手性螺环氧化吲哚类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

前期利用[2+1]环化反应合成了一系列手性螺环氧化吲哚类化合物,研究采用MTT法对这些化合物在结肠癌细胞CT26和宫颈癌细胞Hela中的抗肿瘤活性进行了评价,探析其构效关系,并在苗头化合物的基础上进行了结构优化设计合成了目标化合物,并再次评价其抗肿瘤效果。结果显示,27个手性螺环氧化吲哚-环丙烷-茚二酮类化合物对CT26和Hela细胞均具有良好的抗增殖作用。其中,16个化合物对CT26细胞的抑制活性优于阳性对照顺铂,14个化合物对Hela细胞的抗增殖能力与顺铂相当或更优。进一步,结构优化得到的化合物均能有效抑制CT26和Hela细胞的增殖,部分手性螺环氧化吲哚类目标化合物可作为抗肿瘤药物候选先导化合物,具有较好的研发潜力。

中药卷柏抗肿瘤作用及新型炔酚类化合物Selaginellin的研究进展

卷柏属植物资源丰富,药理作用广泛,近年来国内外在卷柏属药用植物的资源、活性成分、药理作用等方面有很多新发现和研究。特别是卷柏属植物的抗肿瘤作用引起了广大学者的关注,目前多认为卷柏属植物中的双黄酮类是其发挥抗肿瘤作用的主要物质。细胞毒作用,诱导细胞凋亡,阻滞肿瘤细胞的侵袭、转移,是双黄酮类发挥抗肿瘤作用的主要机制。卷柏属新型炔酚类化合物Selaginellin是近几年分离得到的新型碳骨架化合物,除了具有抗氧化作用外,最近发现其能通过发挥细胞毒作用,从而起到抗肿瘤的作用。本文针对近年来对卷柏属植物的抗肿瘤作用及其机制的研究概况以及对Selaginellin的研究历程、抗肿瘤作用等研究概况进行综述。

新型吡啶氮唑氮芥化合物与线粒体的作用及其抗肿瘤活性

线粒体是抗肿瘤药物的重要靶点,研究药物分子与线粒体之间的作用有助于明确药物作用机制。设计并合成了靶向线粒体类抗肿瘤药物新型吡啶氮唑氮芥化合物N,N'-(1,1'-(吡啶-2,6-二取代双(亚甲基))双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(亚甲基)双(2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺),探究了其抗肿瘤作用机制,用MTT法检测了该化合物的细胞毒性作用,发现其对A549细胞表现出良好的抑制作用。该化合物作用于A549细胞引起细胞凋亡,DCFH-DA及JC-1染色表明该化合物通过引发细胞内ROS水平升高,继而引发线粒体功能障碍,途径诱导A549细胞凋亡。WB结果表明细胞凋亡的线粒体途径中凋亡促进蛋白Bax表达水平升高,凋亡抑制蛋白Bcl-2表达水平降低,进一步证实了该化合物通过线粒体途径引发A549细胞凋亡。

鲨鱼鳃部共附生真菌中抗肿瘤活性化合物的研究

项目摘要：癌症是危害公众健康的宿敌．海洋生物共附生真菌参与宿主化学防御，产生的活性代谢产物新颖多样，是筛选具有抗肿瘤活性的新结构先导化合物的资源宝库．鲨鱼的鳃是一种“活的自航式微生物采样器”，栖居了包括共附生真菌在内的复杂微生物群落，是尚未被开发的海洋微生物新资源．而鲨鱼抗病力强、几乎不患癌症的现象一直引人注目，

新型川芎嗪衍生物的合成及其抗癌活性研究

目的合成新型川芎嗪衍生物并对其抗癌活性和毒性进行评价。方法以中医经典方药中抗癌活性成分为原料,利用拼合原理,设计、合成川芎嗪衍生物,并采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法体外检测川芎嗪衍生物对Hela(人宫颈癌)细胞模型的抗癌活性和对正常细胞MDCK(犬肾上皮细胞)的毒性。结果获得4个未见报道的川芎嗪类新化合物,均经光谱方法鉴定了结构,其中化合物10和12能明显抑制Hela细胞的增殖,抗癌活性显著高于其合成前体;且对MDCK细胞的毒性明显小于顺铂。结论该结果进一步验证以拼合原理为指导,从经典方药中发现新型低毒抗癌先导化合物的研究思路是可行的。

假鹰爪属中草药高效抗肿瘤活性物质及其资源利用

对中国假鹰爪属中草药进行了资源调查及原植物鉴定,对假鹰爪、毛叶假鹰爪、大叶假鹰爪和云南假鹰爪进行了系统的生药学研究、化学成分研究和药理活性研究.研究获得了结构新奇之黄酮及类黄酮类化合物,特别是获得了3种全新骨架(新结构类型)之化合物.对所得五十余种化学成分进行了抗肿瘤和抗艾滋病毒活性筛选.部分化学成分显示了较强的抗肿瘤和抗艾滋病毒活性.其中,先导化合物毛叶假鹰爪素C对多种肿瘤细胞有显著细胞毒活性(ED50＜4.0μg/ml)并具有逆转多药耐药性产生的作用.该项目结合中医药理论,应用现代科学技术从中国民族民间药物中发现了新型抗肿瘤先导化合物,所发现的全新化合物丰富了中药化学的内容,具有重要学术价值.同时为开发创制我国新型天然抗癌药物,开发西南部中药资源,为中药现代化研究、产业化发展提供科学基础和先导模式.

