基于二水平析因-星点设计法设计的五灵胶囊水溶性成分指纹图谱的研究

目的 基于二水平析因-星点设计法(plackett burman-central composite design,PB-CCD)实验设计,建立五灵胶囊水溶性成分指纹图谱的测定方法。方法 采用PB设计实验,以两峰分离度、归一化分离因子、色谱信息量和色谱分层响应效能作为评价指标,优化影响指纹图谱液相分析的因素(检测波长、柱温、线性梯度时间、进样体积、流速、乙腈初始比例、甲酸比例和色谱柱类型)。进一步以CCD设计对筛选出的因素进行优化,确定水溶性成分指纹图谱建立的最佳工艺。以建立的测定方法计算10批五灵胶囊水溶性成分指纹图谱的相似度,评价各批样品的质量。结果 基于优化的测定条件,建立了五灵胶囊水溶性成分指纹图谱测定方法,确认了15个共有峰。方法学考察结果显示其专属性、重复性、稳定性、精密度均良好。10批五灵胶囊样品的相似度均大于0.95。结论 基于PB-CCD设计建立的五灵胶囊水溶性成分指纹图谱测定方法模型预测性良好,可用于五灵胶囊的质量控制。

星点设计法优化盐酸小檗碱树脂复合胃黏附给药系统的研究

本文以离子交换树脂(IER)作为载体吸附盐酸小檗碱,通过包衣将其制成胃黏附微囊,并以胃黏附微囊的载药量,胃滞留时间和体外释药时间作为评价指标,对处方进行优化。考察不同型号载体与不同浓度、温度和pH值的药物溶液对IER载药量的影响;以卡伯姆934与IER的比例(X1)、丙烯酸树脂(Eudragit)与IER的比例(X2)、Eudragit RL与Eudragit RS的比例(X3)为自变量,以制剂累计释放量85%的时间点(Y1)、制剂在大鼠胃体外黏附滞留百分比(Y2)为因变量,通过星点设计—效应面法优化胃黏附包衣处方。优化后载药工艺为在37℃、pH5左右条件下,用IRP88离子交换树脂对1.0 mg.mL-1盐酸小檗碱溶液载药;优化后的包衣液组成为X1=0.75、X2=0.9、X3=0.6,所得制剂单位质量载药量高,可在300 min左右达到累计释放总量的85%,同时在所设计条件范围内胃黏附作用最强。

星点设计法优化地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚共聚物胶束制备工艺

目的:制备地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚Soluplus/TPGS共聚物胶束,并通过星点设计-响应面法优选出最佳处方,提高难溶性药物紫杉醇与和厚朴酚的包封率。方法:采用薄膜水化法制备地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚Soluplus/TPGS共聚物胶束。采用星点设计-响应面法并使用Design-Expert 8.0.6.1统计学软件对试验组的响应值进行回归分析,优化共聚物胶束的制备工艺条件。结果:共聚物胶束最佳制备工艺为Soluplus/紫杉醇=150:1(质量比),Soluplus/TPGS=8:1(质量比),水化温度25℃。胶束中紫杉醇与和厚朴酚含量的综合评分为96.11%。结论:星点设计-响应面法优选出的地喹氯铵修饰紫杉醇与和厚朴酚Soluplus/TPGS共聚物胶束的制备工艺条件的重复性良好,操作简便,所建模型具有较好的实用性和预测性。

星点设计法优选免洗手用消毒凝胶的制备工艺

目的优化免洗手用消毒凝胶的制备工艺。方法在单因素实验的基础上,以卡波姆(X_1,%)、甘油(X_2,%)及无水乙醇(X_3,%)的加入量为自变量,以黏度、触变性和屈服值的综合评分为因变量,采用星点设计-效应面法优选该凝胶的制备工艺,对实验结果数据进行二项式方程拟合,根据最佳数学模型描绘效应面,确定最佳处方制备工艺并进行预测分析和处方验证。结果根据响应面图及等高线图可以确定其大致范围,并结合实际实验最终确定优选的最佳处方制备工艺为:卡波姆用量为0.6%,甘油用量为3.0%,无水乙醇用量为35%,且按照最优处方进行的验证实验中,真实值与预测值非常接近,无太大差异。结论以星点设计-效应面法实现了免洗手用消毒凝胶处方制备工艺的优化,建立的拟合模型具有良好的预测性。

