富马酸替诺福韦艾拉酚胺有关物质的合成

富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是一种新型的核苷逆转录酶抑制剂,主要用于治疗乙肝等疾病。杂质研究是药品质量研究的关键,直接影响药品的安全性、有效性。为了控制富马酸替诺福韦艾拉酚胺的质量标准,本文根据现行的合成工艺,设计并合成了5个有关物质,并对其进行了结构确认。

富马酸替诺福韦艾拉酚胺片人体生物等效性及饮食对其药动学的影响

目的评价空腹和餐后单剂量口服两种富马酸替诺福韦艾拉酚胺片在健康中国人体中生物等效性,并考察饮食对替诺福韦艾拉酚胺体内药动学特征的影响。方法采用随机、开放、单剂量、两制剂、三序列、三周期、部分重复交叉生物等效性试验设计。空腹和餐后各入组42例健康受试者,每周期单次给予受试制剂或参比制剂25 mg,清洗期为10 d。用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法测定人血浆中替诺福韦艾拉酚胺及其代谢物替诺福韦的浓度,并评价两种制剂的生物等效性。结果空腹口服受试制剂与参比制剂后,替诺福韦艾拉酚胺的峰浓度(Cmax)分别为(268±103)、(272±134) ng·mL-1,血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-120)分别为(146±51),(135±52)ng·h·mL-1,半衰期(t1/2)分别为(0.307±0.086)、(0.305±0.098)h,替诺福韦的Cmax分别为(9.94±3.16),(9.50±2.92)ng·mL-1,AUC0-120分别为(254±86),(239±72)ng·h·mL-1,t1/2分别为(39.9±6.7),(40.0±6.7)h。与空腹给药比较,餐后给药的替诺福韦艾拉酚胺AUC0-120增加77%,Cmax降低11%,峰时间(tmax)推迟1.2 h,替诺福韦tmax推迟1.6 h。结论两种制剂具有生物等效性,饮食对替诺福韦艾拉酚胺的药动学特征有明显影响。

半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的合成工艺优化

对最新抗乙肝药物半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的合成工艺进行优化研究.以腺嘌呤(1)为原料,与(R)-碳酸丙烯酯反应得到(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤.然后,将产物经磷叶立德取代,水解反应得到(R)-9-((2-磷酸单苯酯基)甲氧基)丙基)-腺嘌呤.最后,将所得产物经取代、酰化、缩合、成盐反应得到目标产物TAF,并对各步反应条件进行优化.结果表明:总收率达32.1%(以腺嘌呤计),较原工艺提高23.1%,目标化合物及主要中间体经电子轰击质谱(EI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证结构;与现有文献报道的TAF合成工艺相比,优化后的工艺总收率大幅提高,反应成本降低,反应时间缩短,可避免生产过程中的安全隐患,适合工业化生产.

治疗成人慢性乙型肝炎新药——富马酸替诺福韦艾拉酚胺(Vemlidy~)

富马酸替诺福韦艾拉酚胺由美国吉利德科学公司研发,是近十年来美国食品药品管理局(FDA)再次批准治疗成人慢性乙型肝炎的新药,商品名为Vemlidy~,也是继富马酸替诺福韦二吡呋酯之后批准上市的第2个兼有抗乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒的替诺福韦前体药。该文对Vemlidy~的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

液质联用法测定富马酸替诺福韦艾拉酚胺中L-丙氨酸异丙酯

目的 建立高效液相色谱-串联质谱法检测富马酸替诺福韦艾拉酚胺中L-丙氨酸异丙酯的含量。方法 色谱柱为ACE Excel 3 C18-AR(4.6 mm×150 mm,3 μm),流动相为0.1%甲酸溶液(A)-乙腈(B),按程序进行梯度洗脱,离子源为ESI源,以正离子、多重反应监测模式进行检测。结果 L-丙氨酸异丙酯在0.06~1.19 μg·mL^(-1)与峰面积线性关系良好,回收率在102.3%~108.3%,检测限为0.02 μg·mL^(-1),定量限为0.06 μg·mL^(-1)。结论 该方法专属性强,灵敏度高,适用于富马酸替诺福韦艾拉酚胺中L-丙氨酸异丙酯的测定。

