新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南

比阿培南是新型 1β -甲基碳青霉烯类抗生素 ,它具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶稳定、药物动力学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好和不良反应少等特点。本文主要对比阿培南的抗菌作用、药物动力学、毒性。

IL-1β、IL-18、PMN在老年重症碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染中的表达及其临床意义

目的 探讨老年重症碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)感染抗菌疗程中白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-18(IL-18)、中性粒细胞(PMN)变化及与疗效关联性。方法 选取2019年1月—2021年3月邯郸市第一医院收治的102例老年重症CRKP感染患者,均给予抗菌药物治疗,根据疗效分为无效组(n=25)、总有效组(n=77),比较两组基线资料、治疗前、治疗5 d后、治疗7 d后IL-1β、IL-18、PMN水平,应用皮尔森(Pearson)相关系数分析治疗5 d后、治疗7 d后IL-1β、IL-18、PMN与疗效关系,采用多因素Logistic回归方程分析疗效的相关影响因素。结果 总有效率组治疗5 d后、治疗7 d后IL-1β[(226.18±58.07)、(169.05±55.34)pg/mL]、IL-18[(57.07±12.29)、(42.66±13.27)ng/L]、PMN[(78.81±10.26)%、(65.48±12.30)%]均低于无效组[(275.34±51.96)、(273.82±49.72)pg/mL]、[(68.47±15.85)、(70.39±20.44)ng/L]、[(87.75±11.05)%、(88.37±10.99)%](F=12.365,P<0.001;F=20.072,P<0.001;F=18.974,P<0.001);治疗5 d后、治疗7 d后IL-1β(r=-0.729、-0.865,均P<0.001)、IL-18(r=-0.711、-0.804,均P<0.001)、PMN(r=-0.804、-0.967,均P<0.001)均与疗效相关;多因素Logistic回归分析显示,校正了混杂因素后,治疗7 d后IL-1β、IL-18、PMN仍是疗效的相关影响因素(P<0.05)。结论 老年重症CRKP感染抗菌疗程中IL-1β、IL-18、PMN变化情况与疗效有关,联合检测有望成为预测患者治疗反应性的生物标志物,从而为临床治疗提供参考。

新型1β-甲基碳青霉烯母核的合成

以(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸为原料,研究了新型1β-甲基碳青霉烯母核的合成方法,总收率达到24%,本方法收率高,适合于大规模制备。

1β-甲基碳青霉烯类抗生素关键中间体的合成进展

合成碳青霉烯类抗生素的关键中间体主要有两类 ,本文针对这两类关键中间体的合成新进展作一简单综述。

1β-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南合成进展

美罗培南是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素,于1990年首次合成得到,其对β-内酰胺酶和肾脱氢肽-Ⅰ酶(DHP-Ⅰ)稳定,无需与脱氢肽酶抑制剂联用,已用于临床抗重症感染的治疗。该类抗生素是目前研发难度大,生产工艺复杂的产品之一,主要是通过化学全合成来制备,工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。本文综述了1β-甲基碳青霉烯类抗生素美罗培南的全合成方法。

1β-甲基碳青霉烯类抗生素——比阿培南的合成综述

对比阿培南的合成路线进行文献综述,先总体介绍比阿培南的两条总合成路线,进而介绍其中侧链对接法所涉及各关键中间体（包括1β-甲基碳青霉烯母核、吡唑烷环、含硫双五环侧链）的合成路线。1β-甲基碳青霉烯母核可通过分子内卡宾插入反应或分子内Dieckmann缩合反应两种方法合成,含硫双五环侧链则有以1,2-二（叔丁氧羰基）肼为原料和以水合肼为原料两条路线。

1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成

研究了 1β-甲基碳青霉烯双环母核的两种合成方法 :分子内卡宾插入环合法和 Dieckmann反应环合法。后法步骤短 ,收率高 ,适于一般制备。

1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成路线综述

1β-甲基碳青霉烯双环母核是合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素的关键和难点。对文献报道的合成方法进行总结,发现1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成中有两个关键步骤:第一是增环反应,可通过分子内卡宾插入反应或分子内Dieckmann缩合反应进行;第二是引入1β-甲基的反应,可通过烯醇锂盐的甲基化反应或立体选择性的Reformasky反应进行。同时总结了1β-甲基碳青霉烯双环母核2位、3位和6位保护基的保护方案。

碳青霉烯类敏感性下降革兰阴性杆菌NDM-1基因筛查

目的检测碳青霉烯类敏感性下降革兰阴性杆菌的新德里金属β-内酰胺酶-1（NDM-1）基因,了解广州地区NDM-1超级细菌的流行情况。方法收集2011~2014年分离的碳青霉烯类敏感性下降革兰阴性杆菌105株,采用聚合酶链反应（PCR）扩增NDM-1基因保守序列初步筛查NDM-1基因,阳性菌株扩增NDM-1基因全序列,然后克隆至pUCm-T质粒后进行测序。结果肠杆菌科细菌对美罗培南、厄他培南、亚胺培南的耐药率分别为29.09%、50.91%、29.09%;鲍曼不动杆菌对美洛培南、亚胺培南全耐药;铜绿假单胞菌对美罗培南、亚胺培南的耐药率均为88.46%。有4株菌含NDM-1基因,包括肺炎克雷伯菌1株,大肠埃希菌2株,阴沟肠杆菌1株;克隆质粒pUCm-T-NDM-1经双酶切和测序证实构建成功。测序结果经BLAST比对后,发现4个克隆质粒的序列100%相同,与国内外发现的NDM-1序列也是100%一致。结论该地区革兰阴性杆菌存在产NDM-1酶株,其所携带的NDM-1基因全序列与国际上发现的完全一致。