星点设计-效应面法优化白及多糖pH-离子敏感原位凝胶的处方

目的优化白及多糖pH-离子敏感原位凝胶的处方。方法以去乙酰结冷胶用量、海藻酸钠用量、氯化钙用量、枸橼酸钠与氯化钙的质量比为考察变量,采用单因素实验初步确定各变量的范围。以25℃凝胶前体溶液黏度和37℃胶凝黏度为考察指标,采用星点设计-效应面法优选白及多糖pH-离子敏感原位凝胶的处方工艺,并进行预测分析。结果白及多糖pH敏感原位凝胶的最优处方为:去乙酰结冷胶用量为0.50%,海藻酸钠用量为1.10%,氯化钙用量为0.07%,枸橼酸钠与氯化钙的质量比为4∶1。该处方条件下,25℃前体溶液黏度为(704.00±3.00)mPa·s,37℃胶凝黏度为(12544.70±47.33)mPa·s。结论白及多糖pH-离子敏感原位凝胶稳定性好,前体溶液在25℃流动性良好,凝胶强度良好,可为基于白及多糖原位凝胶的后续研究提供实验基础。

基于星点设计-效应面法联用正交设计优选抗骨质疏松颗粒的制剂工艺

目的用星点设计-效应面法(CCD-RSM)联用正交实验设计优选抗骨质疏松颗粒的制剂工艺。方法以溶媒用量、煎煮时间为考察因素,以有效成分补骨脂素、异补骨脂素总量和干膏收率的总评“归一值”(optical density,OD)为评价指标,用CCDRSM确定最佳提取工艺;以颗粒溶化性、吸湿率、水分、成型率、休止角为评价指标,用正交实验优选最佳成型工艺。结果最佳提取工艺为加水量12倍,提取2次,每次130 min;成型工艺为浸膏与辅料的比例为1∶2,可溶性淀粉与糊精的比例为1∶3,用体积分数为90%的乙醇制粒,75℃干燥,过16目筛整粒,即得。结论优选的制剂工艺条件稳定、可行,可为抗骨质疏松颗粒的实际生产提供依据。

层次分析-熵权法联合星点设计-响应面法优选胆汁制陈皮炮制工艺及饮片色度与成分相关性分析

目的研究胆汁制陈皮炮制的最佳工艺参数,明确饮片色度与主要成分之间的关系。方法采用星点设计-响应面法,以辅料用量、蒸制时间、干燥时间、干燥温度为考察因素,以橙皮苷、川陈皮素、橘皮素、牛磺胆酸钠含量及外观性状、醇浸出物含量为评价指标,采用层次分析-熵权法对各评价指标赋予相应权重,计算总评归一值,优选最佳炮制工艺;采用相关性分析和回归分析研究饮片色度与主要有效成分含量的相关性,构建色度-成分的回归方程。结果胆汁制陈皮最佳炮制工艺为每100g陈皮用20g蛇胆汁浸渍完全后,蒸制15min,45℃干燥162min。饮片色度值L^(*)、b^(*)值与橙皮苷、川陈皮素、橘皮素、牛磺胆酸钠4种成分含量均具有显著相关性,a^(*)值仅与牛磺胆酸钠含量具有相关性;构建了L^(*)、b^(*)值与4种成分含量及a^(*)值与牛磺胆酸钠含量的线性回归方程。结论采用星点设计-响应面法优化的胆汁制陈皮炮制工艺具有合理性、可行性,饮片色度与成分含量具有显著相关性。

星点设计-效应面法优选复方山陈颗粒成型工艺

目的优选复方山陈颗粒的成型工艺。方法单因素试验筛选出稠膏的相对密度、稀释剂总用量为考察因素,以颗粒的成型率、休止角、水分和溶化性为评价指标,采用星点设计-效应面法(CCD-RSM)优选复方山陈颗粒的最佳成型工艺。结果最佳成型工艺条件为取相对密度为1.25(60℃)的稠膏与稀释剂(甘露醇:糊精=1:3)按1:3的比例混匀,制软材,过16目筛制粒,在60℃下干燥约1 h,整粒,即得。结论通过CCD-RSM优选的工艺稳定可靠,可为复方山陈颗粒的产业化生产提供参考。

