥素及其结构中(1)1-、 4-位,(2)2-、 3-位,(3)5-、 6-位,(4)7-O位,(5)酸酐等不同位点修饰的衍生物的构效关系进行综述,以期为新型斑蝥素衍生物的药物研发提供理论参考。

斑蝥素及其衍生物的研究进展

目的对斑蝥素及其衍生物的药理作用、毒性反应以及药代动力学进行综述。方法查阅近年来国内外相关研究报道进行归纳总结。结果与结论得出斑蝥素及其衍生物有抗肿瘤、促进白细胞增殖和抗病毒抑菌的药理作用。主要是通过影响细胞周期、诱导端粒酶逆转录酶(hTERT)启动子甲基化、抑制蛋白质磷酸酶、调节MAPK等手段来抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤目的。斑蝥素毒性较强,其衍生物较斑蝥素毒性弱,疗效明确,去甲斑蝥素在肝脏有靶向作用。斑蝥素及其衍生物口服吸收速率快,生物利用度低,有明显的首过效应;其缓释剂型对多项药代动力学参数有影响,更加符合安全用药的标准。