血酰基肉碱在Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症诊断中的价值

目的 探讨Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿血串联质谱检测酰基肉碱水平变化在诊断中的价值。方法 回顾分析自2016年至2018年3年间,在我院确诊胆汁淤积症患儿相关临床资料,共144例,其中巨细胞病毒感染(CMV)致肝内胆汁淤积症组93例,先天性胆道闭锁(BA)组40例,及NICCD组11例;并对各组患儿的血酰基肉碱水平及部分生化结果进行统计分析。结果 与CMV组相比,NICCD组及BA组游离肉碱水平升高;与BA组、CMV组相比,NICCD组的部分长链酰基肉碱水平明显升高;与BA组、CMV组相比,NICCD组直接胆红素、间接胆红素多同时升高,且胆红素比趋近1:1;以上差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 儿童不同原因所致胆汁淤积症的血酰基肉碱具有差异性,NICCD患儿部分长链酰基肉碱水平明显升高,且胆红素比具有差异性,有助早期鉴别。

疑难病研究—citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

c itrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。作为一种线粒体溶质载体蛋白,c itrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用,因此其缺陷可导致复杂多样的代谢紊乱,包括低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。该文报道1例经SLC25A13(编码c itrin的基因)突变分析证实的NICCD病例。患儿为6个月男婴,因发现皮肤和巩膜黄染近半年入院,体查发现明显的皮肤和巩膜黄染,肝脏肋下5 cm,肝功能检查发现除GGT,ALP,AST,ALT等酶学指标升高外,TBA和Tb il(Db il为主)升高,而总蛋白/白蛋白和纤维蛋白原水平降低。血氨、血乳酸和血胆固醇、甘油三酯等指标也升高。AFP水平更是高达罕见的319 225.70μg/L。血串联质谱分析发现游离脂肪酸和酪氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸和苏氨酸等氨基酸增高,尿UP-GC-MS分析检出大量的半乳糖和半乳糖醇。患儿于是被疑诊NICCD。停母乳喂养,予无乳糖和强化中链脂肪酸配方奶喂养,同时补充多种维生素(包括脂溶性的维生素A,D,E和K),并口服精氨酸降血氨治疗。经以上处理半月,患儿黄疸迅速消退,实验室指标改善或恢复正常。目前患儿已经门诊随访6月,体格生长发育正常,除有时有轻微的高乳酸血症外,实验室各项指标已经得以纠正。SLC25A13基因突变分析显示患儿系突变851del4和1638 ins23的复合杂合子。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变与生化指标的相关性研究

目的:分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLC25A13基因突变及生化改变特点,并探讨两者相关性。方法:2013年3月至2013年10月在暨南大学附属第一医院以胆汁淤积性肝病就诊的婴儿59例,其中经SLC25A13基因分析确诊的NICCD患儿36例为病例组,排除NICCD且未发现明确病因的23例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿为对照组。抽取静脉血提取DNA进行SLC25A13突变检测,并分析所有研究对象的血糖、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等数据资料。结果:NICCD组ALT及LDL-C水平低于对照组。检出SLC25A13基因突变10种,其中851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23突变占全部突变数量的82%。不同性别及年龄段的NICCD患儿其SLC25A13基因突变分布未见不同。SLC25A13基因突变与患儿的血糖、ALT、AST、ALP、TG及HDL-C水平无关联,而与GTT的水平有关联。结论:低LDL-C血症可能是NICCD患儿血脂紊乱的特点。NICCD患儿SLC25A13基因的高频突变类型为851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23。本文NICCD患儿的SLC25A13突变分布与GGT水平之间存在相关性,但这一发现的意义有待深入研究。

Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症两例临床特点及家系基因分析

目的探讨2例Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症患儿的临床特点,了解其家系基因突变情况。方法在2例患儿及其父母血样中提取DNA,根据文献中报道的12种已知突变在基因上的分布位置,将其所在区域分成6个片段扩增,扩增后行琼脂糖凝胶电泳,纯化后直接测序,确定患儿及其父母基因类型。结果 2例患儿均因皮肤黄染入院;入院查体:皮肤、巩膜黄染;实验室检查:转氨酶升高,胆红素双向升高,血常规提示贫血,凝血功能正常,甲胎蛋白升高。例1患儿为851del4/851del4纯合突变,父母均为携带者;例2患儿为[Ⅰ]851del4/[Ⅱ]IVS11+IG>A的复合变异,父母均为携带者。2例患儿经特殊饮食配方喂养,预后良好。结论 2例患儿的父母均为SLC25A13基因突变携带者,其中例1患儿为851del4纯合突变,例2患儿为[Ⅰ]851del4/[Ⅱ]IVS11+IG>A杂合突变。

SLC25A13基因突变在Citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症生化指标变化中的临床意义