抗肿瘤先导化合物[{Mn_(2)Na_(6)(H_(2)O)_(12)}{H_(2)W_(12)O_(42)}]·24H_(2)O的合成、结构及生物活性研究

本文合成了一种抗肿瘤先导化合物[{Mn_(2)Na_(6)(H_(2)O)_(12)}{H_(2)W_(12)O_(42)}]·24H_(2)O,用X射线单晶衍射进行了结构表征.该化合物为三斜晶系,空间群为P^(-1),a=1.2171(4)nm,b=1.2440(4)nm,c=1.3271(4)nm,α=68.067(4)°,β=71.148(4)°,γ=71.360(4)°,V=1.7180(9)cm^(-3),Z=2.Mn W_(12)中,多阴离子[H_(2)W_(12)O_(42)]^(10-)为经典的仲钨酸-B结构,作为十二齿配体与Na^(+)和Mn^(2+)配位连接形成无限三维框架.MTT法对标题化合物体外抗肿瘤活性的研究发现,其对He La(宫颈癌)和Hep G2(肝癌)细胞的增殖均有抑制作用,IC_(50)分别为93.6和28.9μmol·L^(-1),小于未经Mn修饰的多酸Na_(10)[H_(2)W_(12)O_(42)]·26H_(2)O,说明仲钨酸-B和过渡金属锰双活性中心的存在极大地提高了仲钨酸的药理活性.

抗肿瘤药物的基础与转化研究助推临床治疗

恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。随着医药科技的发展,肿瘤患者的生存率有了明显提升。但是,现有治疗策略进进无法满足临床需求,目前仍存在可用药物少、不良反应严重等问题。为进一步推进肿瘤患者的临床治疗,本期推出了“抗肿瘤药物研究与转化”专栏,分别从“抗肿瘤药物靶点及先导化合物发现”及“抗肿瘤药物的智能递送转化研究”两大主题开展深入探讨,以期为肿瘤患者的临床治疗提供药物新靶点和治疗新策略,助推抗肿瘤创新药物的研发。

N-取代-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的合成与表征

为了研究一类高效低毒对耐药肿瘤有效的新型抗肿瘤先导化合物,以N-取代-4-哌啶酮和芳甲醛衍生物为原料,分别以氢氧化钠的乙醇溶液或干燥的氯化氢气体作催化剂,在10或20℃经过7～8 h的羟醛缩合反应,TLC监测反应进程,最后经重结晶合成了3种标题化合物,收率达49%以上,并采用1HNMR、X-射线单晶衍射结合熔点对其结构进行了表征。该合成路线反应条件温和、操作简便,所得衍生物可用于下一步实验中抗肿瘤活性评价。

利用稻瘟霉分生孢子跟踪分离面包海星中的海星皂苷活性成分

目的研究面包海星中的海星皂苷活性成分。方法以稻瘟霉模型进行活性监测,采用多种层析手段和波谱技术对海星皂苷活性成分跟踪分离并鉴定其结构。结果分离获得14个海星皂苷,鉴定了其中12个结构(1～12),包括7个新的海星皂苷(6～12)。其中大多对稻瘟霉显示活性且对K562和BEL7402肿瘤细胞株显示显著或中等强度的细胞毒性,2个皂苷有溶血作用。结论利用稻瘟霉模型对海星皂苷活性成分进行跟踪分离是可行的,该研究也为进一步开发抗肿瘤新药提供了有价值的先导化合物和科学依据。

N-甲基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的合成与表征

以N-甲基-4-哌啶酮和芳甲醛衍生物为原料，分别以10％的氢氧化钠乙醇溶液和干燥的氯化氢气体作催化剂，室温下羟醛缩合反应7～8h，TLC检测反应进程，合成了3种N-甲基-3，5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物，质量收率达到49％以上，并以。HNMR结合熔点对其结构进行了表征。结果表明，该合成路线反应条件温和，操作简便。

PARP14催化结构域抑制剂的虚拟筛选

目的通过虚拟筛选获得目标化合物,为靶向PARP14催化结构域抗肿瘤药物研发提供潜在先导化合物。方法采用SYBYL-X 2.0软件对自主构建化合物库进行虚拟筛选,获得与靶标结合良好的目标化合物,分析其复合物模拟三维结构与分子互作机制。结果成功获得14个目标化合物(Total score≥6分,Cscore≥4分),选取5个代表化合物,其主要通过氢键作用与PARP14催化结构域紧密联结。结论成功获得14个目标化合物,为靶向PARP14催化结构域抗肿瘤药物研发提供潜在先导化合物。

