γ-分泌酶、淀粉样前体蛋白和早老蛋白1在阿尔采末病中相关性的研究进展

阿尔采末病近年来发病率逐渐升高,对其发病机制的研究逐步深入。APP、PS1为已被明确的痴呆基因,γ-分泌酶是生成Aβ的限速酶,三者都是目前AD领域研究的热点,但是三者在AD间的具体相互作用机制及过程迄今还尚未明确,这些都可能是发现AD治疗新途径的潜在位点。

还脑益聪方提取物对淀粉样前体蛋白/早老蛋白1双转基因痴呆模型小鼠学习记忆能力的改善作用及其机制

目的探讨还脑益聪方(HYD)提取物改善学习记忆能力的作用机制。方法 3月龄淀粉样前体蛋白(APP)/早老蛋白1(PS1)双转基因小鼠,随机分为模型对照、盐酸多奈哌齐0.65 mg·kg-1、HYD提取物1.7和3.4 g·kg-1组,同龄C57BL/6J小鼠为正常对照。给药组小鼠ig给药,每日1次,连续6个月。给药结束后以跳台实验和Morris水迷宫实验观察小鼠行为变化,HE染色观察小鼠海马CA1区神经元形态变化,实时RT-PCR测定海马组织PS1、热休克蛋白70羧基端作用蛋白(CHIP)、鸟苷酸结合蛋白(CDC42)、呆蛋白(NCT)、激活蛋白-1(AP-1)和活化T细胞核因子(NFAT3)mRNA表达。结果与正常对照组比较,模型组小鼠跳台实验的错误次数增加(P<0.05),潜伏期缩短(P<0.01);水迷宫实验的穿台次数减少(P<0.05),潜伏期延长(P<0.05);海马CA1区神经元数量明显减少,形态结构有所破坏,PS1和CHIP mRNA表达均显著升高(P<0.01)。与模型组比较,跳台实验中多奈哌齐、HYD提取物1.7和3.4 g·kg-1组小鼠的错误次数分别由模型组的5.1±1.2减少至2.2±1.1,2.7±1.2和2.1±1.2(P<0.05),潜伏期由(70±27)s延长至130±33,162±33和(213±38)s(P<0.01);水迷宫实验中小鼠的穿台次数分别由2.1±1.8增加至3.5±1.9,3.6±2.0和3.8±1.8(P<0.05),潜伏期由(139±57)s缩短至95±58,95±58和(94±56)s(P<0.05);海马CA1区神经元数量明显增多,形态较完整;HYD提取物1.7和3.4 g·kg-1可明显降低APP/PS1双转基因小鼠海马PS1 mRNA表达(P<0.05,P<0.01),使CHIP mRNA表达进一步升高(P<0.01),对CDC42,NCT,AP-1和NFAT3 mRNA表达均无明显影响。结论HYD提取物具有提高APP/PS1双转基因小鼠学习记忆能力的作用,该作用可能与其保护神经元和降低PS1mRNA表达有关。

人参皂甙Rb1对老年性痴呆模型大鼠顶叶皮质β-分泌酶及早老蛋白-1表达的影响

目的:探讨人参皂甙Rb1对老年性痴呆模型大鼠顶叶皮质β-分泌酶及早老蛋白-1(PS-1)表达水平的影响。方法:30只SD大鼠随机分为对照组、模型组和治疗组。模型组大鼠胃饲氯化铝200mg·kg-1.d-1,同时腹腔注射D-半乳糖60mg·kg-1.d-1;治疗组大鼠于造模结束后,腹腔注射人参皂甙Rb110μg·kg-1.d-1。采用免疫组织化学方法和图像分析技术检测β-分泌酶及PS-1的表达,通过Morris水迷宫测试观察大鼠学习记忆能力的改变。结果:与对照组比较,模型组β-分泌酶及PS-1的表达明显增多,学习记忆能力明显下降;与模型组相比,治疗组β-分泌酶及PS-1的表达明显减少,学习记忆能力在第2天及第3天显著提高。结论:人参皂甙Rb1可以抑制β-分泌酶及PS-1的表达,对老年性痴呆模型大鼠有一定的防治作用。

前体蛋白N端11肽对糖尿病小鼠脑海马神经元神经生长因子、神经元纤维蛋白及早老蛋白1表达的影响

目的 探讨前体蛋白 N端 11肽神经营养作用的机理。 方法 用链脲佐菌素诱发小鼠糖尿病模型。小鼠分为 :正常对照组 (C组 )、糖尿病对照组 (DM组 )、UPAN治疗组 (U PAN+DM组 )。 UPAN +DM组于糖尿病造模后 2周起至 STZ给药后 4周皮下注射 UPAN,每次 0 . 2 0μg,1次/ d。造模成功 4周后 ,将动物处死 ,行灌注固定 ,取脑组织作冰冻切片 ,进行神经生长因子 (NGF)、神经元纤维蛋白 (NF)及早老蛋白 - 1(PS- 1)免疫组化染色。 结果 UPAN可恢复或部分恢复糖尿病小鼠脑海马神经元 NGF、NF及 PS- 1中的 141(N端 2 5 8- 2 77)表达。 结论 U PAN对糖尿病小鼠的神经元退行性变可能有改善作用 ,PS- 1N端和 C端增加的意义尚需进一步研究。

