脑梗死的发病与昼夜周期节律的关系

本文对222例脑梗死的发病时点进行了分析。结果发现，脑梗死的发病时间明显地存在着昼夜分布差异，即清晨为脑梗死发病的高峰时间段。如果对脑梗死发病的高峰时间段进行研究和干预，这对有效地降低缺血性中风的发病有着重要意义。

昼夜周期节律与给药

人体功能如心血管(血压、心率和血流量等)、肺、肝和肾等的功能均存在昼夜周期节律。症状和疾病的发生,例如冠状动脉梗塞、心绞痛及哮喘发作等,在昼夜24小时中也非均等分布。因此,药物疗效和/或药物动力学表现明显的日周期变化也就不足为奇。新近有关H_2-阻滞剂、平喘药(茶碱、叔丁喘宁)、心血管活性药物(心得安、硝酸酯、心痛定)的药物动力学和药效学资料即为其典型实例。这些资料阐明了药物治疗的基础,在评价给药系统、药剂配制和药物动力学时应当考虑生物周期节律。

脑和肌肉ARNT样蛋白1、周期昼夜节律调节因子2、Notch1、糖原合成酶激酶-3β在结直肠腺癌组织中的表达及意义

目的探讨脑和肌肉ARNT样蛋白1(BMAL1)、周期昼夜节律调节因子2(PER2)、Notch1、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)在结直肠腺癌组织中的表达及意义。方法实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测11例结直肠癌患者手术切除的新鲜结直肠癌组织及相应癌旁组织中BMAL1、PER2、Notch1、GSK-3βmRNA的相对表达量;免疫组化法检测50例手术切除的结直肠腺癌及癌旁组织、30例经内镜切除的结直肠腺瘤组织中BMAL1、PER2、Notch1、GSK-3β蛋白的表达情况。结果结直肠癌组织中,BMAL1、PER2 mRNA的相对表达量均低于癌旁组织,差异均有统计学意义(P﹤0.05);结直肠癌组织和癌旁组织中Notch1、GSK-3βmRNA的相对表达量比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05)。免疫组化结果显示,结直肠腺癌组织、结直肠腺瘤组织及结直肠腺癌癌旁组织中,BMAL1、PER2的表达呈递增趋势,而Notch1、GSK-3β的表达呈递减趋势。淋巴结转移、TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期结直肠腺癌患者结直肠腺癌组织中BMAL1、Notch1蛋白表达均高于无淋巴结转移、TNM分期为Ⅰ~Ⅱ期患者(P﹤0.05);病理类型为黏液腺癌的结直肠腺癌组织中PER2蛋白的表达高于管状腺癌(P﹤0.05),GSK-3β的表达低于管状腺癌(P﹤0.05)。Spearman相关分析结果显示,结直肠癌组织中BMAL1的表达与PER2的表达呈正相关(r=0.332,P=0.018),PER2的表达与GSK-3β的表达呈负相关(r=-0.291,P=0.040),Notch1的表达与GSK-3β的表达呈正相关(r=0.285,P=0.045),其余指标间的表达无相关性。结论BMAL1、Notch信号通路、GSK-3β均可能参与调控结直肠癌的发生、发展过程,且GSK-3β可能与BMAL1和Notch信号通路之间存在相互调控作用。

SIRT1调节昼夜节律的研究进展

昼夜节律有一套精密的分子调控机制,形成约24 h的周期,乙酰化和去乙酰化调节对此周期至关重要。昼夜节律运动输出周期故障是调控昼夜节律的乙酰化酶,它可以乙酰化脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1(BMAL1)和组蛋白H3激活基因表达。而沉默信息调节因子1(SIRT1)为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶,它可以去乙酰化BMAL1和组蛋白H3。目前,昼夜节律调控的去乙酰化过程相较乙酰化过程研究较少。未来,应深入探讨SIRT1在昼夜节律导致的衰老性疾病中的作用。

β-细辛醚对抑郁模型大鼠昼夜节律周期基因Per1表达的影响

目的:探讨β-细辛醚对抑郁模型大鼠昼夜节律周期基因Per1(period1)表达的影响。方法:将雄性SD大鼠随机分为空白对照组、模型组、阿戈美拉汀组(40 mg·kg-1·d-1)、β-细辛醚低剂量组(12.5 mg·kg-1·d-1)、β-细辛醚高剂量组(25 mg·kg-1·d-1)共5组,每组20只。通过28 d慢性不可预见性应激刺激复制大鼠抑郁模型,于给药前及造模后对大鼠进行敞箱实验与糖水偏爱度行为学评估,应用实时定量PCR和Western blot检测各组大鼠脑中昼夜节律基因Per的表达。结果:行为学检测结果显示,与空白对照组相比,模型组的水平活动次数和糖水偏爱度均显著减少;与模型组相比,3个给药组的水平活动次数和糖水偏爱度均显著增加。PCR和Western blot检测检测结果显示,与空白对照组比较,模型组昼夜节律基因Per1的mRNA与蛋白表达均明显增高(P<0.05),而与模型组相比,阿戈美拉汀组和β-细辛醚高低剂量组昼夜节律基因Per1的mRNA与蛋白表达水平明显低于模型组(P<0.05)。结论:β-细辛醚可能通过影响抑郁大鼠昼夜节律基因Per1的脑表达进而改善大鼠的抑郁状态。