星点设计-效应面法优化超声提取桂籽中三萜化合物的工艺研究

目的本研究以桂籽为原材料,采用星点设计(CCD)-效应面法(RSM)等多种方法优化桂籽总三萜(OFSTT)的提取工艺及其含量测定研究。方法采用单因素、Plackett-Burman(PB)、最陡爬坡和CCD-RSM实验,建立各因素与响应值之间的数学模型,确定OFSTT的最佳超声提取工艺。结果通过单因素试验,得到了关于桂籽总三萜含量变化的趋势线,进一步利用PB实验筛选出对OFSTT产生显著影响的因素(提取功率、液料比及提取次数),通过最陡爬坡实验设计出极值点,以此作为效应面设计的中心点,采用星点设计-效应面法优化了OFSTT提取工艺的最佳提取工艺条件:乙醇溶剂分数60%,液料比25∶1(mL/g),提取温度65℃,提取功率325W,提取时间30min,提取3次;该条件下OFSTT的提取率为7.251%,实际值与预测值的偏差为2.05%。结论本研究采用CCD-RSM实验优化了OFSTT的提取工艺,该工艺稳定,提取率较高,实际值与预测值吻合度高,为后续桂籽三萜类物质进一步结构鉴定及生物活性作用研究提供参考价值。

星点设计-效应面法优化阳离子纳米乳递送系统的处方工艺研究

目的采用单因素试验和星点设计-效应面法优化阳离子纳米乳(CNE)的处方工艺,并对其药剂学性能进行评价。方法以平均粒径(D_(50))、粒径范围、离心稳定性常数(Ke)和电位为评价指标,单因素试验筛选CNE的油相种类、乳化剂种类及用量、甘油及十八胺用量、剪切时间,高压均质压力及时间,星点设计效应面法考察均质压力和时间对CNE的影响,用二项式及多元线性回归模型拟合建立指标与因素之间的关系,效应面法获取最佳处方。结果CNE最佳处方组成为中链脂肪酸甘油三酯(MCT)0.5 g,大豆卵磷脂1 g,十八胺53.90 mg,甘油0.8 g,其余为水相;最佳处方所得CNE外观基本圆整,澄清透明,D_(50)为(135.08±5.69)nm,Zeta电位为(43.57±2.51)mV,离心、稀释、时间稳定性均良好。结论优化得到的CNE为淡蓝色均一乳状液、稳定性良好粒径合适,可为核酸药物递送系统的开发提供参考。

星点设计—效应面法优化巯基壳聚糖的合成

应用星点设计-效应面法优化巯基壳聚糖的合成条件,以提高产物游离巯基含量,获得生物学性能较高的巯基化壳聚糖。以N-乙酰-L-半胱氨酸与壳聚糖的比例以及反应液pH值为主要因素,以产物的游离巯基含量为评价指标,进行模型预测和验证。二项式拟合方程具有较好的预测性,优化所得聚合物的游离巯基含量为(505.4±9.8)μmol/g,与预测值偏差较小。结果表明,星点设计-效应面法能够较好地优化巯基壳聚糖的合成条件,所得巯基壳聚糖具有较高的游离巯基含量和黏膜黏附性。

层次分析-熵权法结合星点设计-响应面法优选艾纳香配方颗粒成型工艺

目的优选艾纳香配方颗粒的成型工艺。方法以湿法制粒法制备艾纳香配方颗粒,在单因素试验基础上结合星点设计-响应面法,以清膏与稀释剂糊精配比、矫味剂甜菊素用量为考察因素,以成型率、休止角、吸湿率为评价指标,采用层次分析(AHP)-熵权法对评价指标赋予权重系数后进行综合评分。结果AHP-熵权法赋予成型率、休止角、吸湿率的权重系数分别为0.6420,0.3445,0.01345。优选的成型工艺为艾纳香配方颗粒清膏-糊精(1∶1.65,m/m),矫味剂甜菊素0.55%。验证试验结果显示,按优化工艺制备3批样品的综合评分的平均值为75.03。结论该成型工艺合理、可行,可为艾纳香配方颗粒的开发及应用提供实验依据。

星点设计-效应面法优化锦鸡儿中总黄酮的提取工艺研究

目的:通过采用星点设计-效应面曲线法对锦鸡儿中总黄酮类化合物的提取工艺进行优化。方法:以提取时间、乙醇浓度、料液比为单因素实验,选择出每一个因素的最优的提取条件,在此基础上采用星点设计-效应面(CCD-RSM)法,通过紫外-可见分光光度计对提取物中芦丁的含量进行测定,以芦丁为参照计算总黄酮的含量百分比,选取最优的提取工艺。结果:根据实验条件选择最佳提取工艺为:70%的乙醇溶液,液料比为8∶1,超声时间为40min。结论:星点设计-效应面法优化的锦鸡儿总黄酮类成分最佳提取工艺简单可靠,方便易行,此结果为进一步研究锦鸡儿根中黄酮的有效成分含量以及进一步的药理研究奠定基础。