Alzheimer病患者和大鼠脑内早老蛋白-1的分布

用免疫组化方法和原位杂交观察散发性阿尔茨海默病 (Sporadic Alzheimer' s disease)病人和老年对照 ,以及成年大鼠脑组织内的早老蛋白 -1(Presenilin-1,PS1)分布。结果观察到 PS1在脑内广泛分布 ,其中小脑的 Purkinje细胞、皮层的第 、 层细胞、内嗅皮层的第 层、海马的锥体细胞层和颗粒细胞层、黑质等结构 PS1表达较高。在大鼠和正常对照人脑内大多数 PS1阳性神经元染色呈点状分布于胞浆内 ;而阿尔茨海默病人脑内有许多 PS1阳性神经元为均质染色并且其中有些呈神经原纤维缠结状 ,其次有大量各型 PS1阳性老年斑 ,和少量 PS1阳性胶质细胞。结果提示

早老蛋白与Alzheimer病

遗传因素是引起Alzheimer病的原因之一，其中的早发型病例大多数是由早老蛋白－1和早老蛋白－2的基因突变引起的。这两个基因分别位于第1和14号染色体上，两者的氨基酸序列具有很高的同源性，均含7次疏水跨膜结构。对两者突变致病机制的研究可能是解开Alzheimer病发病之谜的钥匙。此外，早老蛋白－1、－2可能参与从细胞膜到核的信息传递，调节细胞的生长、分化、凋亡等。

散发性迟发型痴呆与遗传基因早老蛋白1的多态性分析

对2014例60岁以上老年人行痴呆流行病学调查。筛选出散发性迟发型痴呆(AD)患者32例,血管性痴呆(VD)患者21例,非痴呆(ND)32例。取其外周血抗凝,用酚、氯仿法提取DNA,应用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术对遗传基因早老蛋白1(PS1)的多态性进行分析。结果AD、VD患者与ND者PS1的1/1、1/2、2/2基因频率依次为0.125、0.095、0.063和0.531、0.667、0.562及0.344、0.238、0.375。虽然PS1的1/1型频率及PS1-1等位基因频率降低,PS1的2/2型频率及PS1-2等位基因频率增高,但均无统计学意义(P>0.05)。认为PS1与散发性迟发型AD的发病无明显相关性。

早老蛋白-1过度表达对神经母细胞瘤NG-108的tau蛋白磷酸化的影响(英文)

目的观察早老蛋白-1(Presenilin-1,PS1)的过度表达对tau蛋白磷酸化的影响。方法在NG-108细胞上转染不同的PS1质粒,利用免疫双标,免疫印记,免疫细胞化学,MTT,Western blot等方法,观察早老蛋白-1的过度表达对tau蛋白磷酸化的影响。结果免疫双标显示,在散发性AD(sporadic Alzheimer disease)患者脑内,PS1主要分布于神经元,并与磷酸化tau蛋白部分共存。免疫印迹显示,与空质粒组相比,转染野生型PS1组和转染一种家族性AD(familial Alzheimer disease,FAD)突变型早老蛋白-1(mPS1)质粒组的NG-108细胞中磷酸化的tau蛋白均增加。MTT方法未检测到这两组的转染细胞与对照组有显著差异。用Confocal显微镜观察PS1-EGFP质粒转染组,发现在转染后早期12 h,PS1-EGFP主要分布在细胞膜表面或细胞器上,随后PS1-EGFP主要在细胞浆中弥散分布。同时,免疫细胞化学检测显示,部分PS1-EGFP转染细胞中有明显的tau蛋白磷酸化,并且这些磷酸化tau蛋白能与PS1-EGFP蛋白一起形成聚集体。在给予磷酸酯酶抑制剂岗田酸后,PS1-EGFP转染细胞比未转染细胞含有更多的磷酸化的tau蛋白。结论野生型PS1可能参与了散发性阿茨海默氏病中的tau蛋白的病理改变。

早老蛋白的结构、功能及其与阿尔茨海默病的关系

近几年来的研究发现,位于14号染色体上的早老蛋白1基因及1号染色体上的早老蛋白2基因与早发性家族性阿尔茨海默病有关。早老蛋白1和早老蛋白2是含7个跨膜结构的整合蛋白,参与Notch信息传递及细胞凋亡。早老蛋白基因突变导致β淀粉样蛋白(Aβ42)增多,从而引起家族性阿尔茨海默病。本文着重就早老蛋白的研究进展与家族性阿尔茨海默病的关系加以综述。

早老蛋白(Presenilins)功能研究进展

编码早老蛋白（Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ，ＰＳｓ）的基因ｐｓ－１、ｐｓ－２被认为是构成早发家族性老年痴呆（ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＦＡＤ）的主要致病基因。早老蛋白具有８个跨膜区的结构，在神经系统广泛表达。其功能尚未完全明确，最近几年的研究主要集中在早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， ＡＰＰ）的切割、 Ｎｏｔｃｈ信号路径（Ｎｏｔｃｈ ｐａｔｈｗａｙ）、钙离子稳态的扰乱及细胞凋亡（ａｐｏｔｏｓｉｓ）的关系上。