富马酸替诺福韦艾拉酚胺治疗慢性乙型肝炎的短期效果

目的探究富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)治疗慢性乙型肝炎的短期效果。方法选取2018年9月至2019年9月郑州大学第五附属医院收治的126例慢性乙型肝炎患者作为研究对象,按照治疗方法分为观察组(60例)和对照组(66例),对照组接受恩替卡韦(ETV)治疗,观察组接受TAF治疗。比较两组治疗前、治疗第1、12、24周时谷丙转氨酶(ALT)转阴率、HBV-DNA转阴率、血肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)和乳酸水平,并比较两组治疗过程中不良反应发生情况。结果治疗第1周时两组ALT转阴率对比,差异无统计学意义(P>0.05);第12、24周时,观察组ALT转阴率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗第1周时,两组HBV-DNA转阴率对比,差异无统计学意义(P>0.05);第12、24周时,观察组HBV-DNA转阴率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组CRE、BUN、乳酸水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。但治疗第12、24周,观察组CRE、BUN、乳酸水平和对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组不良反应发生率为36.67%(22/60),对照组不良反应发生率为37.88%(25/66),组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论TAF治疗慢性乙型肝炎效果确切,能够促进患者肝功能恢复,且安全性良好。

高效液相色谱法测定替诺福韦艾拉酚胺中的对映异构体

目的建立高效液相色谱法测定替诺福韦艾拉酚胺中的对映异构体。方法用直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)键合硅胶为填充剂(CHIRAL PAK AD-H,4.6 mm×250 mm,5μm或效能相当的色谱柱);以无水乙醇-甲醇-正庚烷-三乙胺(350∶50∶600∶1)为流动相等度洗脱;检测波长为260 nm;流速为0.4 mL·min^(-1);柱温:30℃。结果主成分峰与对映异构体峰的分离度均不小于1.5,对映异构体平均回收率为98.6%。结论该方法专属性强、灵敏度高、准确度和重复性好,方法简单、经济,可用于替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的检查。

美国食品药品监督管理局批准吉利德公司的Vemlidy(富马酸替诺福韦阿拉酚胺)对慢性乙型肝炎病毒感染的治疗

2016年11月20日吉利德公司宣布,美国食品药品监督管理局已批准Vemlidy（富马酸替诺福韦阿拉酚胺）每日25 mg用于治疗成人慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染肝病代偿期患者。Vemlidy产品标签上标有警告框：乳酸酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性和治疗后乙型肝炎严重急性加重的风险。Vemlidy是新型、替诺福韦的靶向前体药.

替诺福韦艾拉酚胺治疗慢性乙型肝炎的临床应用及研究进展

替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide,TAF)是一种治疗慢性乙型肝炎的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,与替诺福韦酯相比,给药剂量更低,安全性更好,且治疗效果无明显差异。2017年欧洲肝病学会(EASL)更新的《2017年欧洲肝病学会临床实践指南:HBV感染的管理》也将其列为治疗慢性乙型肝炎的首选药物之一。

替诺福韦艾拉酚胺的化学拆分研究

富马酸替诺福韦艾拉酚胺是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,由吉利德公司原研而成。文章以替诺福韦艾拉酚胺消旋体和D-苹果酸为原料,通过化学拆分和晶种诱导方法得到高对映选择性的替诺福韦艾拉酚胺。与现有方法相比,本方法反应条件温和,工艺简单,操作便捷,适合于工业化大规模生产。

替诺福韦艾拉酚胺合成路线图解

本文综述了替诺福韦艾拉酚胺的合成方法,介绍关键中间体的不同合成路线,并从收率、成本及工艺难度等方面进行分析,评价各路线的优缺点,选出了工业化生产价值较大的合成路线,为替诺福韦艾拉酚胺后续的研发提供了参考方法与思路。