抗肿瘤活性环酯肽Coibamide A的高效合成及结构修正

CoibamideA是2008年McPhail研究组从巴拿马海洋蓝藻Leptolyngbyasp．中分离得到的一种高度N-甲基化的环酯肽，该化合物对肺癌、乳腺癌等多种癌细胞具有nmol／L水平的抑制活性及较好的选择性，是一种具有良好研发前景的抗癌药物先导化合物，因此对于它的合成研究具有重要的意义．

基于靶蛋白共结晶药效团与分子对接的新型WEE1抑制剂的设计

目的通过药效团和分子对接方式设计WEE1抑制剂。方法使用Discovery Studio 3.1建立WEE1蛋白小分子共晶复合物药效团,并利用活性、非活性化合物验证药效团的识别能力,筛选出最佳药效团模型。用筛选出的最佳药效团模型筛选化合物库,然后,分子对接进一步筛选出有效的先导化合物。结果根据验证结果筛选出区分活性和非活性化合物能力强的药效团模型ADDHHP,并用于小分子库筛选;通过分子对接研究,发现化合物含有磺胺基和氨基,与氨基酸残基有较好的亲和力,且含有氢键数目多。结论根据药效团和分子对接结果所得的化合物有助于WEE1抑制剂分子的设计、改构、并为发现治疗癌症的强有力的先导化合物提供了指导。

N-{4-{N-甲基-N-[2-羟基-3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯及其衍生物的合成

报道了N-{4-{N-甲基-N-[2-羟基-3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯及其衍生物的简便合成方法.分别以4-氨基苯甲酸乙酯和4-氨基苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯为起始物,经甲基化、烯丙基化、溴羟基化、环氧化、开环、脱保护等反应首次合成了6个新型5-取代氨基嘧啶类化合物,并通过1H NMR,13C NMR和MS对其化学结构进行了表征.初步生物活性结果表明,苯环侧链的L-谷氨酸酯部分是此类化合物抑制人重组二氢叶酸还原酶的必需结构。

4-[N-甲基-N-(2,3-环氮丙基)]氨基苯甲酸乙酯和N-{4-[N-甲基-N-(2,3-环氮丙基)]氨基}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯的合成(英文)

氮丙啶及其氮取代衍生物能与生物大分子发生亲核开环,使生物大分子烷基化而失去生物功能。为此我们设计了4-[N-甲基-N-(2,3-环氮丙基)]氨基苯甲酸乙酯和N-{4-[N-甲基-N-(2,3-环氮丙基)]氨基}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯,作为进一步合成新型抗肿瘤化合物的重要中间体,并通过四步反应以较高的收率成功地完成了其合成工作。

双肾上腺皮质激素样激酶1小分子抑制剂的研究进展

双肾上腺皮质激素样激酶1(DCLK1)的过表达与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关,抑制DCLK1活性,可以有效发挥抗肿瘤作用,已经成为抗肿瘤药物研发的热门领域。目前已有多个DCLK1小分子抑制剂表现出优秀的体内外抗肿瘤活性,有望为肿瘤治疗提供全新策略。基于此,本文综述了DCLK1小分子抑制剂的发现、结构类型、结构优化、生物活性及作用机制等方面的研究进展,以期为开发基于DCLK1的新型抗肿瘤小分子抑制剂提供借鉴和参考。

Hsp90^N抑制剂的虚拟筛选

目的采用虚拟筛选获得与靶标Hsp90^N结合力较好的目标化合物,为抗肿瘤新药研发提供潜在先导化合物。方法采用SYBYL软件对自主构建的化合物库进行虚拟筛选,获得目标化合物,采用精细对接,分析复合物模拟三维结构与分子互作机制。结果通过虚拟筛选,成功获得21个目标化合物(Total score>6,Cscore≥4),其中Total score>8且Cscore≥4者18个,分别属于冬凌草甲素类、小檗碱类、巴马汀类、异长春花苷类、白桦酸类、香蕉皮类、榄香烯类、人参皂苷类和其他类化合物。综合考量Total score、Cscore打分值与结构多样性,选取5个最优化合物为代表,构建化合物与Hsp90^N复合物模拟三维结构,分别为1号化合物2D_PeiLL(Total score=12.98,Cscore=4)、2号化合物XBJ_4463(Total score=12.78,Cscore=4)、4号化合物V12_ZhangYC(Total score=11.89,Cscore=4)、5号化合物1002483_WangTY(Total score=11.86,Cscore=4)和7号化合物S-9_LiZ(Total score=10.80,Cscore=5)。结论成功获得21个目标化合物,并阐明了5个最优代表的复合物模拟三维结构与分子互作机制,为靶向Hsp90^N的新型抗癌药物研发提供潜在先导化合物。