目的探讨SLC25A13基因突变在Citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症生化指标变化中的临床意义。方法回顾性选取2014年1月至2018年12月宝鸡市妇幼保健院和西安交通大学第一附属医院收治的胆汁淤积性肝病婴儿80例,其中Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿40例,为观察组;特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿40例,为对照组。对两组患儿进行静脉血生化检查和SLC25A13基因突变类型检测,记录和分析两组患儿生化指标的差异、观察组患儿SLC25A13基因突变类型和生化指标之间的关系。结果观察组患者的血低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶低于对照组(t=4.299,14.761,P<0.05)。40例NICCD患儿通过SLC25A13基因检测,发现突变类型851de14 25例(62.5%)、IVS16ins3kb 6例(15.0%)、IVS6+5GD>A 3例(7.5%),其他类型突变6例(15.0%)。通过卡方检验分析,γ-谷氨酰转移酶与SLC25A13基因突变类型分布相关(χ2=9.573,P<0.05)。结论NICCD患儿血低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶水平降低,可能为其的生化特点,γ-谷氨酰转移酶与SLC25A13基因突变类型分布相关,需进一步研究明确其临床意义和价值。

27例citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症尿筛查分析

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿尿液成分改变特点。方法应用气相色谱质谱法对27例NICCD患儿尿液半乳糖和酪氨酸及其两者代谢产物进行定性、定量分析。结果 27例中13例患儿有半乳糖合并酪氨酸代谢异常,8例患儿只表现为半乳糖代谢异常,1例患儿仅表现为丝苏氨酸比例倒置,5例患儿尿筛查未发现异常。结论①应用气相色谱质谱法分析NICCD患儿尿液成分有助了解患儿机体代谢情况,对疾病的诊断和治疗有重要的意义。②NICCD患儿常伴有半乳糖及酪氨酸代谢异常。

希特林缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症患儿血生化及预后观察

目的探讨希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿的血生化检查特点,治疗方法与预后。方法 2014年6月至2016年6月确诊的3例NICCD患儿血生化检查,诊治经过及预后追踪观察至1岁。结果患儿血清天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)及丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)均升高,且以AST明显升高为主。患儿空腹血糖均明显降低,甲胎蛋白均明显升高。给予熊去氧胆酸,脂溶性维生素,无乳糖并中链脂肪酸奶粉,治疗效果良好,随访至1岁时肝功能均恢复正常。结论临床中发现胆汁淤积的婴儿,同时伴有血糖低,甲胎蛋白明显升高,转氨酶升高,且以AST升高为主,对早期诊断NICCD有重要意义,应行SLC25A13基因检测。NICCD经适当治疗,预后良好。

Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的临床特征及中药利胆合剂治疗效果观察

目的观察用病证结合模式自主研发的中药利胆合剂方治疗新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）的临床疗效，为早期诊治NICCD提供经验。方法回顾性分析2012年6月至2015年6月武汉市儿童医院中西结合科住院期间通过NICCD常见基因位点检测确诊的20例Citrin缺陷导致的NICCD患儿的临床特征。观察中药利胆合剂治疗NICCD的临床疗效，以及治疗前后肝功能及凝血功能指标的变化，彩色超声测定患儿治疗前后的肝脾肿大情况。结果20例患儿均以3个月内病理性黄疸起病，经治疗临床痊愈15例，好转5例，平均住院时间（14．67±1．56）d。治疗后血清总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、胆汁酸（TBA）水平均较治疗前均明显降低[TBil（μmol／L）：64．0±39．5比173．5±54．1，DBil（μmol／L）：37．7±24．8比80．9＋46．4，ALT（U／L）：42．1±25．8比55．0±32．2，TBA（μmol／L）：67．5±203比195．0±61．3，均P〈0．05]，白蛋白（Alb）、总蛋白（GLB）均较治疗前明显升高[Alb（U／L）：37．9±4．7比33．1±4．7，GLB（g／L）：17．3±4．0比14．6±2．8，均P〈0．05]，凝血功能指标活化部分凝血活酶时间（APTT）较治疗前明显缩短（S：38．2±8．3比63．1±24．0，P〈0．05）。彩色超声显示：治疗后肝脾肿大较治疗前明显缩小[肝脏肿大（cm）：2．12±0．70比3．04-4-0．25，脾脏肿大（cm）：0．25±0．03比0．58±0．32，均P〈0．05]。1个月后回访患儿体质量基本在正常范围，平均增长（1．01±0．32）kg，大便颜色较入院时明显改善，大便次数较人院时减少，15例患儿大便金黄色，5例大便浅黄，无陶土色大便。18例患儿大便次数保持在5次以下，脂肪泻的状况明显好转。结论中药治疗NICCD可取得明显的临床疗效。

citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症12例临床和实验室研究

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床表现和实验室检查的特点。方法对12例肝内胆汁淤积和黄疸患儿进行常规实验室检查,结合血串联质谱分析、尿气相色谱质谱分析诊断为NICCD。对确诊患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、尿有机酸等进行分析。结果NICCD患儿出生体重偏低。实验室改变包括-γ谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶以及甲胎蛋白升高、高胆红素血症、低蛋白血症、凝血酶原时间延长。有明显低血糖6例,有轻度高氨血症3例,有半乳糖血症仅1例。3例肝活检病理提示肝内胆汁淤积和肝细胞脂肪变性。串联质谱分析发现多数患儿有特异性瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和酪氨酸明显升高,以及游离肉碱、C2、C3和长链酰基肉碱升高。尿气相色谱质谱有机酸分析有尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸和4-羟基苯乙酸升高。结论不明原因黄疸患儿鉴别诊断应考虑到NICCD,早期进行串联质谱分析对明确NICCD的诊断具有重要意义。[临床儿科杂志,2007,25(12):983-987]

Citrin蛋白缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症:更新的认识

Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症是由SLC25A13基因突变导致的常染色体隐性遗传病,主要表现为黄疸消退延迟、肝功能异常及高氨基酸血症,确诊依赖基因分析。Citrin蛋白缺乏是中国新生儿肝内胆汁淤积症的重要病因之一,近年来对该病的报道越来越多。文章综述Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的流行病学、发病机制、临床特点、诊治进展等。

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因突变的分子诊断

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的SLC25A13基因突变情况。方法选取17例确诊NICCD患儿,应用PCR-RFLP方法检测其SLC25A13基因中8种中国人最常见的突变,并结合常规实验室检查结果进行分析。结果 17例患儿中,6例为SLC25A13基因纯合突变、3例为SLC25A13基因复合杂合突变,8例为SLC25A13基因单杂合突变。共检测出3种突变类型,分别为851del4(73.1%)、1638ins23(11.5%)和IVS6+5G>A(15.4%)。17例患儿的出生体质量偏低,存在病理性黄疸,实验室检查改变包括肝功能异常、高胆红素血症、高胆汁酸血症、低蛋白血症、低血糖、凝血功能障碍、高血乳酸和高血氨等,符合NICCD患儿的典型症状。结论 851del4、1638ins23和IVS6+5G>A为中国人SLC25A13基因的突变热点。对于检测SLC25A13基因突变PCR-RFLP方法是一项便捷可靠的NICCD分子诊断技术。

新生儿肝内胆汁淤积症患者21例质谱检测结果

目的:分析希特林蛋白患儿血Met、Phe、Tyr、Arg、Cit、Orn、Ser、Thr、C0、C2、C3、C14、C14∶1、C16、C16∶1、C18、C18∶1及尿气相质谱4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸的水平分布,探讨各指标在新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患者诊断中的应用价值。方法:2011年5月至2015年5月期间,本筛查中心共确诊21例患儿,将其作为观察组,同时随机抽取100例正常儿童为对照组,分析两组血串联质谱Met、Phe、Tyr等指标及尿气相质谱4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸的水平,比较其差异性。结果:较正常对照组,观察组血Met、Phe、Tyr等多种指标及尿气相质谱4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸检测结果偏高,Orn/Cit结果偏低,差异均有统计学意义,而C2和Cit/Arg检测结果有升高趋势,但差异无统计学意义。结论:NICCD患儿存在生化指标代谢异常,血串联质谱及尿气相质谱检测对患儿的诊断具有重要意义。

citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征分析

目的：探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）的临床特征。方法：对我科2007年5月-2009年1月收治3例应用气相色谱-质谱法（GC—MS）进行尿检查诊断的citrin缺陷导致NICCD患儿的临床资料进行分析。结果：3例患儿中男2例、女1例，生后即开始发病，突出表现为黄疸、肝肿大、肝功能异常。结论：citrin缺陷导致的NICCD是不明原因黄疸的鉴别诊断之一。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症11例临床特征分析

人类Citrin缺陷包括成人发作的Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset type Ⅱ citrullinemia．CTLN2）和新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），是由于编码Citrin的SLC25A13基因变异所致的遗传代谢病。NICCD文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主。临床以黄疸、肝功能异常为主要表现。

Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症84例分析

目的分析Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)3种基因突变型(突变Ⅰ、Ⅲ、Ⅹ)患儿的临床表现、实验室检查特点及预后。方法分析已确诊患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和尿有机酸,并随访治疗14个月。结论 84例NICCD患儿以婴儿肝炎综合征起病79例,低血糖起病2例,肝脾肿大起病1例,水肿起病2例。平均就诊年龄(49±5)d。合并精神运动发育迟缓48例,低血糖53例,有瓜氨酸等氨基酸特异性升高43例,尿标本发现大量半乳糖醇51例。84例患儿基因突变类型为Ⅰ/Ⅰ56例,Ⅹ/Ⅹ3例,Ⅰ/Ⅲ6例,Ⅰ/Ⅹ13例,Ⅲ/Ⅹ6例。除3例自动出院外,81例患儿全部接受治疗,治疗3～6个月后低血糖好转5,～6个月后精神运动发育迟缓逐渐改善。出院后11例失访,其余70患儿随访2～23个月,平均(14±2)个月,健康状况良好。结论 85ldel4(突变Ⅰ)为中国人SLC25A13基因的热点突变。NICCD患儿的基因型与临床表型相关性不明显。婴儿肝炎综合征并低血糖及精神运动发育迟缓对本病有积极提示,且治疗后有明显好转。绝大多数NIC-CD患儿预后尚佳,但仍需长期随诊。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症4例临床和基因突变分析

目的探讨Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床表现和实验室检查的特点。方法质谱筛查11 172例儿童,对其中4例诊断为肝内胆汁淤积和病理性黄疸患儿进行常规实验室检查,结合血串联质谱分析、基因分析,确诊为NICCD。对确诊NICCD患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、基因检测结果等进行总结分析。结果 NICCD患儿出生体重偏低。实验室改变包括高胆红素血症、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、甲胎蛋白升高、低血糖、轻度高氨血症及低蛋白血症。串联质谱分析发现4例患儿有特异性瓜氨酸、甲硫氨酸和酪氨酸轻到中度升高,以及短链脂酰肉碱C3、C5OH、C6和长链酰基肉碱C18:1、C18:2等升高。4例患儿基因突变检出率100%,共发现SLC25A13基因突变4种:c.851_854del GTAT(M285Pfs*2),c.1638_1660 dup23(A554Gfs*17),c.852_855del TATG(M285Pfs*2),c.1196T>A(L399*)。其中c.851_854del GTAT(M285Pfs*2)、c.1638_1660 dup23(A554Gfs*17)为中国人群热点突变,c.1196T>A(L399*)为新突变。结论不明原因黄疸患儿鉴别诊断应考虑到NICCD,早期进行串联质谱和基因分析对明确NICCD的诊断具有重要意义。

Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿临床特征及基因分析

目的:分析citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床特征及基因突变特点。方法:回顾性分析2012年9月至2017年12月于重庆医科大学附属儿童医院就诊的30例NICCD患儿和同期诊治的30例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿的临床表现、生化指标和目标基因捕获结合高通量测序和桑格-库森法验证结果。结果:NICCD与INC临床表现相似,但圆胖脸和陶土便在NICCD患儿中更为常见(均P<0.01)。NICCD组血糖、前白蛋白、白蛋白、总蛋白、纤维蛋白原、转氨酶水平较INC组低(P<0.05或P<0.01),而间接胆红素、总胆汁酸、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血氨、甲胎蛋白、凝血功能标志物较INC组均升高(P<0.05或P<0.01);INC组血氨基酸水平多在正常值范围内,而NICCD组血瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、精氨酸及苏氨酸水平均升高(均P<0.01);INC组尿有机酸轻度升高或正常,而NICCD组尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸及苯乳酸浓度显著升高(均P<0.01)。NICCD组均存在SLC25A13突变,其中8例为纯合突变,9例为复合杂合突变,13例为单位点突变,以c.851_854del(53.19%)最常见,同时发现2个新的致病性突变c.1196T>A和c.919G>T。结论:对于新生儿肝内胆汁淤积症并伴有圆胖脸、陶土便的患儿应警惕NICCD,血氨、甲胎蛋白、瓜氨酸以及尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、苯乳酸水平升高可为临床诊断提供重要依据,目标基因捕获结合高通量测序对其诊断及鉴别诊断具有重要价值。

Citrin缺陷病所致新生儿肝内胆汁淤积症研究进展

Citrin缺陷病是由于SLC25A13基因突变,导致其编码的Citrin蛋白功能障碍,造成机体代谢紊乱,进而出现一系列临床表现和实验室检查异常。其表型之一是Citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症,主要表现为患儿出生后不久的黄疸及肝功能异常,临床表现无特异性,诊断依赖基因分析。近年来我国有学者陆续报道该疾病,但研究尚处于起步阶段,并未引起临床医师足够的重视。现就新生儿肝内胆汁淤积症目前的研究进展及发展趋势做一简要综述。

希特林缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的研究进展

新生儿肝内胆汁淤积症，以往称为“婴儿肝炎综合征”和“婴儿肝病综合征”，其定义为在1到3月龄以内出现以血中直接胆红素升高为主要表现，伴或不伴肝脾肿大的疾病。新生儿胆汁淤积性黄疸是婴儿除生理性黄疸以外常见的症状，具有不同的临床表型，病因复杂，预后相差较大。由于近年来国内对遗传代谢病认识及诊断水平的提高，