早老蛋白氨基端与羧基端结构域的相互作用

目的研究早老蛋白分子相互作用及相互作用结构域。方法利用 RT- PCR扩增人早老蛋白- 1和早老蛋白- 2全长 cDNA。在此基础上构建多种缺失体，采用酵母双杂交体系分析它们之间的相互作用。结果 (1）早老蛋白- 1的氨基端多肽与羧基端多肽之间存在直接的相互作用，能形成同源二（多）聚体。早老蛋白- 1羧基端相互作用位点定位于第 361～ 447位氨基酸。这一相互作用不依赖于其旁侧亲水环结构功能域的存在，也无需其它配体参与；（ 2）早老蛋白- 1氨基端片段或羧基端片段自身之间均不能形成同源二（多）聚体；（ 3）早老蛋白- 2氨基端多肽与羧基端多肽之间也存在上述相互作用，能形成同源二（多）聚体；（ 4）早老蛋白- 1的羧基端片段与早老蛋白- 2的氨基端片段、早老蛋白- 2的羧基端片段与早老蛋白- 1的氨基端片段不发生相互作用。结论早老蛋白氨基端多肽与羧基端多肽之间直接的相互作用可能参与、并有助于早老蛋白的装配和成熟，是其功能的结构基础。

早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白的相互作用及A_β的形成

Aβ(βAmyloid)在脑内的沉积是Alzheimer病的病理现象。对Alzheimer病的研究揭示Aβ的生成与早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白相互作用密切相关。早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白基因的突变均能改变淀粉样沉淀前体蛋白的正常切割,使得Aβ的生成量增加。转基因小鼠模型的建立为早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白相互作用及Aβ生成机理的研究奠定了基础。

早老蛋白与Alzheimer病

分子遗传学研究表明早老蛋白基因(PS)突变是家族性阿尔茨海默疾病家系中最常见的遗传性基因突变。因此PS功能的研究成为近年来阿尔茨海默疾病研究领域的热点。本文综述了早老蛋白的结构和功能,早老蛋白基因的突变,PS参与调节Notch信号通路和早老蛋白参与调节βA4的γ-分泌酶的功能,以及PS与神经细胞程序性死亡的关系,并概述了PS的其它相互作用蛋白及其相互作用的生物学意义。

研究发现老年人记忆力受损与早老蛋白有关

近日,法国学者在《神经学杂志》上公布了其最新研究发现：随着年纪增长，大脑中的早老蛋白-1的数量会随之增加,从而对老年人的记忆力造成损害。

研究发现老年人记忆力受损与早老蛋白有关

法国科研人员最新发现，随着年纪增长，大脑中的早老蛋白1的数量会随之增加，从而对老年人的记忆力造成损害。

早老蛋白-1在脂溢性角化病皮损及邻近正常皮肤组织的表达差异

目的检测早老蛋白-1(presenilin1,PS1)在脂溢性角化病(seborrheic keratosis, SK)皮损及邻近正常皮肤组织(paired adjacent normal skin tissue, PANST)的表达,分析不同病理类型间的差异,探讨PS1与SK形成的相关性。方法收集贵州医科大学附属医院皮肤科2017年9月-2020年1月SK患者41例,SK皮损及邻近正常皮肤组织行石蜡包埋及病理切片,HE染色后光学显微镜下行病理学诊断及分型。免疫组织化学及实时荧光定量PCR分别检测PS1蛋白及mRNA在SK皮损及邻近正常皮肤组织中的表达。蛋白印迹检测SK皮损及邻近正常皮肤组织中淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)、PS1的表达,并比较它们的差异。结果 41例SK的病理分型分别为角化过度型、腺样型、棘层增厚型、克隆型、激惹型及扁平型。免疫组织化学显示,PS1在SK皮损中的表达高于邻近正常皮肤组织,且表达于SK皮损组织的全层,邻近正常皮肤组织仅表达于表皮基底层细胞。PS1的mRNA水平在SK皮损中明显低于邻近正常皮肤组织,差异有统计学意义(P<0.001);棘层增厚型中皮损处PS1 mRNA水平同样低于邻近正常皮肤组织,差异有统计学意义(P<0.05);各病理类型间PS1表达差异无统计学意义。APP、PS1蛋白水平在SK皮损中高于邻近正常皮肤组织。结论 PS1在SK皮损及邻近正常皮肤组织,尤其在棘层增厚型中的差异表达,可能会为未来筛选老化标记及研究SK发病机制提供新的思路。

早老蛋白功能研究进展

分子遗传学研究表明早老蛋白基因 (PS)突变是家族性阿尔茨海默疾病家系中最常见的遗传性基因突变。因此 PS功能的研究成为近年来阿尔茨海默疾病研究领域的热点。本文综述了 PS参与调节 Notch信号通路和Wnt信号通路信号传导的研究进展 ,以及 PS与神经细胞程序性死亡的关系 ,详细讨论了 PS即 γ分泌酶这一假说 ,并概述了