替诺福韦艾拉酚胺抗乙型肝炎病毒治疗疗效的Meta分析及非劣效性评价

目的:探讨替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF)相对于富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)对乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染患者在抗病毒治疗疗效方面的影响。方法:在中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、Embase、ClinicalKey、中国临床试验注册中心以及美国临床试验数据库中检索与研究目标相关的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),设定时间为建库之日起至2020年6月。根据纳入和排除标准进行文献筛选,入选RCT的有效性评价指标设定为用药治疗48周时达到病毒抑制终点的成功率和血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)恢复正常的成功率。采用意向性分析(ITT分析)并以分析结果作为最终结论,使用RevMan 5.3进行Meta分析。在此基础上,使用VassarStats工具进行TAF的非劣效性评价,计算各RCT实验组与对照组之间病毒抑制有效率率差及95%置信区间。结果:经文献检索,发现潜在文章477篇,根据标准最终纳入5个研究,包含2120例患者。ITT分析显示,TAF方案与TDF方案对患者的病毒抑制成功率相似(RR=0.97,95%CI:0.94~1.01,P=0.19)。TAF方案治疗组的ALT复常率高于TDF方案治疗组,差异具有统计学意义(RR=1.35,95%CI:1.20~1.53,P<0.00001)。同时进行药物的非劣效性评价,取非劣效差界值为10%,发现国际多中心的3项RCT研究均显示出TAF在控制HBV病毒载量方面非劣效于TDF,而2项针对中国大陆的RCT研究经计算未达到非劣效性。结论:TAF在用药48周时,控制HBV病毒载量的疗效与TDF相似。但TAF在不同人群中控制HBV病毒载量的疗效可能存在差异,需要更多临床试验证据进一步验证。而基于AASLD慢性乙型肝炎指南标准,TAF治疗组在治疗48周时的ALT复常率高于TDF治疗组,显示出明显疗效优势。

替诺福韦艾拉酚胺的合成工艺改进

本文以替诺福韦(PMPA)为原料,经氯化亚砜活化后与苯酚反应,得到单取代化合物替诺福韦单苯酚酯(GS-6948)。后者在甲苯中完成氯化及构型转化,后处理得到高纯度异构体酰氯的二氯甲烷浆液与L-丙氨酸异丙酯于二氯甲烷/水混合体系中完成酰胺化反应,得到目标化合物替诺福韦艾拉酚胺。与现有技术相比,优化后的制备工艺减少了物料、人工、能耗及设备损耗,缩短了生产周期,更适于替诺福韦艾拉酚胺的工业化生产。

替诺福韦艾拉酚胺的合成

初步总结设计了一条替诺福韦艾拉酚胺的合成工艺路线,以R-环氧丙烷与腺嘌呤为起始原料,得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA),再经与对甲苯磺酰氧甲基苄基苯基膦酸酯、丙氨酸异丙酯反应得到替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。该方法采用廉价的R-环氧丙烷替代价格昂贵的R-碳酸丙烯酯,使得工艺更为廉价、简洁。

澳大利亚警示替诺福韦艾拉酚胺的肾脏不良反应

2022年1月6日,澳大利亚治疗产品管理局(TGA)发布消息,替诺福韦艾拉酚胺的产品信息(PI)正在更新,以纳入肾脏不良反应方面的警告,并提示医务人员应了解这些不良反应的风险易感因素,对患者进行适当的监测。含替诺福韦艾拉酚胺的药品在澳大利亚被批准用于成人慢性乙型肝炎的治疗(Vemlidy),艾滋病毒感染的治疗(Biktarvy、Genvoya、Odefsey、Symtuza)以及HIV的治疗和暴露前预防(Descovy).

替诺福韦酯艾拉酚胺合成工艺改进

文章以(R)-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基氧基)甲基膦酸为起始原料,经过磷苯酯化、羟基氯代、磷酯酰胺化合成替诺福韦酯艾拉酚胺,最后与富马酸成盐得到API。中间体(R)-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基氧基)甲基膦酰苯基酯经过羟基氯代和偶联酰胺化过程为一步合成,无需中间体提纯。与现有技术相比,该工艺路线简单,原料易得,产物收率高,纯度高,极大简化反应操作步骤,提高了生产效率。

澳大利亚警示替诺福韦艾拉酚胺的肾脏不良反应

2022年1月6日,澳大利亚治疗产品管理局(TGA)发布消息称,替诺福韦艾拉酚胺的产品信息(PI)正在更新,以纳入肾脏不良反应方面的警告,并提示医务人员了解这些不良反应的风险易感因素,对患者进行适当监测。含替诺福韦艾拉酚胺的药品在澳大利亚被批准用于成人慢性乙型肝炎的治疗(Vemlidy),艾滋病毒感染的治疗(Biktarvy、Genvoya、Odefsey、Symtuza)以及HIV的治疗和暴露前预防(Descovy)。