消化性溃疡的时间治疗研究进展

人体的生理功能(如血压、心率、肾上腺皮质激素的分泌等)存在昼夜周期节律。病理过程及机体对致病因素的反应也具有24小时节律周期(如心绞痛和哮喘发作等)。因此,疾病对治疗或药物的反应存在日周期变化便是情理之中的了。消化性溃疡是一种临床表现存在节律周期的疾病。这一现象早在本世纪初就已被人们所注意,但在其后一段漫长的临床实践中,由于受稳态概念的影响,未能充分认识到这一节律现象的重要性。

节律基因Period2在人卵巢上皮性癌组织中表达的意义及在裸鼠移植瘤组织中过度表达对移植瘤生长的作用

目的探讨节律基因Period2在卵巢上皮性癌（卵巢癌）患者癌组织中表达的意义，并探讨Period2基因在裸鼠移植瘤组织中过度表达对移植瘤生长的作用及可能机制。方法选择2010年1月至2013年12月山西医科大学第一医院存档的卵巢癌石蜡标本22份（卵巢癌组），其中Ⅰ期8份、Ⅱ期8份、Ⅲ期6份，另选取同期卵巢良性上皮性肿瘤石蜡标本6份（良性肿瘤组），采用实时定量PCR技术和蛋白印迹（westernblot）法分别检测两组患者肿瘤组织中Period2mRNA和蛋白的表达。使用卵巢癌细胞株SKOV3细胞构建卵巢癌裸鼠移植瘤模型，实验分为3组，即重组质粒组、空质粒组、对照组，每组8只裸鼠；利用基因转染技术转染Period2基因，采用实时定量PCR技术检测转染后3组裸鼠移植瘤组织中Period2mRNA的表达，监测裸鼠移植瘤的生长情况，并计算其抑瘤率；采用实时定量PCR技术和westernblot法分别检测转染后3组裸鼠移植瘤组织中抗凋亡基因BRE、促凋亡基因TNFR1、抑癌基因NIXmRNA和蛋白的表达。结果（1）患者肿瘤组织中Period2mRNA的表达水平，卵巢癌组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为2．59±0．50、0．47±0．08、0．42±0．08，良性肿瘤组为6．59±1．05；患者肿瘤组织中Period2蛋白的表达水平，卵巢癌组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为0．835±0．087、0．412±0．035、0．199±0．031，良性肿瘤组为0．874±0．094。除良性肿瘤组Period2蛋白与Ⅰ期卵巢癌比较差异无统计学意义（p〉0．05）外，良性肿瘤组Period2mRNA和蛋白的表达水平均明显高于卵巢癌组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期（P〈0．01）；且随着卵巢癌期别的升高，Period2mRNA和蛋白的表达水平明显降低（P〈0．05）。（2）转染后2周，重组质粒组裸鼠移植瘤组织中Period2mRNA的表达水平为6．11±0．56，明显高于空质粒组、对照组（分别为0．50±0．09、0．44±0．08；P〈0．01）；重组质粒组移植瘤体积为（486±70）mm3，明显小于空质粒组、对照组[分别为（835±106）、（846±110）mm3；P〈0．01]；重组质粒组抑瘤率高达42．9％，明显高于空质粒组、对照组（分别为3．8％和0；P〈0．05）。（3）重组质粒组移植瘤组织中BREmRNA和蛋白的表达水平分别为0．48±0．16、0．432±0．010，均明显低于空质粒组（分别为12．69±0．86、0．730±0．019）、对照组（分别为13．48±0．98、0．703±0．022；P〈0．05），TNFR1、NIXmRNA和蛋白的表达水平均明显高于空质粒组、对照组（P〈0．05）。结论晚期卵巢癌组织中Period2mRNA和蛋白表达缺失。转染并稳定表达Period2基因后可使卵巢癌细胞的生长速度减慢，抑瘤率明显提高。Period2基因可能通过抑制BRE基因，促进TNFR1、NIX基因的表达而促进卵巢癌细胞的凋亡，从而发挥抑瘤作用。