普克鲁胺中间体3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈的合成

普克鲁胺是新一代雄激素受体拮抗剂,3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈作为药物普克鲁胺的重要中间体片段,对普克鲁胺的合成具有重要意义。以2-氟三氟甲苯为原料,经羧基化、酰胺化和Hofmann重排反应得到关键前体化合物2-氟-3-三氟甲基苯胺(11),11再经溴代、氰基取代、水解和氨基氧化得到普克鲁胺中间体3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈,其结构经^(1)H NMR和^(13)C NMR确证。该合成路线总收率为36%,实现了原料廉价易得、操作简便、反应条件温和、后处理简便和收率较高等优点,具有较好的工业化前景。

基于密度泛函理论的普克鲁胺分子反应活性位点预测

基于量子化学密度泛函理论,对普克鲁胺分子表面静电势、平均局部离子化能、前线分子轨道、原子电荷及概念密度泛函活性指数进行计算分析。结果显示:普克鲁胺分子噁唑环双键原子平均局部离子化能较小,为HOMO轨道,f-值较大;氰基N(8)原子附近存在分子表面静电势较小的极值点,较小原子电荷值,f-值较大;咪唑环C(15)、嘧啶环H(38)附近存在分子表面静电势较大的极值点。研究表明:普克鲁胺分子噁唑环双键及氰基为亲电反应活性位点,苯环C(4)为亲核反应活性位点。氰基N(8)、咪唑环C(15)、嘧啶环H(38)在以静电吸引为主的反应中将发挥主要作用。

雄激素受体拮抗剂普克鲁胺——具有双重作用机制的抗COVID-19新药

普克鲁胺是由开拓药业研发的第2代雄激素受体拮抗剂。针对COVID-19,该药具有双重作用机制,能通过下调血管紧张素转换酶2和跨膜丝氨酸蛋白酶2阻断新冠病毒侵入宿主细胞,并可抑制急性炎症、减轻细胞因子诱导的组织/器官损伤,对轻症、中症或重症COVID-19均有治疗效果。简介了普克鲁胺治疗COVID-19的机制与临床研究进展,旨在为COVID-19的新药研发与临床治疗提供思路。