澳大利亚警示替诺福韦艾拉酚胺的肾脏不良反应

2022年1月6日,澳大利亚治疗产品管理局(TGA)发布消息,替诺福韦艾拉酚胺的产品信息(PI)正在更新,以纳入肾脏不良反应方面的警告,并提示医务人员应了解这些不良反应的风险易感因素,对患者进行适当的监测。含替诺福韦艾拉酚胺的药品在澳大利亚被批准用于成人慢性乙型肝炎的治疗(Vemlidy),艾滋病毒感染的治疗(Biktarvy、Genvoya、Odefsey、Symtuza)以及HIV的治疗和暴露前预防(Descovy)。截至2021年12月7日,已有14例使用替诺福韦艾拉酚胺的患者的肾脏不良事件报告至TGA,这些报告已纳入TGA的不良事件报告数据库(DAEN)中。在国际上,产品信息已经进行了更新,以包括肾脏不良反应。

乙肝治疗新药--替诺福韦艾拉酚胺半富马酸

替诺福艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF,商品名Vemlidy)是由美国吉利德科学公司(Gilead Sciences)研制的一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NRTI)。2016年10月11日,美国FDA批准其用于治疗成人未失代偿期慢性乙肝的治疗。TAF是已上市药物富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF,商品名Viread)的升级版,临床试验已证明其在TDF 1/10剂量时,便具有相当的抗病毒疗效,同时具有更好的安全性,可改善肾功能和骨骼安全参数。TAF是近10年内被批准用于治疗慢性乙肝的第1个药物,市场对其预期很高。笔者就该药的基本信息、作用机制、药动学、药效学、临床实验及应用等研发动态进行了概述,以期能为医院临床用药起到指导作用。

替诺福韦艾拉酚胺与富马酸替诺福韦二吡呋酯对非初治艾滋病患者长期安全性和有效性影响的Meta分析和系统评价

目的本研究旨在系统评价以富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)为基石(backbone的抗反转录病毒方案(antiretroviral therapy,ART),与以替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF)为基石的ART方案对于非初治(experienced treatment)HIV感染者的长期有效性和安全性的影响。方法在PubMed,EMBASE,Web of Science,Cochrane Library和中国生物医学文献数据库检索相关临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),时间范围为2003-2019年。患者纳入标准:①HIV-1感染者,接受过抗病毒治疗(experienced treatment);②入组时的病毒载量(viral load,VL)<50 copies/ml;③eGFR>50 ml/min;④≥12岁的儿童及成年人;5)随访时间≥96周,排除标准:①HIV-1初诊患者(naive);②VL≥50 copies/ml;③<12岁的儿童;④妊娠;⑤合并丙肝/乙肝。有效性评价指标采用病毒抑制成功率,同时采用符合方案分析(Per-protocol Analysis,PP分析)和意向性分析(Intention-to-treat Analysis,ITT分析),若两者结果不一致,以ITT分析结果作为最终结论。安全性评价指标包括:骨密度变化、肾脏功能变化及药物相关的退出率。采用Rev Man 5.3进行Meta分析。结果通过文献检索,发现潜在相关文章84篇,初筛后获得62篇文章,最终纳入3个研究,包含2 729例患者。PP分析中,TAF方案与TDF方案对患者的病毒抑制成功率相似(RR=0.99,95%CI:0.98~1.00,P=0.25),ITT分析的结果与PP分析一致。三项研究均报告了患者的骨密度指标,但均采用骨密度均数变化曲线方式报告,无法进行数据合并,对3个研究进行定性系统评价,TAF治疗后患者的骨密度均显著增加,TDF则显著降低。三项研究均报告了患者肾功能指标(urine protein to creatinine ratio,UACR)变化情况,但数值报告的方式不一致,无法进行数据合并,行定性评价,结果显示TAF治疗后患者的肾功能显著好于TDF方案。TAF组患者退出率较TDF组有降低趋势,但差异不显著(RR=0.75,95%CI:0.52~1.11,P=0.15),对药物相关退出率做亚组分析,两组方案结果相似(RR=2.71,95%CI:0.30~24.45,P=0.38)。结论以TAF为基石和以TDF为基石的ART方案用于非初治HIV感染者长期治疗的有效性相似。在肾功能、骨密度以及耐受性等方面,TAF方案均优于TDF方案,显示出其长期安全性的优势,但限于样本量和观察时间,上述结论尚待更多高质量RCT进一步验证。