碳青霉烯CS-834的合成

目的:合成1β-甲基碳青霉烯抗生素CS-834。方法:以单环β-内酰胺起始原料,经过合成双环、侧链及连接得到目标化合物CS-834。结果:目标化合物CS-834经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证其化学结构,总收率为22．1％。结论:本方法原料易得,反应条件温和,操作简单。

(2R)-2-{(2S,3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}丙酸的合成

从水杨酰胺和环己酮出发,经过亲核反应,丙酰氯取代反应,与4-AA缩合,最后水解合成(2R)-2-[(2S 3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸,并通过红外,核磁确证其化学结构。该反应条件温和不苛刻,操作简便,适于工业化生产。

1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成

邻羟基苯甲酰胺和环己酮经酰化、与(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮(4)缩合、水解得(3S,4S)-4-[(1R)-1-羧乙基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮(6)。6再经缩合、脱保护、环合、烯醇化及酯化得1β-甲基碳青霉烯双环母核,总收率约29%(以邻羟基苯甲酰胺计)。

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌获得性耐药元件指标聚类分析

目的了解耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)对β-内酰胺类与氨基糖苷类药物的耐药相关基因与可移动遗传元件存在状况,以及获得性耐药相关基因与可移动遗传元件存在的相互关系。方法收集2014年1-12月住院患者标本中分离到的20株CRKP,用gyrA测序后BLASTn比对确认菌种,再采用聚合酶链反应(PCR)法分析40种β-内酰胺酶基因、6种氨基糖苷类修饰酶、6种16SrRNA甲基化酶、12种可移动遗传元件遗传标记和blaKPC型与ISKpn6连锁检测,并对检测结果作指标聚类分析。结果 20株CRKP对9种β-内酰胺类与氨基糖苷类均耐药;获得性耐药相关基因与可移动遗传元件标记每株均有阳性发现,共检出4种β-内酰胺酶基因(blaTEM、blaSHV、blaKPC、blaIMP),1种氨基糖苷类修饰酶基因(aac(3)-Ⅱ)、1种16SrRNA甲基化酶基因(rmtB),8种可移动遗传元件遗传标记(traA、trbC、tnp513、IS26、IS903、ISEcp1、ISKpn6、intⅠ1);5株CRKP blaKPC-ISKpn6连锁检测为阳性;指标聚类分析提示,β-内酰胺酶基因blaIMP与tnp513强关联;β-内酰胺酶基因blaKPC、blaSHV及16S rRNA甲基化酶基因rmtB与ISKpn6、ISEcp1、traA强关联;氨基糖苷类修饰酶基因aac(3)-Ⅱ与IS26、IS903、intⅠ1、trbC强关联。结论肺炎克雷伯菌耐药表型与基因型结果相符,对β-内酰胺类与氨基糖苷类药物的耐药与可移动遗传元件介导的blaTEM、blaSHV、blaKPC、blaIMP、aac(3)-Ⅱ、rmtB相关。

美罗培南全合成的改进

报道了美罗培南的全合成 。

两株携带NDM-1型金属β-内酰胺酶阴沟肠杆菌的临床特征研究

目的调查分析两株耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌临床资料,探讨NDM-1产生的根源及预防和控制的措施。方法收集2012年7月医院培养两株耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌,采用微量肉汤稀释法进行药敏试验,改良Hodge试验和金属酶试验检测产酶类型,聚合酶链反应(PCR)检测耐药基因并进行测序。结果两株阴沟肠杆菌对亚胺培南和美罗培南的MIC均>8μg/ml,改良Hodge试验阳性,金属酶表型初筛试验阳性,经基因扩增并测序后,与Genebank比对,表明与NDM-1基因有99%的相似性,临床资料显示,该两株菌有一定的同源性,可能有共同的传播途径。结论对碳青霉烯类抗菌药物高度耐药的阴沟肠杆菌有传播的趋势,通过消毒等措施能得到控制。

Doripenem关键中间体的合成工艺研究

目的合成doripenem关键中间体(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰)氨甲基-4-巯基吡咯烷,为进一步研究开发奠定基础。方法以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经氨基保护、制成混酐、甲磺酰化、硼氢化钠还原、构型反转、M itsunobu反应、脱乙酰基得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构,总收率达到43.4%。结论本文探索了简便的doripenem侧链的合成工艺,为该工艺用于中试放大提供了依据。

新德里金属β内酰胺酶-1型超级细菌的研究及防控

新德里金属β内酰胺酶-1(NDM-1)属于B1亚类金属β内酰胺酶,能水解除氨曲南外的绝大多数β内酰胺类抗菌药物,其基因大多定位在质粒上,易引起水平传播。人主要是通过院内感染、个人旅行和社区获得3种途径感染产NDM-1细菌。实验室检测方法有表型筛查、表型确证和基因确证。本文主要从流行情况、分子生物学特点、检测方法、预防等方面对产NDM-1细菌做一综述,旨在加强对NDM-1型超级细菌的认识和防控。