Plackett-Burman联用星点设计-效应面法优化龙胆苦苷脂质体制备工艺的研究

目的优选出龙胆苦苷脂质体的最佳原料处方与制备条件。方法采用Plackett-Burman(PBD)联用星点设计-效应面法(CCD-RSM)设计龙胆苦苷脂质体优化实验,紫外分光光度计与粒径仪测定包封率与粒径,确定制备龙胆苦苷脂质体的最优制备条件,根据拟合结果施行工艺验证。结果得到最优制备方案为载药温度34℃、药物与磷脂比例0.05、胆固醇与磷脂投料比0.52,此条件下所得龙胆苦苷脂质体粒径为(92.44±1.80)nm、包封率为(87.70±2.60)%。结论PBD与CCD-RSM联用实验设计策略优选出的龙胆苦苷脂质体粒径较小、包封率高,制备方案可靠,能达到满意的效果。

基于AHP-CRITIC混合加权法和星点设计-效应面法的荆防活血乳膏处方优化研究

目的研究并优选荆防活血乳膏剂的制备工艺。方法以荆防活血乳膏剂的离心稳定性、耐热稳定性、涂抹分散性为考察指标,采用层次分析法(AHP)、基于指标相关性的权重确定方法(CRITIC)、AHPCRITIC混合加权法确定各评价指标的权重系数,并结合星点设计(central composite design,CCD)-效应面优化法筛选荆防活血乳膏处方中出对基质质量影响较大的3个因素硬脂酸、甘油、混合乳化剂(平平加、三乙醇胺)的用量,验证优化后的最佳处方。结果按AHP-CRITIC混合加权法得到离心稳定性、耐热稳定性、涂抹分散性的权重系数分别为0.5216,0.3372,0.1412,最佳处方比例为:硬脂酸4.4 g,甘油14.3 g,混合乳化剂4.2 g,单硬脂酸甘油酯2 g,凡士林8.5 g,二甲基硅油10 g,纯化水20 g,冰片1.5 g(2%),苯甲酸钠0.1%,荆防活血方组方药物提取干膏用量7.5 g(每100 g乳膏中含主药量约10 g)。结论优选出的荆防活血乳膏剂制备工艺经验证简单、合理,所得制剂具有良好的外观性状、涂抹分散性和稳定性。

星点设计效应面法优化一氧化氮供体型姜黄素胶束的制备工艺

目的采用星点设计效应面法优化一氧化氮(NO)供体型姜黄素胶束(curcumin micelle modified by nitric oxide donor,Cur-PLA-NO)的处方及工艺。方法以粒径、质量浓度及电位为评价指标,优化Cur-PLA-NO的制备处方及工艺,并对Cur-PLA-NO进行体外释放行为的评价;以bEnd.3细胞为体外血脑屏障模型,评价胶束递药系统协助姜黄素(curcumin,Cur)透过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力。结果确定Cur-PLA-NO的最优处方:胶束聚合物(mPEG-PLA-NO)和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate,HS15)以质量比为8∶6加入适量溶剂叔丁醇中,于60℃以500 r·min^(-1)磁力搅拌1 h,加入质量浓度1 mg·mL^(-1)冻干保护剂甘露醇,冻干后即得。依此条件制备的Cur-PLA-NO质量浓度为0.702 mg·mL^(-1),平均粒径为(26.41±0.35)nm,多聚分散系数(polymerdispersityindex,PDI)为0.23±0.005,Zeta电位为(-13.25±0.35)mV;体外释放结果表明,Cur-PLA-NO中Cur的释放符合一级动力学方程,无突释现象并缓慢释放;Cur溶液和Cur-PLA-NO中Cur透过BBB的百分率分别为27.5%±0.003%、42.2%±0.003%。结论依据星点设计效应面法优选的Cur-PLA-NO胶束,粒径可控、载药量高,呈现负电荷特性,且Cur-PLA-NO的构建能显著提高Cur透过BBB的能力。

星点设计-效应面法优化柴胡和白芍配伍比例和提取工艺

目的基于成分含量变化、解热抗炎活性、体外肝损伤等指标优化柴胡和白芍配伍比例和提取工艺,为临床合理用药提供数据支持。方法以柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、柴胡皂苷c、对2,4-二硝基苯酚致热大鼠模型的解热作用、对二甲苯致小鼠耳廓肿胀抗炎作用、体外肝损伤情况为评价指标,使用星点设计效应面法进行试验,运用多指标综合评分法,分别以柴胡和白芍剂量为因素,优选其配伍比例;以乙醇浓度、溶剂倍数及提取时间为因素,优化提取工艺。根据星点设计试验结果优选的最佳配伍比例(柴胡10 g,白芍10 g)放大10倍量后进行柴胡和白芍配伍比例模型验证,按照最佳提取工艺,选取8倍量90%的乙醇,提取2次,每次90 min进行柴胡和白芍提取工艺模型验证。结果柴胡配伍白芍后可不同程度改变柴胡中指标成分含量、降低2,4-二硝基苯酚致热大鼠温度、改善二甲苯致小鼠耳廓肿胀炎症、降低对人正常肝L02细胞抑制率、降低细胞上清LDH含量。针对星点设计-配伍比例拟合的二项式方程为:Y=0.100+0.020X 1-0.207X 2+0.116X 12+0.081X 22+0.088X 1X 2,r=0.9765;针对星点设计-提取工艺拟合的二项式方程:Y′=0.636+0.111X′1+0.048X′2+0.055X′3-0.037X′12+0.028 X′22-0.088X′32-0.004X′1X′2-0.022X′1X′3-0.029X′2X′3,r=0.9231。最终确定配伍最佳比例范围为:柴胡10~15 g,白芍10~15 g;提取工艺参数范围为:乙醇浓度85%~95%,溶剂倍数7~9,提取时间80~100 min,提取2次。模型外验证结果显示3份样本偏差绝对值均小于3%,说明模型可靠。结论柴胡配伍白芍后对柴胡中指标成分提出率有一定影响,同时增强柴胡的解热抗炎活性,降低柴胡的体外肝损伤。实验优选的柴胡配伍白芍的配伍比例和提取工艺参数,可最大限度地增加柴胡活性、降低其肝损伤,为临床合理用药提供数据支持。

星点设计-响应面法优选水合氯醛口服溶液制备工艺

目的优选水合氯醛口服溶液的最佳制备工艺。方法采用星点设计-响应面法,以水合氯醛口服溶液含量的相对标准偏差(RSD,即含量均匀度)为考察指标,选择溶解水量、搅拌转速、搅拌时间3个考察因素,分别设置3个水平,优选水合氯醛口服溶液的最佳制备工艺。按优选工艺进行3次平行试验验证。结果优选的水合氯醛口服溶液制备工艺为加水79.8 mL,以298 r/min的转速搅拌29.8 min;结合实际生产进行验证试验,计算得3批样品含量分别为100.72%,100.50%,100.82%(n=3)。结论所建立的方法结果准确,批间差异较小,受主观因素干扰小,稳定可行。

伪三元相图联合星点设计-响应面法优选鸦胆子油微乳处方

目的优选鸦胆子油微乳制备工艺。方法优选鸦胆子油微乳由油包水(W/O)型转变为水包油(O/W)型微乳相临界点的测定方法,并初筛微乳油相配比。绘制伪三元相图,筛选最优乳化剂、助乳化剂、油相组成和Km值。以鸦胆子油的用量(%)、Km为考察因素,以微乳的平均粒径(nm)和多分散系数(PDI)为评价指标,采用星点设计-响应面法优选制备工艺。分别从电镜观察、类型鉴别、高速离心(转速为5000 r/min)、室温静置(30 d和60 d)方面考察按最优工艺制备的鸦胆子油微乳的理化性质。结果与目测法相比,电导率-含水量曲线法测定临界点更精确,且微乳的平均粒径和PDI更小,体系更稳定。微乳最优制备工艺为鸦胆子油8.66%、油酸8.66%、聚氧乙烯氢化蓖麻油60.81%、无水乙醇21.87%、Km值为2.78,含水量为71.01%。该工艺下测得微乳的平均粒径为(14.22±0.25)nm,PDI为0.066±0.004。鸦胆子油微乳外观圆整,为O/W型,且稳定性良好。结论该优选工艺操作简便,结果稳定可靠,可为鸦胆子油微乳的工业化生产提供借鉴。

星点设计-效应面法优化阿育魏实总黄酮提取工艺及其抗氧化活性研究

以新疆不同产地阿育魏实为研究对象、总黄酮得率为评价指标,采用星点设计-效应面法优化阿育魏实总黄酮提取工艺,通过测定DPPH自由基清除率和Fe^(3+)还原能力评价其抗氧化活性。结果表明,固定超声功率为250 W、温度为40℃,在乙醇体积分数为81%、料液比为1∶26(g∶mL)、提取时间为39 min的最优条件下,总黄酮得率实际值(2.494%)与预测值(2.444%)相接近;不同产地阿育魏实总黄酮得率有所差异,其中,新疆东部哈密地区阿育魏实总黄酮得率普遍较高;不同产地阿育魏实总黄酮均具有一定的抗氧化能力,对DPPH自由基的清除能力和Fe^(3+)的还原能力均随浓度增加呈上升趋势。